A családi adenomatózus polipózis (FAP) egy autoszomális domináns betegség, amelyet az élet második évtizedében több száz vagy ezer adenoma 1 képződése jellemez a végbélben és a vastagbélben. Szinte minden betegnél vastagbélrák (CRC, vastagbélrák) alakul ki, ha korai stádiumban nem kezelik őket.

vastagbélrák

Családi adenomatózus polipózis - olyan betegség, amelyben a korai DNS-elemzés életet menthet

A családi adenomatózus polipózis (FAP) egy autoszomális domináns betegség, amelyet az élet második évtizedében több száz vagy ezer adenoma 1 képződése jellemez a végbélben és a vastagbélben. Szinte minden betegnél vastagbélrák (CRC) alakul ki, ha korai stádiumban nem kezelik őket. Jelenleg a CRC előfordulása nem gyakori ezeknél a betegeknél, mivel a legtöbb beteget még a rák kialakulása előtt diagnosztizálják.

A legtöbb betegben a polipok gyermekkorban kezdenek kialakulni, főleg a distalis 2 vastagbélben (rectosigmoid), mint apró intramucosalis csomópontok 3. Serdülőkorban a vastagbélben lévő polipok száma megnő és növekszik. Az FAP-ban szenvedő betegek megközelítőleg fele 15 éves korában, míg a betegek 95% -ában 35 éves korban alakult ki adenoma. Általában a rák a polipok kialakulása után körülbelül 10 évvel kezd kialakulni.

A FAP tünetei ritkák gyermekeknél és serdülőknél, kivéve, ha az adenomák nagyok és számos okozza a végbél vérzését vagy vérszegénységet. A nem specifikus tünetek közé tartozik a székrekedés, hasmenés, hasi fájdalom vagy fogyás fiatal betegeknél.

Családi adenomatózus polipózis és vastagbélrák

Világszerte a CRC a morbiditás és a rákos halálozás vezető oka. Előfordulása jelentősen eltér a különböző populációk között, a legnagyobb előfordulási gyakoriságot a nyugati és az iparosodott országokban regisztrálták. Az összes CRC körülbelül 85% -a szórványos, míg körülbelül 15% -a családi, az FAP az összes CRC kevesebb mint 1% -át okozza. Ennek ellenére az FAP az egyik legjobban kutatott genetikai betegség.

3D render az emberi nagy bél

A családi adenomatózus polipózis genetikai háttere

A családi adenomatous polipózis autoszomális domináns örökletes betegség, ami azt jelenti, hogy a betegség kialakulásához elegendő egy mutáció az APC gén egy példányában. Emiatt családi előfordulása gyakori, az FAP-ban szenvedő betegek minden gyermekének 50% az esélye, hogy itt rossz gén van. Azonban az FAP-ban szenvedő betegek körülbelül 20-30% -ában a mutáció bekövetkezik "az új ", klinikai vagy genetikai bizonyíték nélkül a családtagokban.

Az APC egy 4. tumorszuppresszor gén, amely az 5. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el a 21. régióban (5q21). A kódoló régió 15 exonból áll, és egy nagy 309 kDa 6 fehérjét kódol. Az APC fehérje sok 7 domént tartalmaz, amelyek lehetővé teszik a 8 oligomerizációját és kötődést különféle más intracelluláris fehérjékhez, amelyek fontos szerepet játszanak a 9 sejtadhézióban, a 10 szignáltranszdukcióban és a 11 transzkripció aktiválásában. .

Az APC egy tipikus tumorszuppresszáló fehérje, amely kulcsszerepet játszik az ún WNT jelátvitel, szabályozva a β-catenin lebomlását (1. ábra). A WNT szignálok befolyásolják egy β-katenint, konduktint és GSK 3-t (glikogénszintáz kináz 3) tartalmazó fehérjekomplex stabilitását. WNT-jelek hiányában vagy standard APC fehérje jelenlétében p-katenin lebomlás következik be. Ezzel szemben WNT jelek jelenlétében vagy APC fehérje hiányában (mint sok vastagbélrák esetében) 12 β-katenin célgént expresszálnak, beleértve a C-MYC gént is. Ennek a génnek az expressziója miatt az ODC (poliamin-ornitin dekarboxiláz) expresszálódik.

ÁBRA. 1 Kapcsolat a WNT jelátvitel és az APC tumor szupresszor gén között a β-catenin szabályozásában. Standard APC fehérje hiányában a β-catenin bejut a sejtmagba, ahol elősegíti a vastagbélhámban a génexpressziót és a poliamin metabolizmust (ODC). Normál APC fehérje jelenlétében a β-catenin a vastagbél hámjában a fehérje lebomlásának folyamatába jut.

Így az APC géntermék közvetetten szabályozza számos kritikus sejtproliferációs gén 13 transzkripcióját a p-katenin transzkripciós faktorral való kölcsönhatása révén. Az APC β-kateninhez történő kötődése után ubiquitin által közvetített pusztulás következik be. Ezzel szemben az APC fehérje funkciójának elvesztése növeli a β-catenin célgének transzkripcióját.

Jelenleg több mint 300 különböző típusú mutáció kapcsolódik az FAP-hoz. Ezen mutációk többsége (14. inszerció, 15. deléció, 16. hülyeségmutáció stb.) Csonka fehérje termeléséhez vezet. A leggyakoribb mutációk közé tartozik a deléció a 17 1309 kodonban (az FAP betegek 10% -a) és a deléció a 1061 kodonban (a FAP betegek 5% -a).

Azok az emberek, akiknek családi kórtörténetében nincs FAP (a betegek körülbelül 20-30% -a), későn tudhatnak meg a betegségről - a vastagbél késői stádiumában. Az FAP-ban szenvedő betegeknél általában már 15 éves korukban elkezdődnek a polipok kialakulása, tumorokká történő átalakulásuk általában 10 évvel az első polipok megjelenése után történik. Ez azt jelenti, hogy az APC gén mutációjával nem diagnosztizált embereknél szinte 100% az esély a vastagbélrák kialakulására 50 éven belül.! Ezt a forgatókönyvet elkerülheti egy olyan DNS-vizsgálattal, amely többek között feltárja az APC gén potenciális mutációit. A genetikai vizsgálattal kapcsolatban további információkat talál weboldalunkon .

Fogalmak

  1. jóindulatú daganat, amely a mirigy hámjából származik; rosszindulatú daganathoz vezethet - adenocarcinoma
  2. távol a test közepétől
  3. a nyálkahártyában elhelyezkedő csomók
  4. egy olyan terméket kódoló gén, amely megakadályozza a rák kialakulását; gyakran a sejtosztódást szabályozó utakban fordul elő
  5. a gén azon szakasza, amelyből a termék származik (funkcionális RNS vagy fehérje)
  6. egység, amely a fehérje molekulatömegét jelzi (dalton/kilodalton)
  7. egy fehérje szerkezeti része, amely általában lehetővé teszi a fehérje számára, hogy funkciót töltsön be
  8. az a folyamat, amelynek során az egyes fehérjékből fehérjekomplex képződik
  9. az a folyamat, amelynek során a sejtek a felszínükön található speciális molekulák révén társulnak és kölcsönhatásba lépnek a szomszédos sejtekkel
  10. jelátvitel; például a sejtfelszínen lévő molekulák (receptorok) regisztrálják a sejtkörnyezeten kívülről érkező jeleket, és más hírvivőkön keresztül továbbítják a végső molekulákhoz, amelyek specifikus reakciót hajtanak végre
  11. információ átírása egy DNS-molekuláról egy RNS-molekulára; ez az RNS ezt követően önmagában végezhet funkciót, vagy transzlációnak nevezett eljárással fehérjévé alakulhat át
  12. az a folyamat, amelynek során egy végtermék (funkcionális RNS vagy fehérje) képződik egy DNS-molekulába (génbe) írt információk alapján; magában foglalja, de nem kizárólag, a transzkripciós és fordítási folyamatokat
  13. egy kifejezés, amely magában foglalja a sejtek növekedését és osztódását
  14. a mutáció típusa, amelybe a DNS egy szakasza beillesztésre kerül
  15. a mutáció típusa, amelyben a DNS egy szakaszát eltávolítják
  16. annak a mutációnak a típusa, amelyben egy idő előtti stop kodon következik be (a DNS azon szakasza, amelyben a fehérjeszintézis véget ér
  17. egy DNS szakasz (három nukleotid A, G, C, T), amely egy adott fehérje egy adott aminosavat kódolja

Erőforrások

Half, E., Bercovich, D., & Rozen, P. (2009). Családi adenomatózus polipózis. Orphanet folyóirat a ritka betegségekről, 4 (1), 22.

Sarvepalli, S., Burke, C. A., Monachese, M., Leach, B. H., Laguardia, L., O'Malley, M.,. & Church, J. M. (2018). A vastagbél-polipózis természetes története fiatal, familiáris adenomatózus polipózisban szenvedő betegeknél. Gasztrointesztinális endoszkópia, 88 (4), 726-733.

Septer, S., Lawson, C. E., Anant, S., & Attard, T. (2016). Családi adenomatózus polipózis a gyermekgyógyászatban: természettörténet, kialakuló felügyeleti és kezelési protokollok, kemoprevenciós stratégiák és a folyamatban lévő vita területei. Családi rák, 15 (3), 477-485.