HCV fertőzés - a terápia fejlesztésének több mint 20 éve

Absztrakt:

A hepatitis C vírus (HCV) 1989-es felfedezése óta, amely az akut és krónikus hepatitis C (HC) oka, a betegség terápiája jelentősen előrehaladt. Az interferon-kezelés több mint két évtizede az arany standard a HC-betegek kezelésében. Ez az úgynevezett hagyományos terápia hosszú távú virológiai választ (SVR) váltott ki az 1. genotípusú HCV-betegek mindössze 50% -ában, a 2. és 3. genotípusú betegek 80% -ában, negatív következményekkel járva a beteg életminőségére és 24 órás időtartamára. 48 hétig. Az úgynevezett közvetlen antivirális szerek kombinációjából álló jelenlegi pangenotípusos kezelés az összes HCV genotípusú betegek akár 95% -ánál is hatékony, minimális mellékhatásokkal.

mint

Kulcsszavak: hepatitis C, HCV polimorfizmus, közvetlen hatású vírusellenes szerek

* A cikk részét képező összes táblázat, grafikon és ábra a tanulmány végén található csatolt PDF fájlban található.

A WHO becslése szerint 2015-ben 71 millió ember élt krónikus HCV-fertőzéssel világszerte (globális prevalencia: 1%), és hogy 399 000-en haltak meg cirrhosisban vagy hepatocelluláris carcinomában. A májval kapcsolatos következmények miatt másodlagos HCV-fertőzés terhe mellett a HCV további terheket okoz a HCV-fertőzésben szenvedő betegek társbetegségei révén, beleértve a depressziót (1), a diabetes mellitust (2) és a krónikus vesebetegséget (3). Ezeknek a betegségeknek egy része közvetlenül a HCV-nek tulajdonítható, ezért extrahepatis megnyilvánulásoknak nevezik őket. Ezeket a megnyilvánulásokat valószínűleg befolyásolja a kezelés (4).

A fertőzés mechanizmusa

A parenterálisan terjedő HCV a véráramon keresztül jut a májba. A máj szinuszoidokban a vírus átjuthat a fenestrált endotheliumon, és kapcsolatba léphet a hepatociták bazolaterális felszínével. A HCV gazdasejtbe jutás egy komplex, többlépcsős folyamat, amelyhez számos gazdasejtfehérjére van szükség, mint például az I. típusú B típusú scavenger receptor receptorok (SCARB1), a claudin-1, az occludin és a tetraspanin CD81. Mind a négy belépési tényezőt meg kell fejezni HCV-fogékony sejteken (6). A SCARB1 és a CD81 a virion felszínén kötődik az E2 glikoproteinhez. Mind a négy gazdasejt-receptor pontos működése azonban nem világos, és kísérleti bizonyítékai hiányoznak. A sejtfelszíni kötődés és a belépési faktorokkal való koordinált kölcsönhatás után a HCV-t klathrin által közvetített endocitózis veszi fel.

Nincs oltás

20 évig tartó intenzív kutatás ellenére a HCV-vel való fertőzés megelőzésére szolgáló vakcina továbbra is megfoghatatlan. A HCV sokféleséget hét genetikailag elkülönülő genotípusba (HCV 1–7) sorolják, amelyek nukleotid szinten több mint 30% -kal különböznek, és több mint 50 altípusba, amelyek 15 és 25% között különböznek nukleotid szinten a genotípusokon belül. Az oltóanyagok, általában aktív vírusellenes szerek és vizsgálatok kifejlesztésének egyik fő akadálya a HCV magas genetikai sokfélesége és annak képessége, hogy gyorsan alkalmazkodjon a különböző környezetekhez. A HCV állandó immunológiai nyomás alatt van. A gazdaszervezet semlegesítő antitest-válasza elsősorban az E1 és E2 vírusburok fehérjéket célozza meg, de a vírusnak sikerül megszöknie, mivel ezekben a fehérjékben nagyon változó régiókban nagy a plaszticitás. A konzervált régiók hatékony célzása (1.ábra) a genomban javíthatja az oltások kialakítását. Míg az oltóanyag-tervezés még mindig kísérleti stádiumban van, a DAAD-k fejlesztése a klinikai gyakorlatba lépett.

HCV - alapismeretek, amelyek segítettek a terápia javításában

A HCV életciklusának minden aspektusának megértése segít megtalálni a közvetlenül a vírusra irányuló terápiás stratégiákat. Erre a megközelítésre példa a miRNS-122 (miR-122) HCV-fertőzésben való részvételének felfedezése és a miravirsen nevű gyógyszer későbbi kifejlesztése. A HCV egyedülálló módon támaszkodik a miR-122 gazdaszervezetre, mivel a miR-122 kötődik a HCV genom 5'-nem transzlált régiójához, ami az utóbbi fokozott stabilitását és ezáltal fokozott replikációt eredményez. A Miravirsen az első RNS-interferencián alapuló gyógyszer, amely jelenleg a klinikai vizsgálatok II. Fázisában van (7). A miR-122 expressziójának Miravirsen általi elnémítása, amely HCV genom degradációhoz vezet, megoldás lehet a jelenlegi pangenotípusos kezelési módokkal szemben rezisztens HC-betegek számára.

A hatékonyság növelésének története

Az NS3 elleni összes DAAD a proteáz aktív helyére irányul, de ezen a helyen azonosítottak szubsztitúciókat, amelyek rezisztenciát okoznak (11). Az NS5A egy másik vírusfehérje-jelölt, amely gátolja. Ez a multifunkcionális fehérje a vírusreplikációs komplex elengedhetetlen alkotóeleme, részt vesz a replikáció és a vírusrészecske összetételének szabályozásában.

Ezek a gyógyszerek (Asztal 1) a jelenlegi kombinált DAAD-terápia központi részévé váltak, de viszonylag alacsony akadályt jelentenek a vírusrezisztencia kialakulása előtt (11). Az NS5B egy HCV fehérje, amely RNS-függő RNS-polimerázként funkcionál, és ezért a vírusreplikáció gátlásának célja. Az NS5B polimeráz alapkutatása lehetővé tette hatékony nukleozid analógok előállítását a különböző pangenómákkal rendelkező HCV virionok ellen. Nagy előnye, hogy erősen konzervált enzimre irányul, ezért ebben az esetben magas az ellenállás kialakulásának gátja. Ebbe a kategóriába tartozik a sofosbuvir gyógyszer, amelyet a HCV valamennyi genotípusának kezelésében alkalmaznak. A sofosbuvirus és az NS5A inhibitor velpatasvírus kombinációja hatékony a HCV mind a hat genotípusa ellen (12,13). 2018 májusától az FDA vagy az EMA négy osztályból 13 közvetlen hatású vírusellenes gyógyszert hagyott jóvá (Asztal 1). Ezért manapság a HCV-terápia, beleértve a szlovák orvosi gyakorlatot is, egyesíti a DAA-kat egy adott genotípus szerint, a leghatékonyabb szinten az ajánlási táblázat szerint.

Köszönetnyilvánítás: Ez a kiadvány a projekt megvalósításának eredménye: A Bio-makromolekulákkal kapcsolatos információk felhasználásának kiválósági központjának fejlesztése a betegségek megelőzésében és az életminőség javításában (ITMS 26240120027), az ERFA által támogatott K + F Operatív Program támogatásával.

Köszönetnyilvánítás: Ez a kiadvány a projekt megvalósításának eredménye: Kiválósági Központ létrehozása a biomakromolekulákkal kapcsolatos információk felhasználására a betegségek megelőzésében és az életminőség javításában (ITMS 26240120027), amelyet az OPVaV támogat az ERFA-ból.