vesefunkció

  • absztrakt
  • bevezetés
  • Betegek és módszerek
  • betegek
  • A donorok hisztokompatibilitása
  • Az őssejtek forrása
  • légkondíciónálás
  • Immunszuppresszió és szupportív kezelés a BMT után
  • Vesefunkciós tesztek
  • statisztika
  • az eredmény
  • Minden beteg (allogén és autológ transzplantáció)
  • A vesefunkció összehasonlítása a BMT típusa szerint
  • A vesefunkció összehasonlítása CY-vel vagy anélkül kezelt betegek között
  • Allogén BMT
  • A vesefunkció összehasonlítása a BMT előtti csoportok között
  • A veseműködés változását a BMT előtt 1 évig a BMT után 59 alkalommal vizsgálták 59 betegnél
  • A vesefunkció időbeli változásai
  • A vesefunkció összehasonlítása a diagnosztikai csoportok között a BMT után
  • A TBI hatása a veseműködésre allogén BMT után
  • A donortípus hatása a vesefunkcióra
  • Az akut GVHD hatása a vesefunkcióra
  • vita

absztrakt

187 allogén (n = 169) vagy autológ csontvelő-átültetésen (BMT) átesett gyermekbetegségben megvizsgálták a vesefunkciót, amelyet glomeruláris filtrációs sebességként (GFR) és hatékony vese plazma áramlásként (ERPF) értékeltek. A BMT-vel rendelkező allogén betegeket három csoportra osztották: hematológiai rosszindulatú daganatok, aplastikus vérszegénység és nem rosszindulatú betegségek, míg az autológ betegek negyedik csoportot alkottak. Összesen 64% -uk kapta a teljes test besugárzását (TBI) kondicionáló kezelésként, és 50 egészséges gyermek szolgált kontrollként. A transzplantáció előtt a GFR és az ERPF normális volt. 1 év elteltével mind a GFR, mind az ERPF jelentősen csökkent. A GFR 3 év után kissé helyreállt, majd stabil maradt. Az ERPF fellendülése nem volt nyilvánvaló. A vesekárosodást a betegek 41% -ánál találták 1 év után, 31% -nál 3 év után és 11% -nál 7 év után a BMT után. A hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek GFR-je minden idõpontban alacsonyabb volt, mint a nem malignus betegségben szenvedõké. A krónikus vesekárosodás legfontosabb kockázati tényezője a TBI volt. Úgy tűnik, hogy a donortípus, a ciklofoszfamid (CY) vagy az akut graft-versus-host betegség (GVHD) nem járul hozzá a krónikus vesekárosodás kialakulásához. Javasoljuk, hogy a BMT utáni hosszú távú funkcióteszteket vonják be a hosszú távú nyomon követésbe.

Betegek és módszerek

betegek

A vesefunkciót 187 olyan gyermeknél értékelték, akik 1980 és 2000 között BMT-n estek át a Carolinea Egyetemi Kórházban, Huddinge-ben. Az adatokat retrospektíven értékelték a beteg diagramjaiból. A betegek többsége (169; 90%) allogén BMT-n, további 18 beteg autológ BMT-n esett át. Az allogén BMT csoport alapbetegségeit az 1. táblázat sorolja fel. Az autológ transzplantációval kezelt betegeket az alapbetegségtől függetlenül egy csoportba soroljuk. 110 férfi beteg (59%) és 77 (41%) nő volt. A BMT idején az életkor 0, 04 - 17, 6 (medián 8, 0) év volt. A vesefunkciós vizsgálatokat betegenként 1-13 alkalommal végezték el. Összesen 50, 3 és 22 év közötti (átlagosan 11 év), vesebetegség jele nélküli alany szolgált a vesefunkció kontrolljaként. A tanulmányt a humán orvoslás etikai kutatásainak helyi bizottsága hagyta jóvá a Karolinska Egyetemi Kórházban, Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország.

Asztal teljes méretben

A donorok hisztokompatibilitása

A legtöbb beteg HLA A, B, DRB1 kompatibilis testvérektől kapott transzplantációt (n = 104, 61%). Mások szingenikus (n = 4,2%) megfelelő (n = 4,2%) vagy nem kapcsolódó (n = 27, 16%) graftokat kaptak, míg kevés beteg kapott egy antigén-eltérést (n = 10, 6)%) vagy nem rokon ( n = 20, 12%) oltványok. Az I. és II. Osztályú antigének esetében a HLA tipizálást szerológiailag hajtották végre, és amikor 1990 körül elérhetővé váltak, a megerősítéshez genomi módszereket használtak. Tizennyolc beteg kapott autológ oltást.

Az őssejtek forrása

Manipulálatlan csontvelőt használtak őssejtek forrásaként, kivéve a nem megfelelő graftok befogadóit, akik T-sejt-szegény csontvelőt (TCD) kaptak.

légkondíciónálás

A leukémiás betegeket ciklofoszfamiddal (CY; 60 mg/kg/nap 2 napig; teljes dózis 120 mg/kg) és buszulfánnal (BU; 1 mg/kg x 4/nap 4 napig; teljes dózis 16 mg/kg) készítették. vagy 10 Gy egy TBI-frakcióból, általában 7-8 cGy/perc sebességgel. A frakcionált TBI-t 1996-ban vezették be, majd néhány beteg frakcionált TBI helyett 12 - 14, 4 Gy frakcionált TBI-t kapott. Összesen 119 beteg (64%) kapott TBI-t. A tüdővédelmet minden TBI-függő betegnél alkalmazták. Antitimocita globulint (ATG) vagy más anti-T sejt antitesteket adtak BMT betegeknek rokon donorokkal. A súlyos aplastikus vérszegénységben (SAA) szenvedő betegeket CY-vel készítettük 50 mg/kg/nap dózisban 4 napig (teljes dózis 200 mg/kg) és ATG-vel. A veleszületett anyagcsere-hibákkal rendelkező betegek 4 napig 4 mg/kg/nap BU-t kaptak, majd 4 napig CY-t kaptak 50 mg/kg/nap adagban. Haemophagocytás lymphohistiocytosisban (HLH), hiányos remisszióban lévő leukémiában vagy Philadelphia kromoszóma-pozitív ALL-ben szenvedő betegeknél etopozidot (900 mg/m2) adtak hozzá.

Immunszuppresszió és szupportív kezelés a BMT után

A ciklosporin A-t (CsA) a GVHD megelőzésére alkalmazták az iv. Metotrexát rövid kúrájával kombinálva a legtöbb gyermeknél. Több gyermek kapott egy terápiát CsA-val vagy metotrexáttal (MTX). 3-6 hónap elteltével a CsA szint csökkent, és a legtöbb esetben a megvonás kezdete 9 és 12 hónap között kezdődött. Az SAA-ban, veleszületett anyagcserezavarokban vagy krónikus GVHD-ben szenvedő betegeket kiterjesztett kezelésben részesítették. Az ALL-ben, AML M4-ben vagy M5-ben szenvedő betegek intratekális profilaxist kaptak MTX-rel vagy citarabinnal. Az antimikrobiális profilaxis a trimetoprim-szulfametoxazolt, a flukonazolt és az aciklovirot tartalmazta herpes simplex vírussal (HSV) szenvedő szeropozitív betegeknél. A ganciklovirral vagy a foszkarettel végzett megelőző kezelést 1992 óta alkalmazzák azoknak a betegeknek, akiknek a perifériás vér leukocitáiban pozitív CMV-DNS van, 2-3 hétig.

Vesefunkciós tesztek

A vesefunkciót glomeruláris filtrációs sebességként (GFR) és hatékony vese plazma áramlásként (ERPF) értékeltük, az inulin clearance (Inutest, 25%, Laevosan Gesellschaft, Linz, Ausztria) és a paraaminohippursav (PAH, nátrium-aminohippurát, 20%, MSD) alapján., West Point, NJ). A szokásos clearance technikát alkalmazták, folyamatos infúzióval a fő adag után. A vizes diurézist úgy indukáltuk, hogy az első órában 20 ml vizet/testtömeg-kg, majd 30 percenként 5 ml/testtömeg-kilogrammot bevittünk. 1 órás egyensúlyi idő után négy 30 perces vizeletmintát gyűjtöttünk, és vérmintát vettünk minden gyűjtési fázis közepén. A megadott értékek négy szabadidőszak átlagát jelentik. Vizsgálatok a legfiatalabb gyermekeknél (20, 21 évesek)

az eredmény

A 187 beteg közül 415 clearance vizsgálatot végeztek. A legutóbbi clearance-vizsgálat idején 124 beteg (66%) volt életben, és 63 (34%) halt meg. Az elhunyt betegek közül a halál oka 28 esetben (44%) a transzplantációval, a betegség progressziója vagy visszaesése miatt 35 esetben (56%) társult. Egyik beteg sem kapott veseátültetést; két beteget dialízissel kezeltek, a kezdeti transzplantáció utáni időszakban többszörös szervi elégtelenség miatt.

Minden beteg (allogén és autológ transzplantáció)

A vesefunkció összehasonlítása a BMT típusa szerint

A betegek többsége (169; 90%) allogén transzplantációt, 18 beteg (10%) autológ transzplantációt kapott. A transzplantáció után, a BMT előtt vagy után nem észleltek különbségeket a GFR vagy az ERPF között az autológ és allogén betegek között.

A vesefunkció összehasonlítása CY-vel vagy anélkül kezelt betegek között

Százhuszonkilenc beteg (69%) kapott CY-t kondicionált kezelésben, és 58 beteg (31%) nem kapta meg őket. Nem találtunk szignifikáns különbséget a GFR-ben vagy az ERPF-ben a BMT vagy a két csoport közötti követés során.

Allogén BMT

A vesefunkció összehasonlítása a BMT előtti csoportok között

A transzplantáció előtt 67 haematológiai malignus betegségben szenvedő beteg GFR-je alacsonyabb volt, mint a kontrolloké (108 ± 33 vs. 116 ± 11 ml/perc 1,73 m2-nél, P = 0,02, 1. ábra), de az átlagos GFR ebben a csoportban még mindig a normális tartományon belül volt tartomány, például az átlagos ERPF (590 ml/perc/1,73 m2). A másik két csoport (aplasztikus vérszegénység és nem rosszindulatú betegségek) átlagos GFR-értéke 114 ± 38 és 130 ± 50 ml/perc/1,73 m2 volt. E csoportok (574 és 587 ml/perc/1,73 m2) és a kontrollok (611 ± 89 ml/perc/1,73 m2) között sem volt különbség az átlagos ERPF között.

GFR értékek a BMT előtt. Box diagramok átlagos értékekkel, 25. és 75. percentilis, valamint 10. és 90. percentilis. A körvonalak a kontrollalanyok értéke ± 2 sd

Teljes méretű kép

A veseműködés változását a BMT előtt 1 évig a BMT után mindkét esetben 59 betegnél vizsgálták

Mind a GFR, mind az ERPF szignifikánsan csökkent a BMT után 1 évvel az előzetes BMT-hez képest (P

GFR és ERPF a BMT előtt és után egy évvel. GFR ( a ) és az ERPF ( b ) hematológiai rosszindulatú daganatokban, aplasztikus vérszegénységben és nem malignus betegségekben szenvedő betegeknél, akiket a BMT előtt és után 1 évvel vizsgáltak. Átlagértékeket adunk 95% konfidencia intervallummal. A körvonalak a kontrollalanyok értéke ± 2 sd

Teljes méretű kép

A vesefunkció időbeli változásai

Mind a GFR, mind az ERPF a BMT után 1 évvel szignifikánsan csökkent (3a. És b. Ábra). A BMT előtt az átlagos GFR 112 betegben 114 ± 39 ml/perc/1,73 m2 volt, az átlagos ERPF (105 beteg) 586 ± 222 ml/perc/1,73 m2 volt. Egy évvel a BMT után az átlagos GFR (91 beteg) 85 ± 26 ml/perc/1,73 m2 volt, az átlagos ERPF (87 beteg) 508 ± 189 ml/perc/1,73 m2 volt. A BMT után egy évvel eltelt átlag GFR is eltért a kontrollcsoportok átlagától (P 2 .

GFR és ERPF az allogén BMT után: változások a GFR-ben ( a ) és az ERPF ( b ) túlóra. Az egyes időpontokban a betegek számát az x tengely fölött jelezzük. A körvonalak a kontrollalanyok értéke ± 2 sd. Átlagértékeket adunk 95% konfidencia intervallummal.

Teljes méretű kép

A transzplantáció után három évvel enyhe, de statisztikailag szignifikáns helyreállást figyeltünk meg a GFR-ben egy kezdeti csökkenés után (P = 0,04), amely után stabil maradt (3a. Ábra). Vesekárosodásról a betegek 31% -ánál számoltak be 3 évvel a BMT után, a betegek 11% -ánál 7 évvel a BMT után és a betegek 23% -ánál 10 évvel a BMT után.

A vesefunkció összehasonlítása a diagnosztikai csoportok között a BMT után

A hematológiai rosszindulatú daganatos betegek és a nem rosszindulatú daganatos betegek között a GFR különbség volt, de nem az ERPF-ben. Hematológiai rosszindulatú daganatokban a GFR szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nem malignus betegségben szenvedőknél (P = 0,01) (4. ábra).

A GFR idővel változik a különböző diagnosztikai csoportokban. A körvonalak a kontrollalanyok értéke ± 2 sd. Átlagértékeket adunk 95% konfidencia intervallummal. A betegek számát az egyes időpontokban az x tengely fölött jelezzük (N = nem rosszindulatú betegségek, A = aplasztikus vérszegénység és H = haematológiai rosszindulatú daganatok).

Teljes méretű kép

A TBI hatása a veseműködésre allogén BMT után

A legtöbb beteget (169) allogén BMT-vel kezelték. Ezek közül a TBI státusza 168 esetben volt elérhető. Tizenöt beteg (68%) kapott TBI-t (TBI + csoport), és 53 beteg (32%) nem kapott (TBI-csoport). A BMT előtt nem volt szignifikáns különbség a GFR vagy az ERPF között a TBI- és TBI + csoportok között. A BMT után mind a GFR, mind az ERPF csökkent az előértékekhez képest (P

A TBI hatása a GFR-re: a ) a GFR időbeli változásai minden TBI-vel rendelkező vagy anélkül szenvedő betegnél. Az egyes időpontokban a betegek számát az x tengely fölött jelezzük . b ) Ennek a 19 TBI - és 24 TBI + betegnek a GFR-változásait minden idõpontban ismételten megvizsgálták. Átlagértékeket adunk 95% konfidencia intervallummal. A körvonalak a kontrollalanyok értéke ± 2 sd

Teljes méretű kép

A donortípus hatása a vesefunkcióra

Egyik pillanatban sem volt különbség a GFR vagy az ERPF között a donortípusok között (hozzárendelt vagy nem megfelelő).

Az akut GVHD hatása a vesefunkcióra

A betegeket az akut GVHD mértéke szerint két csoportra osztották: 1. csoport: GVHD 0 - I fok (n = 135); 2. csoport: GVHD II-IV fokozat (n = 22). A harmadik csoportban a fok nem volt ismert (n = 30). A GFR vagy az ERPF között nem találtunk különbséget e csoportok között egyetlen időpontban sem (P = 0, 74).

vita

A GFR értékét az inulin-clearance módszerrel értékelték, amelyet arany standardnak tekintenek. 22 A BMT utáni vesefunkcióval kapcsolatos korábbi vizsgálatok többsége a szérum kreatininszint, 15, 23 értékelésén vagy a GFR előrejelzésén alapul a szérum kreatininszintből a 9., 10., 17., 18., 24., 25. képlet alkalmazásával, vagy a GFR becslésével a endogén clearance kreatinin. 26 A GFR-t csak pontosabb módszerekkel, például 51Cr-EDTA 16, 27 és egyszeri inulin-clearance-sel mértük több tanulmányban. 28 Ebben a tanulmányban beszámolunk a BMT utáni vesefunkció változásairól, amelyeket folyamatos infúziós technikát tartalmazó inulin clearance módszerrel detektáltunk.

A GFR és az ERPF jelentős csökkenését tapasztaltuk a BMT előtti és 1 évvel a BMT utáni adatok összehasonlításakor. A csökkenés a követés 10 éve alatt állandó maradt. A vizsgált betegek 41% -ának volt vesekárosodása (GFR 29, amikor az ALL és AML betegek számának jelentős csökkenéséről számoltak be egy évvel a BMT után. Patzer és mtsai. 28 a GFR szignifikáns csökkenéséről számoltak be 1 évvel a hematológiai őssejt után. transzplantáció (HSCT), amely még mindig a helyén volt. normális tartomány és a HSCT után 2 évig változatlan maradt, Kist-van Holthe és mtsai 10 arról is beszámoltak, hogy az átlagos GFR csökkent (110-ről 85 ml/perc/1,73 m 2 -re) 1 évvel a BMT után, de az első év után nem volt további csökkenés.

A krónikus veseelégtelenség a BMT ismert szövődménye. Beszámoltak arról, hogy a szubklinikai veseműködési zavarok gyakoriak; Beszámoltak arról, hogy a betegek 56% -ánál a GFR> 20% -kal csökkent a BMT utáni hosszú távú követés során. 17 Hasonló eredményeket találtunk, mint betegeinknél, 54% -nál a GFR> 20% -kal csökkent a BMT után 7 évvel. Beszámoltak arról, hogy a BMT-t hosszú ideig túlélők 5–28% -ánál krónikus veseelégtelenség alakul ki. 10, 14, 15, 23, 24, 25, 28 Ez összhangban áll eredményeinkkel, amikor azt tapasztaltuk, hogy a betegek 11% -ának volt GFR 10, 30 Egyes jelentések szerint összefüggés van a BMT utáni akut és krónikus veseelégtelenség között. 9, 10 Számos másik szerző azonban nem találta úgy, hogy az akut vese sérülés krónikus veseelégtelenséget jósolna. 15, 16, 28

A BMT után a krónikus vesekárosodás kialakulásának számos kockázati tényezője van. Először a veseműködés károsodhat a BMT előtt, mivel a rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek többségét potenciálisan nefrotoxikus kemoterápiának, antibiotikumoknak vagy fungosztatikumok érik. 15, 24, 26, 27, 28, 31 Ez megmagyarázhatja a csökkent GFR-t, amelyet hematológiai malignus betegekben találtunk. A BMT után azonban vesekárosodás alakulhat ki, még akkor is, ha a vesefunkció az esemény előtt normális határokon belül volt. 13 Másodszor, a BMT számos olyan tényezőhöz kapcsolódik, amelyek károsak lehetnek a veseműködésre.

Annak értékelésére, hogy a kondicionáló kemoterápia részt vesz-e vesekárosodásban, elemeztük a CY hatását a kondicionáló kezelésre. A CY-t általában a kondicionálás során alkalmazzák, de a vese működésére gyakorolt ​​hatásáról nincsenek adatok. 25 Nem találtunk összefüggést a CY alkalmazása és a krónikus vesekárosodás kialakulása között.

Az allogén BMT utáni veseelégtelenség kimutatták, hogy szorosan összefügg az akut vagy krónikus GVHD jelenlétével. 25 Ezzel szemben Kist-van Holthe és mtsai. 10 megállapította, hogy a GVHD jótékony hatást gyakorol a veseműködésre a BMT-ben részesülőknél. Betegeinknél nem találtunk különbséget a krónikus vesekárosodás kialakulásában a nagyon enyhe akut GVHD nélküli vagy nagyon enyhe esetek között, összehasonlítva a klinikailag jelentős akut GVHD-vel. Leblond és mtsai. 17 és Borg és mtsai. 23 nem talált összefüggést a GVHD és a késői veseelégtelenség között.

Leblond és mtsai. 17 nem talált szignifikáns különbséget a GFR-ben vagy az ERPF-ben azok között a betegek között, akik allogén BMT-n estek át, és akik legalább 6 hónapig nem kaptak ciklosporin A-t (CsA). Van Why és mtsai. 15 azt találta, hogy a 60 napig CsA-t kapó betegek 50% -ánál veseelégtelenség alakult ki. Noel és mtsai. 31 jelezte, hogy a CsA alkalmazása jelentősen hozzájárul az akut veseelégtelenség előfordulásához, de a CsA krónikus nefrotoxicitása ritka, mivel a CsA általában 6 hónap elteltével távozik. CsA-t nem elemeztünk, mivel szinte minden beteget CsA-val kezeltek, és a legtöbb esetben 9-12 hónaposan vették fel őket. Ez magyarázhatja a GFR enyhe növekedését a BMT után 1-3 évvel.

Leblond és mtsai. 17 beszámolt arról, hogy a GFR az allogén BMT csoportjukban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az autológ csoportban, a követés 2 éve alatt. E tekintetben nem találtunk különbséget. A BMT autológ csoportjába a diagnózisok heterogén csoportja tartozik, kivéve a szilárd daganatokat (neuroblastoma, rhabdomyosarcoma), beleértve azokat is, amelyeknél az auto-BMT-t általában nem használják (ALL, AML, lymphoma).

Összefoglalva, gyermekgyógyászati ​​betegeinknél a TBI kondicionáló kezelés kockázati tényező volt a krónikus vesekárosodás kialakulásában a BMT után. Nem találtunk összefüggést a krónikus veseelégtelenség kialakulása és a BMT típusa, az akut GVHD, CY jelenléte között a kondicionáló rendszerben vagy a donor típusa között. Vizsgálatunk során a glomeruláris funkcióteszteket "arany standard" módszerrel hajtottuk végre inulin és PAH folyamatos infúziójával. Ezek a módszerek azonban általában nem állnak rendelkezésre a klinikai gyakorlatban, ezért más módszerek, például iohexol-clearance vagy izotóp-módszerek, például 99mTc-DTPA vagy 51Cr-EDTA is alkalmazhatók. A vese működésének nyomon követésének másik módszere lehet (egyszerű vérminta) cystatin C. A tartós veseelégtelenség legnagyobb kockázatának kitett betegek azok, akiket hematológiai rosszindulatú daganatok miatt transzplantáltak, és különösen azok, akiket TBI-vel kezelnek. A GFR csökkenését általában egy évvel a transzplantáció után észlelik, és viszonylag stabil marad. Ezért azt javasoljuk, hogy vesefunkciós tesztet hajtsanak végre a transzplantáció előtt és 1 évvel a BMT után. Ha a GFR klinikailag jelentősen csökken, az értékelést 1-3 év után megismételhetjük.