Az a mikrokörnyezet vagy fülke, amelyben az őssejtek találhatók, szabályozza azok megújulását és érését. A felnőtt állatok vérképző őssejtjeit szabályozó rést a kutatók elkerülték - eddig.
A fejlődő embrióban a sejtek sorsával kapcsolatos döntéseket a sejt-autonóm jelek és a környező szövet-mikrokörnyezet ingerei közötti komplex kölcsönhatás vezérli. Hasonló folyamatok vezérlik az őssejtek születését és érését, amelyek kiegészítik az érett sejtpopulációt felnőtteknél 1, 2. De hol vannak az őssejt mikrokörnyezetei a felnőtt szövetekben? És milyen más sejttípusok járulnak hozzá ezekhez a "fülkékhez"? Az emlősöknél a bélfülkéket és néhány bőr őssejtet azonosítottak, és több esetben a belőlük származó molekuláris jeleket 3, 4, 5, 6 azonosították. Kicsit ironikus azonban, hogy a legjobban jellemzett emlős őssejtekkel, a legalább tíz vérsejtvonalat kiegészítő hematopoietikus őssejtekkel (HSC) kölcsönhatásban lévő fülkék sokkal nehezebbek voltak. Ebben a kérdésben Zhang és mtsai. 7 és Calvi és mtsai. A 8. ábra most betekintést nyújt a felnőtt állatok HSC-mélyedéseinek természetébe. Ezek a szerzők bizonyítják, hogy az oszteoblasztok - a csontvelőben elhelyezkedő és meszesedett csontmátrixot választó sejtek - döntő szerepet játszanak a HSC szabályozásában.
Számos tanulmány azt sugallta, hogy a primitív HSC-k a csont belső felülete közelében helyezkednek el, és érésükkor és "megkülönböztetve" 9, 10 az erek felé vándorolnak a csontvelőüreg közepén. Az 1970-es évek óta a HSC-niche jellemzésére irányuló erőfeszítések olyan in vitro rendszerek kifejlesztését vonják maguk után, amelyek utánozhatják az őssejt-niche interakciók néhány tulajdonságát in vivo 11. Valójában a "sztrómás" sejtek egyes klónjai elősegíthetik a HSC önmegújulását és differenciálódását a tenyészetekben 12. Ezen sztrómasejt-klónok egy része a csontképző oszteoblaszt-vonal része, összhangban azzal az elképzeléssel, hogy az oszteoblasztok in vivo lehetnek a HSC-rés13 .
Zhang és mtsai. 7 és Calvi és mtsai. A 8. ábra megerősítette, hogy az oszteoblasztoknak funkciójuk van az állatok őssejtjeinek szabályozásában. Mindkét csoport genetikai stratégiákat alkalmazott az oszteoblaszt populáció méretének növelésére a csont meghatározott területein. Ezután arra összpontosítottak, hogy ez milyen hatással volt a HSC populációra. Lényegében azt találták, hogy az oszteoblasztok számának növekedése párhuzamos növekedést okozott a HSC populációban.
Zhang és mtsai. 7 a csontmorfogén fehérje (BMP) szignalizációjának a HSC-szabályozásban való részvételével foglalkozott. A BMP aktivitás döntő fontosságú az embriók vérképző szöveteinek fejlődésében. A szerzők azt mutatják, hogy a BMP sejtreceptorától megfosztott mutáns egerek csontrendellenességeket okoznak - a hosszú csontokban "hasonlóan a trabecularis csontrégióhoz" meszesedő forma. És ezekben az állatokban a primitív, hosszú távú (LT) HSC-k száma megduplázódott. A szerzők jelentős hosszúságot mutatnak be annak bizonyítására, hogy a HSC-készlet specifikusan megnövekszik, anélkül, hogy ezzel együtt más primitív progenitorsejt-populációk növekednének. Csak az LT-HSC populáció ilyen jellegű növekedése áll összhangban a nagyon helyi hatásokkal; más szavakkal, azt sugallja, hogy egy nagyon specifikus rés funkcionálisan javul.
A további áttekintés érdekében a szerzők egy kifinomultabb genetikai stratégiát alkalmaztak, amelynek során egy fluoreszcens zöld fehérje marker aktiválódott azokban a sejtekben, amelyekben kimerült a BMP receptor. Csak a csontszerű régió felszínét szegélyező oszteoblasztok fluoreszkáltak. Sejtmarkerek kombinációjával az LT-HSC jelölésére Zhang és mtsai. megállapította, hogy az őssejtek az orsó alakú oszteoblasztokkal együtt lokalizálódnak, amelyek bevonják a csont felszínét. Ennek az oszteoblaszt-populációnak a megduplázódása mutatta az LT-HSC populáció növekedését mutáns egerekben. Ezek az oszteoblasztok és a HSC szubpopuláció expresszálta az N-kadherint, egy sejtfelszíni molekulát, amely segíti a sejtek egymáshoz való tapadását. A szerzők azzal érvelnek, hogy az N-kadherin és a vele komplexet képező fehérje, a β-catenin fontos alkotóelemeket képezhetnek az őssejt és a fülke közötti kölcsönhatásban. Ennek bemutatásához be kell mutatni, hogy az N-kadherint funkcionális LT-HSC-k expresszálják.
Calvi és mtsai. 8 ugyanazokra a következtetésekre jutott, de más megközelítéssel. Ezek a szerzők genetikai stratégiát is alkalmaztak az oszteoblasztok számának növelésére a géntechnológiával módosított egerekben - de ebben az esetben ezeknek a mutáns egereknek az oszteoblasztjai túltermeltek egy sejtreceptort, amely növelte növekedésüket. Eredményes növekedés a megfelelő oszteoblasztok számában a HSC populációban. Ismét a szerzők kimutatták, hogy csak az LT-HSC populáció nőtt, és hogy más, jobban elkötelezett progenitor populációk nem változtak. A szerzők in vitro vizsgálattal igazolták, hogy a mikrokörnyezeti jelek a HSC populáció bővülését okozták. Megállapították, hogy a géntechnológiával módosított állatokból gyűjtött tenyésztett stromasejtek jobban képesek elősegíteni a HSC-ket, mint a normál állatokból gyűjtött sztrómasejtek.
Más kísérletek a „Notch” jelátviteli utat vezették be a transzgénikus állatok HSC populációjának terjeszkedésében. Ezt az utat sok organizmusban széles körben használják a sejtek sorsdöntéseinek szabályozására. A transzgénikus egerekből származó oszteoblasztok a normálnál magasabb Jaggedl ligandumot - a Notch-receptort - termeltek, míg a HSC-k ennek a receptornak az aktivált intracelluláris részének szintjének megfelelő növekedését mutatták. Ezenkívül a Notch útvonal inhibitora eltörölte a transzgénikus stromális sejtek azon képességét, hogy elősegítsék a HSC-ket a tenyészetben. Végül, amikor a szerzők normál egereknek mellékpajzsmirigy-hormont adtak az oszteoblaszt sejtpopuláció növelése érdekében, a HSC-populáció is növekedett. Ennek a stratégiának jövőbeni klinikai értéke lehet.
Hogyan határozza meg pontosan ezt a két vizsgálatot a HSC rés? Még nem határozták meg olyan egyértelműen, mint a bél bélsejtjeinek vagy az emlősök bőrének őssejtjeinek vagy a Drosophila embrió "csíra" sejtjeinek fülkeit. Ezekben a rendszerekben a szöveti szerkezet megkönnyíti az őssejtek és közvetlen utódaik azonosítását. Fontos lesz meghatározni a rövid távú HSC-sejtek és a HSC-utódok helyét, valamint azonosítani a fülkéből származó molekuláris jeleket. Fluoreszcens „riporter” rendszert alkalmaztak a „Wnt” jelek HSC-k általi felvételének detektálására - hasonló megközelítések használhatók más jelátviteli utak - például a Notch útvonal - vizsgálatára is a HSC fülkében 14 .
Zhang és mtsai. 7 és Calvi és mtsai. A 8. ábra egyértelműen az oszteoblasztokat jelöli a HSC fülke összetevőiként (1. ábra), de más sejttípusok is alkalmazhatók. Ezenkívül szem előtt kell tartani, hogy az olyan általános kifejezések, mint az "oszteoblasztok", az "endoteliális sejtek" és a "fibroblasztok" (más típusú sejtek a csontvelőben) nem jelentik azt, hogy az ebbe a kategóriába tartozó összes sejt azonos15. A jövőbeni vizsgálatok során fontos lesz meghatározni a HSC-vel érintkező oszteoblasztok pontos molekuláris jellemzőit, hozzájárulva ezzel gyakorlatilag az összes vérsejt fenntartásához és helyreállításához.
A vérképző őssejtek születését és differenciálódását szabályozó fülke oszteoblasztokból (egyfajta csontvelő sejt) áll, amelyek a csont belső felületét szegélyezik. Zhang és mtsai. A 7. ábra azt mutatta, hogy a csontmorfogén fehérje (BMP) receptor oszteoblaszt-kimerülése megduplázódott mind az oszteoblaszt-populációban, mind az őssejt-populációban. Calvi és mtsai. 8 az őssejtpopuláció párhuzamos terjeszkedését találta, amikor a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) alkalmazásával növelték az oszteoblasztok számát.
Teljes méretű kép
Hozzászólások
Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja Általános Szerződési Feltételeinket és közösségi irányelveinket. Ha ezt sértő cselekedetnek találja, amely nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.