absztrakt

A koraszülött csecsemők arteriosusának (PDA) megelőzésére vagy kezelésére irányuló kezelés jelenlegi alkalmazásának leírására megvizsgálja a különböző kezelési stratégiák és az újszülöttek kimenetele közötti kapcsolatot, és megvizsgálja ezeknek az eljárásoknak a központok közötti különbségeit.

Dizájnt tanulni:

Kohortvizsgálat a terhesség 23. és 30. hete között született csecsemőkön a Pediatrix Medical Group vezetésével 1997 és 2004 között. Összegyűjtöttük a demográfiai adatokra, az indometacinra és a ligálásra vonatkozó adatokat, valamint a következő öt csoport eredményeit: indometacin profilaxis: indometacinnal kezelt csecsemők mindennapi élete (DOL) 0 vagy 1; jelzett indometacin-kezelés: indometacinnal kezelt csecsemők a DOL 1 után; PDA kezelés nélkül: PDA-val kezelt gyermekek kezelési jelentés; Csak ligálás: PDA-ligációval rendelkező gyermekek indometacin és PDA nélkül: gyermekek PDA és kezelés nélkül.

az eredmények:

Profilaktikus indometacint 6189 (18%) betegnek adtak be, 5690 (16%) beteg részesült a jelzett kezelésben, 3886 (11%) betegnek volt PDA kezelése nélkül, 702 (2%) betegnek csak ligálás és 18 136 (52%) betegnek betegek). ) betegeknél nem volt PDA. Egy többváltozós elemzésben a túlélők halálozása 2 napos korig alacsonyabb volt (esélyhányados (OR) 0, 6, 95% konfidencia intervallum (CI) 0,5–0, 7, P 1 és krónikus tüdőbetegség (CLD). okozati összefüggést a PDA-k és ezek a betegségek között nem sikerült megállapítani, sok neonatológus profilaktikusan alkalmazza az indometacint az intraventricularis vérzés (IVH) megelőzésére, további előnye a tüneti PDA előfordulásának csökkentése. amelyeket vagy az echokardiogramon, vagy fizikai vizsgálattal azonosítanak, különösen tünetekkel (pl. tüneti PDA-kkal) járó gyermekek.

Ezeket a terápiákat a kapcsolódó morbiditás csökkentése céljából alkalmazzák. Kevés bizonyíték van azonban arra, hogy a PDA megelőzése vagy kezelése csökkentené ezeknek a betegségeknek az előfordulását, és az indometacin-kezelés és a műtéti lekötés olyan súlyos nemkívánatos eseményekhez kapcsolódik, mint a bélperforáció 5, 6, 7 és a hangszál bénulása. Bár ezek a terápiák gyakoriak, használatuk továbbra is folyamatos vita forrása. 9.

Leírjuk a PDA megelőzésének vagy kezelésének jelenlegi alkalmazását olyan koraszülötteknél, akik az újszülöttet ellátók nemzeti konzorciumától részesülnek ellátásban. Megvizsgáljuk a különböző kezelési stratégiák és az újszülöttek kimenetelének összefüggését, és megvizsgáljuk e gyakorlatok különbségeit a központok között. Ez az információ hasznos lehet a PDA kezelési stratégiák randomizált, ellenőrzött tanulmányainak megtervezésében.

Anyagok és metódusok

A vizsgálatba bevehető újszülöttek esetében a betegeket a Pediatrix Medical Group által irányított újszülött intenzív osztályon gondozták. A Pediatrix Medical Group 10., 11. adattárházából azonosítottuk a terhesség 23. és 30. hete között született csecsemőket 1997. január 1-jétől 2004. december 31-ig. A csecsemők az adattárházba kerülnek, ha kiengedték őket az egységből; ide tartozik az elbocsátás, más intézménybe történő áthelyezés vagy halál. Kiértékeltük a klinikai és demográfiai változók adatait, ideértve a születési súlyt, a becsült terhességi életkorot (EGA), a nem, a faj és az indometacin használatát, a PDA diagnosztikai jelentéseket és/vagy a PDA műtéti lekötését. Az azonosítatlan adatok összessége nem tartalmaz adatokat a PDA diagnosztizálásáról és az echokardiográfiai eredményekről a diagnosztizált betegeknél. Hasonlóképpen, nincsenek adatok arról, hogy kezelőorvosa hogyan döntött a PDA kezelésére, amikor először diagnosztizálták. A gyógyszeradatok rögzítésének módja miatt csak az első kúrát értékeltük, és nem tudtunk információt szerezni a dózisról. 12 Nem értékeltük többszöri indometacin-kezelésnek kitett újszülöttek kimenetelét.

A gyógyszer- és diagnosztikai táblázatokat megvizsgálva a PDA megelőzésére vagy kezelésére a PDA-ban és/vagy a kezelési jelentésben meghatározott öt különböző betegcsoportot azonosítottunk:

Profilaktikus indometacin: Beleértve azokat a gyermekeket is, akiket először DOL 0 vagy 1 miatt indometacinnal kezeltek. Nem tettünk különbséget az indometacin alkalmazása az IVH megelőzésében vagy a PDA megelőzésében vagy kezelésében való alkalmazás között.

Indometacin-javallt kezelés: Olyan csecsemők is voltak, akiket a DOL 1 után először indometacinnal kezeltek. Feltételeztük, hogy az indometacin DOL 1 után (~ 2 nappal a születés után) mindig a PDA kezelésére irányult. Nem találtuk, hogy milyen bizonyítékokkal támasztották alá a PDA diagnózisát, a PDA becsült klinikai jelentőségét, a PDA méretét vagy a beadott indometacin dózisainak számát.

Kezeletlen PDA: PDA-val diagnosztizált gyermekek, akiknek kezeléséről nem számoltak be (azaz indometacin vagy ligálás).

Csak ligálás: PDA-ligációval ellátott csecsemőkről és korábbi indometacin-beadásról nem számoltak be.

Nincs PDA: Azok a csecsemők, akiknél a PDA vagy indometacin kezelésről vagy ligálásról nem számoltak be a kibocsátás előtt bármikor.

Ezen csoportok mindegyikét megvizsgáltuk a demográfiai jellemzők, a mortalitás és a gyakori újszülöttkori megbetegedések tekintetében, beleértve a CLD-t, a NEC-t, a bélperforációt, a koraszülött retinopathiát (ROP) és az IVH-t. A CLD-t úgy határoztuk meg, mint oxigénnel történő kezelést a mentesítéskor vagy a menstruáció után 36 héttel, amelyik előbb bekövetkezik. A többi betegség esete/működési meghatározása megegyezik a Vermont-Oxford Hálózatnál használtakkal, és rendszeres ellenőrzések megerősítik. Ezenkívül megvizsgáltuk a ligálás előfordulását az indometacinnal kezelt profilaktikus és jelzett csoportokban.

Meghatároztuk a posztnatális életkort, amelyben a kezdeti kezeléseket alkalmazták, valamint a kezelési stratégiák alkalmazásának változását a vizsgálati időszak alatt. Kiértékeltük a helyszín változékonyságát a stratégiák alkalmazásában is. A helyspecifikus elemzés során olyan helyek adatait használtuk fel, amelyek a vizsgálati időszak alatt legalább 20 terhességi korban elfogadható gyermeket gondoztak.

Az elemzés írásbeli tájékoztatás nélküli elvégzésére az Észak-Karolinai Egyetem, a Chapel Hill Biomedical Institutional Review Board engedélyezi.

statisztika

A medián, a tartomány és a kvartilis számítása akkor történt, amikor az adatok nem voltak normálisan elosztva. Összehasonlítottuk a kezelési csoportok közötti különbségeket egy- és többdimenziós technikákkal. A folyamatos változókat (EGA és születési súly) egyirányú varianciaanalízissel (ANOVA) értékeltük, hogy meghatározzuk az összes kezelési csoport közötti különbségeket. Amikor az ANOVA-val azonosították a különbségeket, kétfarkú Student-féle t-teszteket alkalmaztak az egyes lehetséges kétcsoportos összehasonlítások értékelésére. A kategorikus változókat (pl. Faj és nem) kétlépéses χ 2 teszttel és Fisher pontos tesztjével értékeltük. A nem paraméteres folytonos adatokat Kruskal-Wallis ANOVA értékelte. Egyetlen elemzés után többváltozós logisztikai regressziót használtunk a korrigált OR kiszámításához a halál és morbiditás szempontjából a két csoport között (jelzett kezelés vs PDA kezelés nélkül). A logisztikus regresszióanalízisbe beillesztettük az egyváltozós elemzésben talált változókat P-ben

stratégiák

A vizsgálati csoportok levezetése.

Teljes méretű kép

A csecsemők aránya a kohorszban év szerint a profilaktikus indometacinnal kezelt csoportban az indometacinnal kezelt csoportot, a csak ligálással kezelt csoportot, a PDA és a kezelés nélküli PDA csoportot jelölte. A kerekítés miatt a számok nem haladják meg a 100% -ot.

Teljes méretű kép

Az egyes csoportok demográfiai adatait az 1. táblázat mutatja. A profilaktikus indometacint kapó csecsemők kevésbé voltak érettek azokhoz a gyermekekhez képest, akik jelzett kezelést kaptak, vagy kezelés nélkül PDA-val rendelkeztek. A csak ligálással kezelt csoport csecsemői kisebbek voltak, kevésbé érettek és nagyobb valószínűséggel születtek, mint az összes többi csoport csecsemői. A PDA nélküli csecsemők érettebbek, nagyobbak voltak, magasabb Apgar-pontszámmal rendelkeztek, és a születés utáni első 2 napban ritkábban volt szükség asszisztált lélegeztetésre. A jelzett indometacin-kezelésben részesülő csecsemők demográfiája hasonló volt (terhességi kor, születési súly, nem, anyai faj és Apgar-pontszám), mint a kezelés nélkül PDA-t kapó csecsemőknél.

Asztal teljes méretben

Az egyes kezelési csoportokban a terhességi életkor szerinti százalékos különbségeket a 3. ábra mutatja. A profilaktikus indometacin előfordulási gyakorisága a legalacsonyabb terhességi korban volt a legmagasabb, a csecsemők 23% -ától a 23. héten át a 6% -ig a 30. héten. A ligálás előfordulási gyakorisága a legalsó terhességi korban is a legmagasabb volt, a csecsemők 7% -ától a 23. héten át a kevesebb, mint 1% -ig a 29. és 30. héten.

A gesztációs korú csecsemők aránya a profilaktikus indometacinnal kezelt csoportban jelezte az indometacinnal kezelt csoportot, a csak ligálással kezelt csoportot vagy a PDA-mentes csoportot.

Teljes méretű kép

Az indometacin és a PDA ligációs kezelés időzítését a 4. ábra mutatja. Ez az ábra mutatja az indometacinnal kezelt gyermekek arányát minden posztnatális életkorban, összehasonlítva azokkal a gyermekekkel, akik ezt a kezelést megelőző vagy jelzett kezelésként kapták. Az indometacinnal kezelt gyermekek több mint 50% -át megelőzően kezelték. Az indometacinnal jelzett kezelés előfordulási gyakorisága a DOL 2-nél tetőzött, majd az élet első hetében csökkent. A PDA ligációs időzítés elemzésében a ligált gyermekek teljes számát, függetlenül attól, hogy előzőleg indometacin-kezelést kaptak-e, nevezőként használtuk az arányok kiszámításához minden posztnatális életkorban. A csecsemők kis részét ligálták az élet első 2 napjában; A csúcs DOL 3-nál volt. A ligációk ötven százaléka a DOL 4-vel történt. Az ábra a DOL 21 utáni csúcsot mutatja, tükrözve a későbbi ligációk kumulatív előfordulását.

Az indometacin kezelés első alkalmazásának és a PDA ligálásának posztnatális kora (a születéstől számított napok). A gyermekek aránya megmutatja azoknak a gyermekeknek a százalékos arányát, akik az első indometacin-kezelést kapták minden születés utáni életkorban, az összes olyan csecsemőben, aki valamilyen kezelést kapott indometacinnal, és azon gyermekek százalékos arányát, akiket minden egyes posztnatális napon ligáltak az összes ligált gyermek életkorában . A függőleges vonal a profilaktikus indometacinnal kezelt csoport és a jelzett kezelési csoport csecsemők közötti eloszlását mutatja.

Teljes méretű kép

A csecsemők halálozása és morbiditása csoportonként a 2. táblázatban található. A halálozást mind a teljes, mind a halálozásban kifejeztük a csecsemőknél, akik 2 és 7 napnál tovább éltek túl. Az indometacin nélkül ligált csecsemők halálozási gyakorisága minden idõpontban magasabb volt (12–14% tartományban), míg a PDA nélküli csecsemõk halálozása 2 napos korban volt a legalacsonyabb (5%). A 2 napos korban túlélő gyermekeknél a kezeletlen PDA-kat kapó gyermekeknél alacsonyabb volt a CLD előfordulása, mint a megelőző vagy jelzett kezelést kapó csecsemőknél (34 vs 41% és 42%). A NEC és a súlyos IVH (III. Vagy IV. Fokozat) előfordulása hasonló volt a profilaktikus indometacint kapó csecsemőknél, a jelzett kezelést kapó csecsemőknél és a kezelés nélkül PDA-t kapó csecsemőknél. A jelzett kezelést kapó csecsemőknél a PDA ligálás gyakorisága nagyobb volt (18%), mint a profilaxistikus indometacint kapó gyermekeknél (9%). Azok a csecsemők, akiknek kezeletlen PDA-ja volt, a súlyos ROP és a bélperforáció incidenciája alacsonyabb volt az indometacinnal kezelt csoportban.

Asztal teljes méretben

Többváltozós elemzést végeztünk a korrigált OR-k kiszámításához, hogy összehasonlítsuk az eredményeket a kezelőcsoport nélküli PDA és az indometacinnal kezelt jelzett csoport között. A többi csoportot nem értékelték ebben az összehasonlításban, mert különböző populációkat képviselnek a születési súly és az érettség szempontjából, és egyéb lehetséges torzításokat is tartalmaznak az eredményekbe. A csoportok közötti jogszerűbb összehasonlítás lehetővé tétele érdekében a túlélők között, akik több mint 2 napos életkoron túl éltek, kiszámolták a megbetegedéseket. A születési súly, az EGA, a veleszületett állapot és a prenatális szteroidok minden modellbe beletartoztak. Ebben az elemzésben a túlélők halálozása 2 napos korig alacsonyabb volt (OR 0,6, 95% CI 0,5–0,7, P

a ) A vizsgálati időszak alatt indometacin profilaktikus kezelésben részesült csecsemők aránya, a helyszínen lévő csoport összes gyermekének százalékában kifejezve. A vizsgálati időszak során legalább 20 terhességi gyermeket jelentő webhelyek adatait használtuk fel. Kizárták azokat a helyeket, ahol kevesebb, mint 20 vizsgálatra alkalmas beteget jelentettek. b ) Azoknak a csecsemőknek az aránya, akiknél indometacin-kezelést jeleztek, az összes kezelt jelölt százalékában kifejezve (az indometacinnal kezelt indikált csoport összes gyermekének plusz a PDA-kezelés nélküli csoport összes gyermekének száma). A vizsgálati időszak során legalább 20 terhességi gyermeket jelentő webhelyek adatait használtuk fel. Kizárták azokat a helyeket, ahol kevesebb, mint 20 vizsgálatra alkalmas beteget jelentettek.

Teljes méretű kép

vita

Leíró tanulmányunk a PDA kezelésének legújabb trendjeit mutatja be az újszülöttgondozók nagy konzorciumában. Az értékelt kezelés magában foglalta a profilaktikus indometacint, az élet első 2 napja után adott indometacint és a műtéti ligációt. Mint mások elmondták, a mi csoportunkban az alacsonyabb terhességi korú gyermekek nagyobb valószínűséggel kaptak indometacint, akár profilaktikusan, akár a meglévő PDA-k kezelésére, és nagyobb valószínűséggel előzetes indometacin-kezelés nélkül kötik le őket. Valószínű, hogy a legkevésbé felnőtt gyermekeknél a profilaktikus indometacin viszonylag magas arányát az motiválta, hogy a PDA megakadályozása helyett csökkenteni lehet a súlyos IVH valószínűségét. Úgy tűnt, hogy a 8 éves vizsgálati periódus alatt nem történt jelentős változás a kezelési stratégia relatív alkalmazásában.

Ligálás előzetes indometacin-kezelés nélkül szinte kizárólag olyan terhességnél történt, amely kevesebb, mint 27 hetes terhesség alatt született. A PDA nélküli gyermekek nagyobbak és érettebbek voltak, és kevésbé valószínű, hogy a korai újszülöttkori mechanikus lélegeztetés támogatta őket. Ezek a csoportok demográfiai szempontból különböző csoportokat képviselnek. Ez a megfigyelés fontos, és bemutatja az újszülöttek kimenetelének PDA-val és anélkül történő értékelésének bonyolultságát, valamint a ligálás hatását a kimenetelre bármilyen retrospektív áttekintés során, ahol a "PDA-k méretét és súlyosságát" nem értékelik.

Megvizsgáltuk a PDA megelőzésére vagy bezárására szolgáló kezelési eljárásokkal meghatározott csecsemőcsoportok közötti mortalitást és különböző betegségeket. Feltételezzük, hogy ezek az eredmények nagymértékben tükrözik az egyes csoportok demográfiája által jelentett kockázatokat, és ezáltal a benne rejlő előítéleteket. Például a gyermekeknek az élet első 2 napján túl kellett élniük, hogy jogosultak legyenek a jelzett kezelésre. Kezelőcsoport nélküli PDA esetén valószínű, hogy néhány gyermek PDA kezelés nélkül halt meg, mert intenzív ellátást nem biztosítottak (ideértve a PDA kezelést is). Ezen túlmenően a mortalitás, az IVH, a ROP és a CLD volt a leggyakoribb a csak ligálást végző csoportban, amelyben a csecsemők voltak a legkisebbek és a legkevésbé érettek az összes többi csoporthoz képest. Ezzel szemben a PDA nélküli csecsemők csoportjában, ahol a gyerekek voltak a legnagyobbak és a legérettebbek, a legalacsonyabb a halálozási arány és ezek a morbiditások.

A két csoport hasonló kiindulási jellemzőkkel rendelkezett, a csoportba olyan csecsemők tartoztak, akik a jelzett indometacin-kezelést kapták, és a csecsemőcsoport nem kapott kezeletlen PDA-kat. Kezeletlen PDA-val rendelkező csecsemőknél nőtt a halálozás, a két csoport abszolút kockázati különbsége 2% volt. Ez a különbség 7 napos életkor után csökkent. Ezen csoportok között három másik eredményben is voltak különbségek: a CLD incidenciájának abszolút különbsége 8%, ROP 4% és a bélperforáció 1% volt a kezelt PDA-ban szenvedő csecsemőknél, alacsonyabb az incidencia a PDA betegeknél. újszülöttek a jelzett kezelési csoportban.

Mivel ez nem randomizált vizsgálat volt, a csoportosítást számos tényező befolyásolhatta, amelyek befolyásolhatták ezen eredmények valószínűségét. A PDA kezelésének elutasításának oka az lehet, hogy a PDA jelenléte olyan súlyos betegeknél van, akiknél az agresszív ellátást feleslegesnek tartják, és akik később meghaltak. Másrészt enyhe betegségben szenvedő gyermekeknél, akiknél kisebb eséllyel alakul ki morbiditás, vagy csecsemőknél, akiknek kisebb a PDA-ja és kevesebb a vér áramlása a tüdőbe, el lehet utasítani. Alternatív magyarázat az, hogy az indometacin-kezelés közvetlenül hozzájárul a kiválasztott betegségekhez, amint azt a bélperforációra javasoljuk. 5, 7, 14

A PDA-k megelőzésére vagy kezelésére szolgáló stratégiák használata a helyszínek között nagyon eltérő volt. Profilaktikus indometacint a gyermekek akár 59% -ánál használtak egyes központokban, ami arra utal, hogy ezekben a központokban az összes gyermeket viszonylag magas terhességi korban kezelik ebben a központban. Ezzel szemben a profilaktikus indometacint soha nem használták más központokban. E kezelés alkalmazása szintén változó volt. Egyes központokban a PDA-ban szenvedő gyermekek 100% -át, más központokban pedig a PDA-ban szenvedő gyermekek egyikét sem kezelték indometacinnal. Ez a változatosság nem magyarázható a terhességi kor vagy a születési súly megoszlásának különbségeivel a helyszín populációjában. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a PDA-k megelőzésére vagy kezelésére nincs általánosan elfogadott ellátási színvonal, és hogy egyes központokban a kezelés nem alkalmazható lehetőség.

Ennek a tanulmánynak számos korlátja van, amelyek befolyásolják a következtetések levonásának képességét. A PDA diagnózisa nem egy egységes operatív definíción alapult, és függhet a diagnosztikai információk (pl. Echokardiogram) gyűjtésére vonatkozó döntéstől. A PDA kezeléséről és így a kezelési csoportba történő felvételről szóló döntés nem véletlen. A klinika belátása szerint készült, és adataink a gyakorlatban nagy változékonyságot mutatnak. Noha a többváltozós analitikai technikák segítenek kompenzálni a csoportok közötti egyensúlyhiányt, a modellbe csak olyan tényezők vonhatók be, amelyekről ismert, hogy befolyásolják az eredményeket, és amelyek rendelkezésre álltak az adatsorban. Ezért ez a tanulmány és gyakorlatilag az összes megfigyelési tanulmány inkább kérdéseket és hipotéziseket generál, mintsem meggyőző eredményeket szolgáltatna.

következtetések

Általában a PDA-k megelőzésére vagy leállítására szolgáló kezeléseket alkalmazzák, de a központban a gyermekek választása a kezelésre és a kezelés idejére és módjára nagyon eltérő. A különböző prevenciós vagy abbahagyási stratégiákkal kezelt csecsemőcsoportok eredményeinek összehasonlítása alapján, beleértve a kezeletlen csecsemők csoportjait is, ez a tanulmány nem nyújt végleges bizonyítékot arra, hogy bármely stratégia javítaná az eredményt. Eredményeink azt sugallják, hogy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokra van szükség a koraszülöttek PDA-kezelésének hatására. Ezekben a tanulmányokban ideális esetben nem lenne crossover a placebo csoportban. A tanulmány eredményeit figyelembe véve úgy gondoljuk, hogy ez elfogadható lehetőség.