A kisvárosból származó olasz származású világhírű filmsztárrá fejlődött, de gyermekkora óta nem vágyakozik színésznői szakmára, mint sok kollégája esetében. Eredetileg Monica ügyvéd akart lenni, de a tanuláshoz munkát kellett találnia. Mindig nagyon szép nő volt, így nem csoda, hogy modellként kezdett megélni.
Két év után befejezte jogi tanulmányait, és Milánóba költözött, ahol jövedelmező szerződést írt alá az Elite céggel. Még a nyolcvanas évek végén is világhírű modell lett, akinek tekintélyes divatmagazinokban és reklámokban is látszott az arca. A színészi szereplés vezette színészkedésbe. 1990-ben debütált a Vita coi figli című filmben. Nem sokkal később megjelent az amerikai mozivásznon, 1992-ben a sikeres Drakula című filmben játszott. Az olasz filmgyártás és az egész ipar azonban nem elégítette ki, ezért inkább a külföldi országokra, elsősorban Franciaországra koncentrált. Az L'Appartement (Apartman 1996) című filmben betöltött szerepével elnyerte az európai kritikusok figyelmét.
A döntő év, amikor Monica véglegesen kinyitotta Hollywood kapuit, a 2000-es év volt, amikor Stephen Hopkins Suspicion című filmjében szerepelt, és főként egy második világháborús dráma, a Malena főszerepét játszotta. Egy gyönyörű nő sorsa, aki állandó felháborodást vált ki egy szicíliai kisvárosban és drágán fizet a túlélési erőfeszítésekért, nemcsak a kritikusok csodálatát és dicséretét szerezte, hanem mindenekelőtt igazi nemzetközi sztárrá vált, és nemi szimbólumként szintén meg kell jegyezni. Ezt követően Monica kezdett megjelenni olyan sikerfilmekben, mint Asterix és Obelix (2002), vagy éppen ellenkezőleg, az akció sci-fi kultusz Matrix (2003).
Monica Bellucci azonban soha nem mondott le Európáról, és továbbra is filmeket készít mind az öreg kontinensen, mind az Egyesült Államokban. Megengedheti magának, mert folyékonyan beszél olaszul, franciául és angolul. Legfrissebb sikerei közé tartozik a várt legújabb Bond-filmben (2015) játszott szerepe, ahol a történelem legidősebb Bond-lányává válik. Monica azonban azokhoz a színésznőkhöz tartozik, akik csak az életkorukkal érlelődnek, így nem veszíti el szépségét, színészi képességei pedig inkább minden film koncertjei.