A myeloma multiplex (MM) a második leggyakoribb hematológiai malignus daganat.
A legfrissebb statisztikák szerint a lakosság életének kockázata 0,7% 1 .
A diagnosztikai módszerek és különösen a kezelés előrehaladásának, az MM-ben szenvedő betegek prognózisának köszönhetően
az elmúlt 15 évben talán a legjobban javult a rákos megbetegedésekben.
1) Leonard Naymagon és Maher Abdul-Hay. Új szerek a myeloma multiplex kezelésében: áttekintés a jövőről. J Hematol Oncol. 2016; 9: 52.
A termékről
Videotár
A termékről
prof. doc. MUDr. Spicka Iván, CSc.
A myeloma multiplex (MM) a második leggyakoribb hematológiai malignus daganat. A legújabb statisztikák szerint az egész életen át tartó kockázat kockázata 0,7% a lakosság körében (1). A továbbfejlesztett diagnosztikai módszereknek és különösen a kezelés fejlődésének köszönhetően az MM-ben szenvedő betegek prognózisa az elmúlt 15 évben a rákos megbetegedések közül a legjobban javult. Az 5 éves túlélés valószínűsége az 1970-es évek 25% -áról ma több mint 46% -ra nőtt (2).
Ez a javulás az antimyeloma aktivitású biológia két fő csoportjának - a proteaszóma inhibitorok (PI) és az immunmoduláló gyógyszerek (IMID) - első generációjának bevezetésével függ össze. Az e két gyógyszercsoportba tartozó kezelések autológ őssejt-transzplantációval kombinálva több mint 90% terápiás választ eredményeznek, a teljes remisszió (CR) elérésének 50% -nál nagyobb valószínűséggel (3). Egyes szerzők szerint az új gyógyszerek potenciáljának teljes kihasználása mellett a 10 éves periódus az MM-ben szenvedő betegek várható medián túlélési ideje. Ennek ellenére az MM-t még mindig gyógyíthatatlan betegségnek kell tekintenünk. Ebben a tényben változást kell hozni az új generációs biológiai gyógyszereknek, amelyeket az elmúlt 2-3 évben vezetnek be a klinikai gyakorlatba. Több csoportra oszthatók: a) az új generációs PI és IMiD gyógyszerek, amelyek nagyobb hatékonyságot és alacsonyabb toxicitást mutatnak (4) b) monoklonális antitestek c) mások. A 2015-ös évet, amikor 4 új gyógyszert engedélyeztek klinikai gyakorlatra az FDA jóváhagyásával, az irodalom forradalmiaként írja le: a proteaszóma inhibitor ixazomib, a daratumumab és az elotuzumab monoklonális antitestek és a HDACC inhibitor panobinostat.
A proteaszóma az intracelluláris jelek szerves szabályozója. A proteaszóma-függő fehérjék lebomlásának és újrafeldolgozásának károsodása megzavarja a sejtciklust, a sejtdifferenciálódást és a sejt apoptózisát befolyásoló mögöttes folyamatokat (5). Az első proteaszóma inhibitor, amelyet MM és köpenysejtes limfóma kezelésére engedélyeztek, a bortezomib (BTZ), egy boronsavszármazék. Fő hozzájárulása vitathatatlan, és más második generációs PI-k szintetizálására irányuló erőfeszítésekhez vezetett. Az ixazomib, korábban MLN 9708 néven ismert, az első orális proteaszóma inhibitor, amelyet a klinikai gyakorlatba vezettek be. A bortezomibhoz hasonlóan ez is egy reverzibilis boronáttartalmú inhibitor, lényegesen rövidebb disszociációs idővel (18 perc, szemben a BTZ esetében 110 perc), amely kiváló szöveti behatolással jár (6). A BTZ-hez hasonlóan fő hatása a 20S proteaszóma béta 5 alegységének kimotripszin-szerű aktivitásának gátlása. Magasabb koncentrációknál gátolja a béta 1 alegység és a tripszinszerű béta 2 alegység kaszpázszerű aktivitását is (7).
A preklinikai vizsgálatokban az MLN2238 (amelyhez az MLN9708 gyorsan hidrolizál a plazmában vagy az oldatban) és a BTZ összehasonlítása MM, lymphoma és prosztata Ca xenograft modellekben az MLN2238 nagyobb kapacitását mutatta a tumor regressziós képességében és a túlélés jelentős meghosszabbodását a kísérleti egerekben populációk. A preklinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy hatásos a bortezomib-rezisztens sejtvonalakkal szemben is, és szinergetikusan hat más antimieloma gyógyszerekkel (8).
A hatékony és biztonságos adagolás meghatározását több párhuzamos 1. és 1. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták. Röviden, eredményeik összefoglalhatók heti 1 vagy 2-szeres adagolásként, kezelhető toxicitás kíséretében (3. fokozat főleg thrombocytopenia, hasmenés, gyengeség, hányinger), és hangsúlyozandó, hogy a súlyosabb neuropathia minimális előfordulási gyakorisága (3. fokozat 0% -ban, 4 %, illetve 6%) (9). A melfalánnal és a prednizonnal végzett kombinációs vizsgálat eredményeként az ajánlott heti 4 mg MLN9708 4 mg-os adagot (10) kapták a 2. fázisban.
Világszerte számos vizsgálat folyik az ixazomibdal más lehetséges kombinációkban (13).
A fenntartó kezelést évek óta az MM terápia szerves részének tekintik. Három fő feltételnek kell megfelelnie - könnyű adagolás, korlátozott toxicitás és hosszú távú hatékonyság. A fenntartó kezelésben alkalmazott fő gyógyszer jelenleg a lenalidomid (LEN), amelynek hosszú távú beadása a progresszióig eltelt idő jelentős meghosszabbodásához vezet. Bár egyes adatok azt sugallják, hogy a proteaszóma-inhibitorok nagyobb hatást mutatnak kockázatos citogenetikai változásokban szenvedő betegeknél, a parenterális alkalmazás, valamint a mellékhatások gyakorisága korlátozhatja a BTZ-t ebben az indikációban. Bár a LEN és a BTZ kombinációja tovább növeli a túlélési paramétereket a magas kockázatú betegeknél (32 hónapos PFS, 93% -os túlélés 3 évnél), de ismét a betegek toxicitásának és kellemetlenségének árán (6).
Két fenntartó vizsgálat van folyamatban az ixazomib vonatkozásában ATKD-ben (TOURMALINE-MM3) és (TOURMALINE-MM4) szenvedő betegeknél (13).
Referenciák:
(1) Leonard Naymagon és Maher Abdul-Hay. Új szerek a myeloma multiplex kezelésében: áttekintés a jövőről. J Hematol Oncol. 2016; 9: 52.
(2) Megfigyelési, epidemiológiai és végeredmény-program a rákos adatok felfedezéssé alakítása. 2015 [idézve 2015. október 22-én]; Myeloma. Megfigyelési, epidemiológiai és végeredmény-program. Elérhető: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Hozzáférés: 2017. november 27
(3) Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, Arnulf B, Macro M, Belhadj K, Garderet L, Roussel M, Payen C, Mathiot C, Fermand JP, Meuleman N, Rollet S, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Weller EA, Munshi N, Anderson KC, Richardson PG, Facon T, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Moreau P; IFM 2009 tanulmány. Lenalidomid, Bortezomib és Dexametazon myeloma transzplantációval. N Engl J Med. 2017. április 6.; 376 (14): 1311 - 1320. doi: 10,1056/NEJMoa1611750
(4) Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T., Špička I., Oriol A., Hájek R., Rosiñol L., Siegel DS, Mihaylov GG, Goranova-Marinova V., Rajnics P., Suvorov A ., Niesvizky R., Jakubowiak AJ, San-Miguel JF, Ludwig H., Wang M., Maisnar V., Minarik J., Bensinger WI, Mateos MV, Ben-Yehuda D., Kukreti V., Zojwalla N., Tonda ME, Yang X., Xing B., Moreau P., Palumbo A.; ASPIRE nyomozók. Karfilzomib, lenalidomid és dexametazon visszaeső myeloma multiplex esetén. N Engl J Med. 2015. január 8.; 372 (2): 142-52. Doi: 10.1056/NEJMoa1411321. Epub 2014, december 6.
(5) Chauhan D., Hideshima T., Mitsiades C., Richardson P., Anderson K. C. Proteasoma inhibitor terápia myeloma multiplexben. Mol Cancer Ther. 2005; 4 (4): 686-692.
(6) Brayer J. és Baz R. Az ixazomib, egy második generációs proteaszóma inhibitor, potenciálja a myeloma multiplex kezelésében. Ther Adv Hematol. 2017 júl; 8 (7): 209-220.
(7) Kupperman E., Lee E. C., Cao Y. és mtsai. Az MLN9708 proteaszóma inhibitor értékelése humán rák preklinikai modelljeiben. Cancer Res 2010; 70: 1970 - 1980
(8) Offidani M., Corvatta L., Caraffa P., Gentili S., Maracci L., Leoni P. Az ixazomib-citrát bizonyítékokon alapuló áttekintése és annak lehetősége az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében. Onco célozza meg. 2014. szeptember 29.; 7: 1793-800. Doi: 10.2147/OTT.S49187. eCollection 2014.
(9) Richardson P. G., Baz R., Wang M. és mtsai. Az ixazomib, egy orális proteaszóma inhibitor, első fázisú vizsgálata relapszusos/refrakter multiplex myeloma betegeknél. Vér 2014; 124: 1038 - 1046.
(10) San Miguel J., Gutierrez MAE, Špicka I., Mateos M.-V., Song K., Craig M., Bladé J., Hájek R., Chen C., Gupta N., Byrne C., Lu V., van de Velde H., Lonial S. AZ IXAZOMIB ORÁLIS PROTEASZOMA-GÁTLÓ ÚJDIAGNOSZTOTT TÖBB MELOMOMÁVAL (NDMM) FELSŐDÓZIS (ESZÁM) NCT01335685) Kivonat: P339 (Kivonat megjelenési dátuma: 2017. május 18.) EHA Oktatóközpont. San Miguel J. 2017. június 23 .; 181626
(11) Moreau P., Masszi T., Grzasko N., Bahlis NJ, Hansson M., Pour L., Sandhu I., Ganly P., Baker BW, Jackson SR, Stoppa AM, Simpson DR, Gimsing P., Palumbo A., Garderet L, Cavo M., Kumar S., Touzeau C., Buadi FK, Laubach JP, Berg DT, Lin J., Di Bacco A., Hui AM, van de Velde H., Richardson PG; TOURMALINE-MM1 vizsgálati csoport. Orális Ixazomib, Lenalidomide és Dexametazon myeloma multiplex esetén. N Engl J Med. 2016. április 28.; 374 (17): 1621–34. Doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
(12) Hou J., Jin J., Xu Y., Wu D., Ke X, Zhou D., Lu J., Du X., Chen X., Li J., Liu J., Gupta N., Hanley MJ, Li H., Hua Z., Wang B., Zhang X., Wang H., van de Velde H., Richardson PG, Moreau P. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, az ixazomib plusz III. lenalidomid-dexametazon relapszusos/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél: Kína folytatási tanulmány. J Hematol Oncol. 2017. július 6.; 10 (1): 137. doi: 10.1186/s13045-017-0501-4.