Orvosi szakértői cikk

Örökletes nephritis (Alport-szindróma) - genetikailag meghatározott, immunhiányos, örökletes glomerulopathia, amely hematuria (néha proteinuria), a vesefunkció progresszív romlása krónikus veseelégtelenség kialakulásában gyakran szenzineineurális süketséggel és látássérültekkel jár.

örökletes

A betegséget 1902-ben írta le először az LGGuthrie, amely több generációból álló családot figyelt meg, amelyektől haematuriát figyeltek meg. 1915-ben ugyanazon AFHurst család tagjai ismertették az urémia kialakulását. 1927-ben egy A Alport több hematuriában szenvedő rokon süketségét állapította meg először, az 1950-es években szemkárosodást írtak le ilyen betegségben. 1972-ben örökletes hematuriában szenvedő betegeknél a veseszövet morfológiai vizsgálata, Hinglais et al. A glomeruláris alapmembránok egyenetlen tágulását és elhatárolódását tárta fel. 1985-ben azonosították az örökletes nephritis genetikai alapját - a IV-es típusú kollagén gén mutációját - (Fiengold et al., 1985).

A betegség genetikai jellegének vizsgálata lehetővé tette annak megállapítását, hogy az örökletes nephritis fenotípusos megnyilvánulásaiban (halláskárosodással vagy anélkül) fennálló különbségek, amelyeket a mutáns gén expressziójának mértéke okoz. Ezért jelenleg az összes klinikai változatot egy betegség megnyilvánulásának tekintik, és az "örökletes nephritis" kifejezés egyet jelent az "Alport-szindróma" kifejezéssel.

Epidemiológiai vizsgálatok szerint az örökletes vesegyulladás 100 000 gyermekből 17 gyakorisággal fordul elő.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Az Alport-szindróma okai

A betegség genetikai alapja a IV-es típusú kollagénlánc α-5 génjének mutációja. Ez a típus univerzális a bazális vese membránjainál, cochleáris eszközöknél, lencsekapszuláknál, retináknál és szaruhártyáknál, amelyet a kollagén frakcióval szembeni monoklonális antitestek alkalmazásával végzett vizsgálatok mutatnak be. Nemrégiben rámutattak arra, hogy DNS-szondát lehet használni az örökletes nephritis prenatális diagnózisában.

Hangsúlyozzák annak fontosságát, hogy az összes családtagot DNS-szondával teszteljék a mutáns génhordozók azonosítása érdekében, ami nagyon fontos, ha orvosi genetikai tanácsadókat végeznek a betegségben szenvedő családokban. A családok 20% -ának azonban nincs vesebeteg rokona, ami a kóros gén spontán mutációinak magas előfordulására utal. A legtöbb családban örökletes nephritisben szenvedő családban vesebetegség, halláskárosodás és látászat van; akiknek egy vagy több őse van, mert a rokon személyek házassága növeli annak valószínűségét, hogy ugyanazokat a géneket mindkét szülőtől megszerezze. Meghatározzuk az átviteli út X-kromoszómájához kapcsolódó autoszomális domináns és autoszomális recesszív és domináns.

A gyermekek az örökletes nephritis három változatát különböztetik meg: Alport-szindróma, örökletes nephritis halláskárosodás nélkül és családi jóindulatú hematuria.

Alport-szindróma - örökletes vesegyulladás halláskárosodással. Ennek alapja a vese glomerulusai, a fülstruktúrák és a szem bazális membránjának kollagénszerkezetének együttes hibája. A klasszikus Alport-szindróma gén az X-kromoszóma 21-22 q hosszú karján található. A legtöbb esetben az X-kromoszómához társuló domináns típus örökli. Ebben a tekintetben az Alport-szindróma bonyolultabb a férfiaknál, mert mutáns a génfunkciókat a másik intakt kromoszóma egészséges allélje kompenzálja.

A IV típusú kollagén alfa-lánc génjeinek mutációi jelentik az örökletes nephritis kialakulásának genetikai alapját. Ez hatláncú IV típusú kollagén G néven ismert: Az A5 és A6 lánc gének (Sol4A5 és Sol4A5) az X kromoszóma hosszú karján helyezkednek el a 21-22q zónában; A3 és A4 láncgének (Sol4A3 és Sol4A4) - a 2. kromoszómában; A1- és A2-láncú gének (Sol4A1 és Sol4A2) - a 13. kromoszómán.

A legtöbb esetben (80-85%) az X-kapcsolt betegségöröklés a Co4A5 gén deléciók, pontmutációk vagy kötődési rendellenességek következtében bekövetkező károsodásával jár. Jelenleg a Kol4A5 génben több mint 200 mutáció található, amelyek felelősek a IV típusú kollagén α5-láncainak szintézisének megzavarásáért. Az ilyen típusú örökségben a betegség mindkét nem gyermekét érinti, de a fiúknál nehezebb.

A Co4A3 és Co4A4 génhelyek mutációi, amelyek felelősek a IV típusú kollagén α3 és α4 láncainak szintéziséért, öröklődő autoszomálisak. A kutatás szerint autoszomális domináns típusú öröklődés az örökletes nephritis, autoszomális recesszió eseteinek 16% -ában figyelhető meg - a betegek 6% -ában. Körülbelül 10 mutáció van a Co4A3 és Co4A4 génekben.

A mutációk a IV-es típusú kollagén összeszerelési folyamatainak megzavarását eredményezik, ami megzavarja annak szerkezetét. A IV-es típusú kollagén a glomeruláris bazális membrán, a cochleáris készülék és a szemlencse egyik fő összetevője, amelynek patológiája az örökletes nephritis klinikáján jelenik meg.

A IV típusú kollagén, a glomeruláris alapmembrán része, lényegében két α1 láncból (IV) és α2 egyláncúból (IV) áll, és tartalmaz A3, A4, A5 láncokat is. Leggyakrabban akkor, amikor a Sol4A5 mutáció X-hez kötődő öröklődését a IV típusú kollagén A3, A4, A5 és A6 láncainak hiánya kíséri a szerkezetben, és a glomeruláris O1 és A2 láncok száma megnöveli az alapmembránt . Ennek a jelenségnek a mechanizmusa nem világos, az okot vélhetően az mRNS poszt-transzkripciós változásainak köszönheti.

Az A3, A4 és A5 láncok hiánya a glomerulusok IV típusú kollagén bazális membránszerkezeteinél az Alport-szindróma korai szakaszának elvékonyodását és törékenységét eredményezi, amely maga klinikailag a legtöbb hematuriában (néha hematuria vagy proteinuria csak proteinuria), halláskárosodásban nyilvánul meg. és lenticonus. A betegség további előrehaladása a betegség késői szakaszában megvastagodáshoz és az alapmembrán permeabilitásának megzavarásához vezet, ezen V és VI típusú kollagének növekedésével, amelyek fokozott proteinuria és csökkent vesefunkció formájában nyilvánulnak meg.

Az örökletes nephritisben szenvedő mutáció jellege nagymértékben meghatározza annak fenotípusos expresszióját. Amikor az X kromoszóma, egyidejű mutációkkal járó deléciók és Sol4A6 Sol4A5 gének felelősek a IV típusú kollagén A5 és A6 láncainak szintéziséért, kombinálva a nyelőcső és a genitális leiomyomatosis Alport-szindrómájával. A delécióhoz kapcsolódó Sol4A5 gén mutációival végzett vizsgálatok szerint a kóros folyamat nagy súlyossága, a vesekárosodás extrarenális megnyilvánulásai és a krónikus veseelégtelenség korai fejlődése kombinációja, összehasonlítva e gén stochechnoy mutációival.

Morfológiailag az elektronmikroszkópia a glomeruláris alapmembránok (különösen a lamina densa) hígítását és elhatárolódását, valamint az elektronikusan sűrű szemcsék jelenlétét tárja fel. A glomeruláris sérülés ugyanabban a betegben egyenetlen lehet, a minimális fokális mesangialis elváltozástól a glomerulosclerosisig. Az Alport-szindrómában előforduló glomerulitis mindig immunológiailag negatív, ami megkülönbözteti a glomerulonephritistől. Jellemző a csatorna atrófiájának kialakulása, a limfohistiocyták beszűrődése, a "habsejtek" jelenléte lipid zárványokkal - lipofágia. A betegség előrehaladtával a bazális glomeruláris membránok megvastagodását és jelentős pusztulását figyelték meg.

Néhány változást találtak az immunrendszer állapotában. Örökletes nephritisben szenvedő betegeknél megfigyelték az IgA-szint csökkenését és a vér IgM-szintjének növekedésére való hajlamot, és az IgG-szint a betegség kialakulásának korai szakaszában növekedhet és későn csökkenhet. Lehetséges, hogy az IgM és G szint növekedése második kompenzációs válasz az IgA hiányára adott válaszként.

A T-limfocita rendszer funkcionális aktivitása csökken; szelektíven csökken az IgA szintéziséért felelős B-limfociták száma, az immunitás fagocita kötése megszakad, főleg a kemotaxis megszakadása és az intracelluláris emésztés miatt

Az Alport-szindrómás betegek elektronmikroszkóppal végzett vese biopsziával végzett vizsgálatában ultrastrukturális változások figyelhetők meg a glomeruláris alapmembránban: a glomeruláris alapmembrán elvékonyodása és hasítása a vastagság és az egyenetlenségek változásával. A korai szakaszban örökletes nephritis-hibák határozzák meg a glomeruláris bazális membrán elvékonyodását és törékenységét.

A glomeruláris membránok hígítása kedvezőbb jel, és gyakoribb a lányoknál. Az örökletes nephritis állandóbb elektronmikroszkópos funkciója az alapmembrán hasítása és pusztulásának súlyossága korrelál a folyamat súlyosságával.

[8]

Az Alport-szindróma tünetei gyermekeknél

Az izolált vizelet-szindróma formájában fellépő Alport-szindróma első tüneteit az élet első három évében gyakrabban találják meg a gyermekek. A legtöbb esetben a betegséget véletlenül észlelik. A vizelet-szindróma a gyermek megelőző vizsgálata során nyilvánul meg, mielőtt belépne a gyermekintézetbe, vagy az ARVI során. Vizelési patológia esetén az ARVI során. Örökletes nephritis esetén a megszerzett glomerulonephritis-szel ellentétben nincs látens idő.

A betegség kezdeti szakaszában a gyermek kisebb mentális közérzete keveset szenved, jellemző jellemzője a vizelet-szindróma tartóssága és tartóssága. Az egyik fő tünet a különböző mértékű hematuria, amelyet az esetek 100% -ában észlelnek. A haematuria szintjének emelkedéséről beszámoltak légúti fertőzések, fizikai megterhelés alatt vagy megelőző oltások után. A proteinuria a legtöbb esetben nem haladja meg az 1 g/nap értéket, a betegség kezdetén instabil lehet, mert az eljárás növeli a proteinuriát. Rendszeresen a vizelet üledékében lehet leukocyturia domináns limfocitákkal, ami az intersticiális változások kialakulásához kapcsolódik.

Továbbá romlik a páciens általános állapota a vesék részleges működésének romlása érdekében: mérgezés, izomgyengeség, hipotenzió, gyakran halláskárosodás (főleg fiúknál) néha homályos látás. A mérgezés sápadtságként, fáradtságként, fejfájásként jelentkezik. A betegség korai szakaszában a halláskárosodást az esetek többségében csak az audiográfia mutatja be. Az Alport-szindróma halláskárosodása a gyermekkor különböző szakaszaiban jelentkezhet, de a halláskárosodást leggyakrabban 6-10 éves korban diagnosztizálják. A gyermekek halláskárosodása nagy frekvenciákon kezdődik, jelentős részarányt ér el a levegő és a csontok vezetésében, a hangvezetőtől a halláskárosodásig terjed. A halláskárosodás a betegség egyik első tünete lehet, és megelőzheti a vizelet szindrómáját.

Az esetek 20% -ában az Alport-szindrómában szenvedő betegeknél szemváltozások vannak. A lencse leggyakoribb rendellenességei: spherofokiya, lenticonus anterior, posterior vagy kevert, különféle szürkehályog. A rövidlátás jelentős az Alport-szindrómában szenvedő családokban. Számos kutató folyamatosan észreveszi ezekben a családokban a bilaterális perimakuláris változásokat fényes fehéres vagy sárgás szemcsék formájában a sárga test területén. Ezt a tünetet állandó tünetnek tartják, amelynek magas diagnosztikai értéke van az Alport-szindrómában. C. S. Chugh és mtsai. (1993) egy szemészeti vizsgálat szerint az Alport-szindrómás betegeknél az esetek 66,7% -ában csökkent a látásélesség, a vezető lenticonus - 37,8%, a retina foltjai - 22,2% -ban, szürkehályog - 20%, keratoconus - 6, 7%.

Néhány örökletes nephritisben szenvedő gyermeknél, különösen a veseelégtelenség kialakulásában, jelentős késés tapasztalható a fizikai fejlődésben. A veseelégtelenség progressziójával magas vérnyomás alakul ki. Gyermekeknél gyakoribb serdülőkorban és korcsoportokban.

Jellemző a kötőszövet diszembriogenezisének megbélyegzése különböző betegek (több mint 5-7) jelenléte örökletes nephritisben szenvedő betegeknél. A kötőszöveti megbélyegzések között a leggyakoribb okuláris hipertelorizmusban szenvedő betegeknél, magas szájpadlás, rosszul záródás, rendellenes fülforma, a kéz kisujjának görbülete, a lábakon "sandalevidnaya rés". Az örökletes vesegyulladást a családon belüli stigma dissembriogenesis egységessége, valamint azok eloszlásának nagy gyakorisága jellemzi azoknak a rokonoknak a probandumaiban, amelyeken keresztül a betegség átterjed.

A betegség korai szakaszában a részleges vesefunkció izolált csökkenését tárták fel: aminosavak, elektrolitok transzportja, az acidogenezis funkciójának koncentrációja, egyéb változások a funkcionális státus, mint proximális és disztális nephron, és kombinált parciális rendellenességek. A glomeruláris szűrés csökkenése később következik be, gyakrabban a serdülőkorban. Az örökletes nephritis előrehaladtával vérszegénység alakul ki.

Így a betegség stádiumai által jellemzett örökletes nephritis esetén: az első látens szakasz vagy a rejtett klinikai tünetek minimális változásokat mutatnak a hólyagban, majd fokozatos dekompenzációs folyamat zajlik csökkent vesefunkcióval, nyilvánvaló klinikai tünetekkel (mérgezés, aszténia, késleltetett fejlődés, anemizatsiya). A klinikai tünetek általában a gyulladásos válasz rétegződésétől függetlenül jelentkeznek.

Az örökletes vesegyulladás különböző életkoronként nyilvánulhat meg, a gén hatásától függően, amely egy ideig elnyomott állapotban van.