Összegzés
Az elmúlt években a hyperuricemia jelentősége jelentősen megnőtt - prevalenciája nőtt, klinikailag bonyolultabbá vált, végül a kezelés jelentős előrelépései jelentek meg. A prevalencia növekedése valószínűleg az életmód változásával függ össze, különösen az étrend nyugatiasodásával. Klinikailag egyértelművé vált a hyperuricaemia és a súlyos kardiovaszkuláris betegségek (artériás magas vérnyomás, érelmeszesedés, koszorúér-szindrómák, központi idegrendszeri vérzés), krónikus vesebetegségek, köszvény, valamint más rendszerek súlyos betegségei közötti kapcsolat. A szerzők részletesen megvitatják a kezelés új megközelítéseit, rámutatnak az ígéretes febuxosztátos, rekombináns és nem rekombináns kezelésre
uricase formájában, de részletesen kitérnek a jelenlegi taktikára is
a hyperuricaemia klasszikus kezelése. A probléma komolysága ellenére a hiperurikaemia kezelésének kilátása biztató.
kulcsszavak: hyperuricaemia - urát nephropathia - köszvény - uricase - febuxostat - artériás hipertónia - krónikus vesebetegség.
Lek Obz, 60., 2011., sz. 1. o. 18 - 26

orvosi

  • Miroslav ŠAŠINKA, Katarína FURKOVÁ
  • A hyperuricaemia tényleges problémái
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 18 - 26

Összegzés
Az utóbbi időben a hyperuricaemia jelentősége jelentősen megnő - prevalenciája növekszik, klinikailag bonyolultabbá válik, és a kezelés jelentős előrelépése is megjelenik. A prevalencia növekedése valószínűleg az életmód változásához kapcsolódik, főként a diéta nyugatiasodásához. Klinikailag feltárták a hiperurikaemia és a súlyos kardiovaszkuláris betegségek (artériás hipertónia, érelmeszesedés, koszorúér-szindrómák, központi idegrendszeri vérzés), krónikus vesebetegségek, köszvény és más rendszerek súlyos betegségei közötti kapcsolatot. A szerzők részletesen leírják a kezelés új megközelítéseit, rámutatnak a febuxosztáttal, rekombináns és nem rekombináns urikázzal végzett perspektív kezelésre, de foglalkoznak a hiperurikaemia klasszikus kezelésének jelenlegi taktikájával is. E problémák súlyossága ellenére a hyperuricaemia megoldásának perspektívája biztató.
Kulcsszavak: hyperuricaemia - urát nephropathia - köszvény - uricase - febuxostat - artériás hipertónia - krónikus vesebetegség.
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 18 - 26

Jelentős változások időszakát éljük számos súlyos betegség spektrumában és jellegében. Számos gyakori és prognosztikailag kedvezőtlen betegség a jól kezelhető kategóriába tartozik, vagy előfordulásuk (nem mindig egyértelmű okok miatt) egyértelműen csökkent. Másrészt számos olyan betegség, amelyek korábban viszonylag ritkák voltak, és nem jelentettek komoly orvosi problémát (vagy mi ezeket gondoltuk), ma már sokkal gyakoribbak, néha járványosak, és hirtelen azt tapasztalják, hogy nem sikerült jót tenni az orvostudomány egészének fejlődése és a betegség szövődményeivel, morbiditásával és halálozásával közegészségügyi problémává.

Az ebben a században a betegségek e második csoportjába tartozik az urát nephropathiával, köszvénygel és sok más szövődménnyel járó hyperuricemia is. Prevalenciája világszerte egyértelműen megnőtt, a betegség jelentős egyéni és társadalmi terhet jelent az érintett beteg számára, és a szokásos gyakorlatban általában nem kezelik megfelelően. A hiperurikémia terápiáját nemrégiben hatékony eljárásokkal gazdagították, de a megbízható diagnózis nemcsak magának a hiperurikémiának, hanem annak kockázati tényezőinek agresszív és céltudatos kezelését is megköveteli (2).

A húgysav az emberek purin anyagcseréjének végterméke. Bár 200 évvel ezelőtt ismerték el, az urátanyagcserének számos olyan aspektusa van, amely még mindig nem világos. A kérdés fontosságát különösen hangsúlyozza, hogy a hiperurikaemia, a köszvény és az urát nephropathia az artériás hipertónia, a krónikus vese- és kardiovaszkuláris betegségek független kockázati tényezői. Kezelése és terápiája ezért egyre jelentősebbé válik, amit az is segít, hogy a hiperurikémia kezelésének 40 éves történetében végre megjelent egy új hatékony gyógyszer, a flebuxostate.

A hiperurikémia a férfiak szérumkoncentrációja> 420 μmol/l (50 mg/l), nőknél> 360 μmol/l (60 mg/l). A gyermekek koncentrációja alacsonyabb: 65 éves újszülötteknél. A hiperurikémia természetesen még gyakoribb - a fenti definíció szerint Kínában a lakosság legfeljebb 25% -át érinti, az USA-ban a prevalencia 2-13%, Németországban akár 20% is . Előfordulása világszerte egyértelműen megnőtt az elmúlt években, a férfiak túlsúlya 3 - 4: 1 (19, 26).

A megnövekedett húgysavszint a metabolikus szindrómában a leggyakoribb laboratóriumi eredmények között van, és úgy gondolják, hogy a magas purintartalmú étrend általános nyugatiasodásából, a megnövekedett energiafogyasztásból és az elhízás növekvő prevalenciájából származik minden korcsoportban. A hyperuricaemia növekvő előfordulása oka lehet egyes gyógyszerek növekvő fogyasztása is, pl. diuretikumok, alkoholfogyasztás (különösen a sör), a vörös hús, a hal és a tenger gyümölcsei (különösen az osztriga), valamint a sok ital és étel részét képező magas fruktózfogyasztás is okolható (2, 26).

Emberben a húgysav a purin anyagcseréjének végterméke, és a szérumban mononátrium-urát formájában fordul elő. Gyengén oldódik vízben, és az emberi szérumban a koncentráció magasabb az alacsony máj urikáz aktivitás és a kevesebb kiválasztás miatt. A test húgysavkészleteinek körülbelül 2/3-a endogén anyagcseréből származik, egyharmada pedig táplálékfelvételből származik. A napi termelés körülbelül 70% -át a vesék választják ki, a belek pedig 30% -át választják ki (19). A hyperuricaemia legtöbb oka egy kiválasztási rendellenességnek köszönhető.

A szérum húgysavval telített, általában 64-68 mg/l koncentrációban. A vesén keresztül történő kiválasztás bonyolult: az urátokat a glomerulusban kiszűrik, újraszívódnak, szekretálódnak és újra felszívódnak a proximális tubulusban (15). A vizeletben lévő legtöbb urát tubuláris szekrécióból származik. A leszűrt urátok összesen 98-100% -a újból felszívódik, 6-10% szekretálódik, és ez a mennyiség megjelenik a végső vizeletben. Az urát szekréciója arányos a húgysav koncentrációjával a szérumban, mert még ennek a koncentrációnak a kis növekedése is az urát kiválasztásának jelentős növekedéséhez vezet.

Ha a szérum húgysav telítési határértékét túllépik, az urátkristályok kezdenek megtelepedni a szövetekben, és ott aktiválják a gyulladásos mechanizmusokat. A folyamat a rezidens makrofágok aktiválásával és a neutrofilek gördülésével kezdődik az érfalakon, azok tapadásával és a szövetekhez (ízületek, vesék) való migrációval (25 Sok más, csak az utóbbi években felfedezett mechanizmus vesz részt a gyulladás továbbfejlesztésében: a komplement, különösen annak terminális komponenseinek aktiválása az ún. membrán támadás komplex C5b-C9, melanokortin-receptor 3 fagocitákban (adrenokortikotrop hormon hormon receptor ACTH), számos kemokin (CXC1, CXCL8), tumor nekrózis faktor-? (TNF-a), NLRP3 (NLR család, piridin 3 domén) és még sok más tényező. Az NLRP3 valójában gyulladásos gázt (gyulladásos makrorészecskét) képez, amely aktiválja a kaszpáz-1-et és az interleukin-1-et? (IL-1?). Ezeknek a mechanizmusoknak a bonyolult kölcsönhatása gyulladást eredményez az ízületekben és más szövetekben (1. ábra) (25).

A hiperurikémia sok betegségben másodlagosan fordul elő a xantin-oxidáz aktiválása következtében, amely kulcsfontosságú enzim a szabad oxigéngyökök képződésében. Ezért gyulladásgátló mechanizmusokat indukálhat a gyulladásgátló citokinek indukciója, az oxidatív anyagcsere károsodása, az endotheliális diszfunkció és a test-intolerancia révén. Ezek a hatások magyarázzák, hogy a társult hiperurikémiával járó betegség prognózisa miért mindig rosszabb, mint ugyanazon betegség hiperurikémia nélküli prognózisa.

Az elmúlt években számos transzportert azonosítottak az urát vese- és béltranszportjában (19):

- az urát/anion transzportert (URAT1) detektáltuk a proximális tubulus sejtek ecsethatárában (15). A proximális tubulus lumenéből a peritubuláris interstitiumba való urát reabszorpció közvetítője, együttműködik a 9 glükóz transzporterrel (GLUT9, SLC2A9). A losartan, az angiotenzin II receptor A1-blokkolója gátolja;
- emberi szerves szerves transzporter (hOAT1). Gátolják urikozurikus, valamint antiurikozurikus szerek;
- urátanion transzporter (UAT), megkönnyíti az urát mozgását a sejtekből;
- urát anion szekréció transzporter, egy újonnan felfedezett szekréció transzporter, amely megköti az ATP-t, a G alcsaládhoz tartozik, mint 2. tag (ABCG2), és a proximális tubulus hámsejtjeinek apikális membránjában helyezkedik el.

A hiperurikémiát ma számos anyagcsere- és hemodinamikai rendellenesség fontos markerének tekintik. A hyperuricaemia okai a származási mechanizmus szerint négy csoportra oszthatók (1. táblázat).

  • 1. táblázat: A hiperurikaemia mechanizmusainak áttekintése
  • 1. táblázat: A hyperuricaemia mechanizmusainak etiológiája

A. Az elégtelen húgysavkiválasztás a legtöbb hiperurikémiát okozza (2. táblázat), és lényegében csökkenő glomeruláris szűrésből, elégtelen tubuláris szekrécióból vagy túlzott tubuláris visszaszívódásból származhat.

  • 2. táblázat: A hiperurikémia etiológiája a húgysav elégtelen kiválasztása miatt (19)
  • 2. táblázat: Hyperuricaemia etiológiája húgysav al-exkrekcióból

B. A húgysav túltermelése csak a hiperurikémia kisebb részét okozza (3. táblázat).

  • 3. táblázat: A húgysav túltermeléséből származó hyperuricemia etiológiája
  • 3. táblázat: húgysav-túltermelésből származó hyperuricaemia etiológiája

C. A húgysav elégtelen kiválasztásának és túltermelésének kombinációja a következő: (4. táblázat):

  • 4. táblázat: A hiperurikémia etiológiája kombinált okokból
  • 4. táblázat: A hyperuricaemia kombinált etiológiája

D. A gyulladás aktiválása urát receptorok által. A közelmúltban kiderült, hogy az újonnan felismert receptor, amely a NALP3 (kriopirin) gyulladásos makromolekuláris komplexet képezi, részt vesz az urátkristályok felismerésében és intracelluláris elrendezésében (6). A NALP3-inflamazon serkenti az interleukin-1 termelését? (IL-1?), Amely gyulladásos választ vált ki. Ennek az útnak a rendellenessége hiperurikémiát okozhat, és gátlása új ígéretes kezelést jelent a kristályos urát nephritis és/vagy ízületi gyulladás esetén.

A hiperurikémia nyilvánvaló, de atipikus vagy frakcionált klinikai megnyilvánulásai a gyulladásos markerek koncentrációjának növekedésével, pl. C-reaktív protein. A megemelkedett CRP-szintek azonban a szív- és érrendszeri betegségek független kockázati tényezőjeként ismertek. Maga a hyperuricaemia a kardiovaszkuláris betegségek (beleértve a miokardiális infarktust és az érelmeszesedést is) másik független rizikófaktorának számít. A hiperurikémia a carotis artériák szignifikánsan nagyobb intim közegvastagságával jár együtt, mind artériás hipertóniában szenvedő, mind artériás normotension betegeknél. Hyperuricaemia szűrés ajánlott az aterogenezis progressziójának nyomon követésére.

A hiperurikaemia számos kardiovaszkuláris betegség rizikófaktorával (elhízás, artériás hipertónia, diszlipidémia) áll kapcsolatban, de független kockázati tényező ezeknek a betegségeknek és az általános halálozásnak is, függetlenül más kockázati tényezők előfordulásától (9). Ezenkívül a hyperuricaemia kockázati tényező az artériás hipertónia jövőbeli kialakulásában, a kockázat jelentősen magasabb a fiatalok és a nők körében. Az elemzések meggyőzően megállapították, hogy a hiperurikémia és a köszvény független kockázati tényező az akut miokardiális infarktus, központi idegrendszeri vérzés és a perifériás artériás megbetegedések kialakulásában (3). Különösen szoros kapcsolat látszik fennállni a hyperuricaemia és a központi idegrendszeri vérzés között. Kim és társai. 16 vizsgálat metaanalízisét végezte el, összesen 238 449 beteg bevonásával, és egyértelműen statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a központi idegrendszeri vérzés előfordulása hyperuricaemiás betegeknél (13).

A szérum húgysavkoncentráció szorosan összefügg az endothel sejtek működésével. Ennek a koncentrációnak a növelése az NO-termelés csökkenéséhez vezet az endothelsejtekben és a vérnyomás emelkedéséhez. Az oldható húgysavról kiderült, hogy a renin-angiotenzin rendszer aktivátora, ezért jelentős gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, és stimulálja a vaszkuláris simaizomsejtek szaporodását (11). Ezért nem meglepő, hogy a hiperurikémia sokféle hatását az artériás hipertónia kialakulására gyakorolt ​​hatása uralja. Számos epidemiológiai tanulmány, köztük a jól ismert Framingham-tanulmány kimutatta, hogy a hyperuricaemia megjósolja az artériás hipertónia kialakulását, és fordítva, a hyperuricaemia allopurinollal történő kezelése hipertóniás betegeknél csökkenti a vérnyomást (8).

A hiperurikémia súlyos következményei közé tartozik a krónikus vesebetegség kialakulásának és előrehaladásának hatása, bár a két tényező szoros kapcsolata ellentétes lehet, azaz hogy a hyperuricaemia valójában a nefronvesztés érzékeny markere. A krónikus krónikus vesebetegségben (COPD) szenvedő, 3-4 stádiumú betegeknél azonban a hyperuricaemia is független kockázati tényező a teljes halálozás szempontjából (1). Egy kontrollált, kettős-vak klinikai vizsgálatban a hyperuricaemia egyéves allopurinol-kezelése krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél lassította a COPD progresszióját (22). Jelenleg krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a hyperuricaemia kezelése ajánlott.

A hyperuricaemia számos betegséghez társul. Érdekes, hogy a serdülő fiúk 30,6% -ánál és intelligencia-zavaros lányok 17,9% -ánál fordul elő. Az intelligenciazavarral rendelkező serdülők gyakrabban elhízottak, ami részben megmagyarázhatja a hyperuricaemia eredetét. Még figyelemre méltóbb azonban az a tény, hogy a hyperuricaemia statisztikailag szignifikánsan gyakoribb a magasabb IQ-val rendelkező egyéneknél.

A hyperuricaemia számos betegségben fordul elő. Klinikailag maga a hyperuricaemia számos oligotimptómás és tüneti formában nyilvánul meg, amelyek közül a legkiemelkedőbb a köszvény, általában monoarthritis [leggyakrabban lábujj (ezt a tünetet podagra néven emlegetik), ritkábban előforduló tarzál, térd vagy más ízület és urát nephropathia ( gyakran vese-, csípő-, has- vagy ágyéki fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság, letargia, folyadékretenció és duzzanat). Köszvény esetén újabban ajánlott az urátkristályos lerakódási betegség elnevezés, amely jobban tükrözi a szervezet hiperurikémiában való részvételének diffúz jellegét. A vesekárosodás hiperurikémiában 3 klinikai formát ölthet: akut és krónikus urát nephropathia és urát nephrolithiasis (5, 7).

A laboratóriumban ajánlott megvizsgálni: szérum húgysavkoncentrációt, vérképet + kenetet (hemolitikus vérszegénység, rosszindulatú daganatok, ólommérgezés), a szérum elektrolitkoncentrációt, a szérum kreatinint (acidózis, krónikus vesebetegség), ún. májfunkciós teszteket (rosszindulatú daganatok, anyagcsere-betegségek, meg kell vizsgálni az allopurinol-kezelés megkezdése előtt), a glikémiát (diabetes mellitus, glycogenosis), a lipid-profilt (metabolikus szindróma, dyslipidemia), Ca- és P-koncentrációkat (hyperparathyreoidismus, sarcoidosis, myeloma multiplex, krónikus), a pajzsmirigy stimuláló hormon TSH koncentrációja (hipotireózis), vizelet + vizelet üledék (hematuria, urátkristályok - urát nephropathia).

A szérum húgysavkoncentrációja nem mindig meghatározó a diagnózisban. A koncentráció még a klinikai tünetekkel járó akut gyulladás idején is referencia-tartományban lehet, és fordítva, tünetmentes egyéneknél hiperurikémia jelentkezhet. A diagnózis szempontjából fontosabb a húgysav kiválasztása, amelyet számos teszt vizsgálhat:

  • - 24 órás kiválasztás + kreatinin-clearance - a beteg szokásos étrendjének és szokásos alkoholfogyasztásának első napja; majd 6 napos alacsony vizelettartalmú étrend alkohol nélkül és ismét 24 órás ürítés + kreatinin-clearance (a teszt lehetővé teszi 3 betegcsoport megkülönböztetését: a) magas purinbevitel mellett, b) uráttermeléssel c) csökkent urátkiválasztással);
  • - frakcionált urátkiválasztás alacsony vizelettartalmú étrend esetén (megkülönbözteti a csökkent urátkiválasztású betegeket). Kiszámítása a következő képlet szerint történik:

° FEurát = [(húgysav a vizeletben) x (szérum kreatinin) x100]/[(szérum húgysav) x (vizelet kreatinin)].

  • A FEurates referenciaértékei: férfiak 7 - 9,5%, nők 10 - 14%, gyermekek 15 - 22%. Ha a referenciahatárok alatti értékeket mértek, ez egy kiválasztási rendellenesség.
  • - húgysav/kreatinin arány egyetlen vizeletmintában [az arány> 0,8 túltermelést jelent; Lehetővé teszi továbbá az akut urát nephropathia (arány> 0,9) megkülönböztetését a veseelégtelenségben fellépő hyperuricaemiától (2 év 40 mg/kg/24 óra arány, több adagra osztva). A gyógyszer azonban növeli az urolithiasis kockázatát, különösen savas vizelet, különösen enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (19).

b) A xantin-oxidáz gátlók (allopurinol és az új gyógyszer febuxosztát) csökkentik a húgysav termelését (3. ábra). A purinszármazékok katabolizmusa eltér - az adenin-nukleotidok a xantin-oxidáz enzim révén a hipoxantinon keresztül xantinná bomlanak, a guanin-nukleotidok lebomlása megkerüli a hipoxantint. A xantin-oxidáz serkenti a xantin húgysavvá történő átalakulását is, és ennek az enzimnek mindkét hatását gátolja az allopurinol. A húgysav nem tartozik a purin anyagcseréjének szerencsés útvonalai közé - rosszul oldódik vízben (és vizeletben), ezért kiválasztása csökken. Az emlősök más csoportjaiban van egy további enzim, az urát-oxidáz, a húgysav feldolgozására, amely a húgysavat allantoinné metabolizálja. 5-10-szer jobban oldódik vízben, mint a húgysav, ezért jól kiválasztódik a vizelettel. Az evolúció során a főemlősök elvesztették az urát-oxidázt, de helyettesíthetők rekombináns enzimmel (rasburicase) vagy uricoszimmal, egy nem rekombináns enzimmel, amelyet az Aspergillus flavusból izoláltak.

Az EULAR szakértői azt javasolják, hogy jó veseműködésű betegeknél kezdjék meg az allopurinol alacsonyabb dózisainak megkezdését: 100 mg/24 óra, és az adagot fokozatosan növeljék 100 mg-mal 1-4 hetes időközönként, amíg az urátkoncentráció el nem éri a 6 éves, általában 300 mg/24 óra (ill. 10 mg/kg/24 óra), 4 csésze/24 óra) és nagy dózisú C-vitamin ajánlott a terápia kiegészítéseként a hagyományos terápiával szemben rezisztens, közepesen súlyos hyperuricaemiában szenvedő betegeknél. Citrát vagy hidrogén-karbonát 0,5-1,5 mmol/kg/24 óra dózisban ajánlott a vizelet lúgosításához annak érdekében, hogy a vizelet pH-ját 6,0-6,5-re csökkentse. Az acetazolamid 250-500 mg/1,72 m2 naponta egyszer vagy kétszer, gyermekeknél 10-15 mg/kg/24 óra, 3-4 adagra osztva, ezután elegendő a vizelet pH fenntartásához. A hiperurikémia sikeres kezelésének feltétele az urátkövek megelőzése, amelyet a beteg jó hidratálása szolgál, hogy a diurézis elérje a 2-3 l/24 órát (7).

A bizonyítékokon alapuló orvoslás szintjén jelenleg nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy e módszerek bármelyikének alkalmazása önmagában elegendő lenne a hiperurikémia kezelésében. Ma azonban a hiperurikémia kezelését átfogóan tekintik át, és szükséges része a vele járó szövődmények kezelése is. Ezért például az artériás hipertónia, a hiperurikémia és a hiperkoleszterinémia egyetlen komplexet alkot.

A hiperurikémia problémája továbbra is aktuális, és úgy tűnik, hogy még mindig nem foglalkoznak kellően ezzel. A hyperuricaemia és a kapcsolódó betegségek előfordulása növekszik, és a szokásos gyakorlatban a hyperuricaemiás betegeket gyakran alul kezelik. A hiperurikémia terápiájának jövője azonban biztató. A genomika új eredményei és a képalkotó módszerek fejlődése ígéretet tesz a hiperurikémia megelőzésének, diagnosztizálásának és kezelésének javítására a betegség korábbi észlelésével és a terápia szelíd árnyalatainak jobb kihasználásával. A nukleotid polimorfizmusok ismerete és az urát transzporter haplotípusok bizonyítása példa ezen a téren tett előrelépésekre. Ha megfelelő figyelmet fordítunk a hiperurikémiára, megoldjuk a modern orvostudomány egyik súlyos problémáját, és ez a morbiditásban és a halálozásban is megmutatkozik.