AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Invokana 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 100 mg kanagliflozin-hemihidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok:
Minden tabletta 39,2 mg laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
A tabletta sárga, kapszula alakú, körülbelül 11 mm hosszú, azonnali felszabadulású, egyik oldalán „CFZ”, a másikon „100” filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Invocana 18 éves vagy annál idősebb, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél javallt a glikémiás kontroll javítása érdekében, például:
Ha az étrend és a testmozgás önmagában nem biztosítja a megfelelő glikémiás kontrollt azoknál a betegeknél, akiknek a metformin intolerancia vagy ellenjavallatok miatt nem megfelelő.
Kiegészítő terápia más antidiabetikus szerekkel, beleértve az inzulint is, ha ezek az étrenddel és a testmozgással együtt nem biztosítják a megfelelő glikémiás kontrollt (a különféle kiegészítő terápiákról rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontokban).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kanagliflozin ajánlott kezdő adagja 100 mg naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik napi 100 mg kanagliflozint tolerálnak, és akiknek az eGFR értéke ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy CrCl értéke ≥ 60 ml/perc, és szigorúbb glikémiás kontrollra van szükségük, az adag naponta egyszer 300 mg-ra emelhető (lásd alább). és 4.4. szakasz).
Az adagot óvatosan kell emelni 75 évesnél idősebb betegeknél, ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél vagy más olyan betegeknél, akiknél a kezdeti kanagliflozin-indukált diurézis kockázatot jelent (lásd 4.4 pont). Nyilvánvaló térfogathiányban szenvedő betegeknél ennek a feltételnek a módosítása javasolt a kanagliflozin-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.4 pont).
Ha a kanagliflozint inzulin vagy inzulinszekretagóg (pl. Szulfonilurea) kiegészítő kezelésként alkalmazzák, mérlegelni kell az inzulin vagy az inzulinszekretagóg alacsonyabb dózisát a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Idősek (≥ 65 év)
Figyelembe kell venni a vesefunkciót és a volumen kimerülésének kockázatát (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
EGFR-ben szenvedő betegeknél (60 ml/perc/1,73 m2-től 30% -ig), amely ezt követően javult és ritkán volt szükség a kanagliflozin leállítására (lásd 4.8 pont).
A betegeket fel kell utasítani arra, hogy jelentsék a volumen kimerülésének jeleit. A kanagliflozin nem ajánlott hurok diuretikumokat szedő betegeknél (lásd 4.5 pont) vagy térfogathiányos, pl. akut betegség (például gyomor-bélrendszeri betegség) miatt.
A kanagliflozint szedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a térfogat állapotát (pl. Fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a vesefunkciót) és a szérum elektrolitokat azokhoz a kapcsolódó állapotokhoz, amelyek térfogatcsökkenéshez vezethetnek (pl. Gyomor-bélrendszeri betegség). A kanagliflozin-kezelés ideiglenes megszakítását fontolóra lehet venni azoknál a betegeknél, akiknél a kanagliflozin-kezelés alatt a kötet kimerül, amíg az állapot meg nem oldódik. Ha a kezelést abbahagyják, mérlegelni kell a glükóz gyakoribb monitorozását.
A kanagliflozin-kezelés során a hematokrit növekedését figyelték meg (lásd 4.8 pont); ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél a hematokrit szintje már megemelkedett.
Idősek (≥ 65 év)
Idős betegeknél nagyobb lehet a volumen kimerülésének kockázata, gyakrabban kezelhetik őket diuretikumokkal, és vesekárosodásuk lehet. 75 évesnél idősebb betegeknél a térfogatcsökkenéssel kapcsolatos mellékhatások (pl. Testtartási szédülés, ortosztatikus hipotenzió, hipotenzió) gyakoribb előfordulásáról számoltak be. Ezenkívül ezeknél a betegeknél az eGFR magasabb csökkenéséről számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Genitális gombás fertőzések
A nátrium és a glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlásának mechanizmusával összhangban, a vizelet fokozott vizeletürítésével, vulvovaginalis candidiasisról és férfiak balanititiséről vagy balanopostitiséről számoltak be klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében genitális gombás fertőzések voltak, nagyobb valószínűséggel alakult ki a fertőzés. Balanitis vagy balanoposthitis főként körülmetéletlen betegeknél fordult elő. A phimosisról ritkán számoltak be, és néha körülmetélést végeztek. A legtöbb nemi szervi gombás fertőzést helyi gombaellenes szerekkel kezelték, akár orvos írta fel, akár öngyógyszerként az Invokana folyamatos kezelése alatt.
Tapasztalat III. Az NYHA osztály (New York Heart Association) korlátozott, és nincs tapasztalat IV-vel kapcsolatban a kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban. NYHA osztály.
A vizelet laboratóriumi értékelése
Hatásmechanizmusa miatt a vizelet glükóz tesztje pozitív lesz a kanagliflozint szedő betegeknél.
A tabletta laktózt tartalmaz. Nem alkalmazható ritka, örökletes galaktóz-intolerancia, Lapp-laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpció esetén.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kannagliflozin fokozhatja a diuretikumok hatását, és növelheti a kiszáradás és a hipotenzió kockázatát (lásd 4.4 pont).
Inzulin és inzulin szekretagógok
Inzulin és inzulin szekretagógok, pl. a szulfonilkarbamidok hipoglikémiát okozhatnak. Ezért alacsonyabb inzulin- vagy inzulinszekretagóg adagra lehet szükség a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében, ha kanagliflozinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Más gyógyszerek hatása a kanagliflozinra
A kannagliflozin elsősorban az UDP glükuronosziltranszferáz 1A9 (UGT1A9) és a 2B4 (UGT2B4) által közvetített glükuronid konjugációval metabolizálódik. A kannagliflozint P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztenciáért felelős fehérje (BCRP) (mellrák-rezisztencia fehérje) szállítja.
Az enziminduktorok (például orbáncfű [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturátok, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) csökkenthetik a kanagliflozin expozícióját. A kanagliflozin és a rifampicin (több aktív transzporter induktora és metabolizáló enzimek hatóanyaga) együttes alkalmazását követően a szisztémás kanagliflozin expozíció (AUC) 51% -os csökkenését és a csúcskoncentrációk (Cmax) 28% -os csökkenését figyelték meg. A kanagliflozin expozíciójának ez a csökkenése csökkentheti a hatékonyságot.
Ha ezen UGT enzimek és transzportfehérjék együttes induktorát együtt kell adni a kanagliflozinnal, a glikémiás kontrollt ellenőrizni kell a kanagliflozinra adott válasz értékeléséhez. Ha ezeknek az UGT-enzimeknek az induktorát együtt kell adni a kanagliflozinnal, fontolóra lehet venni az adag napi egyszeri 300 mg-ra emelését, ha a betegek jelenleg napi 100 mg-ot tolerálnak, az eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy a CrCl ≥ 60 ml./perc és további glikémiás kontrollt igényel. Az eGFR-ben szenvedő betegeknél (45 ml/perc/1,73 m2 - 30%) a kezelés során bármikor 9,3% volt 100 mg kanagliflozinnal, 12,2% 300 mg kanagliflozinnal és 4,9 placebóval. A vizsgálat végén a 100 mg kanagliflozinnal kezelt betegek 3,0% -ánál, 300 mg kanagliflozinnal 4,0% -ánál és a placebót kapó betegek 3,3% -ánál fordult elő ilyen csökkenés (lásd 4.4 pont).
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakemberek kötelesek jelenteni a feltételezett mellékhatásokat az V. mellékletben meghatározott nemzeti jelentési rendszeren keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkénteseknek legfeljebb 1600 mg kanagliflozint és napi kétszer, 12 héten át naponta kétszer 300 mg kanagliflozint adagoltak általában 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknek.
Túladagolás esetén a szokásos támogató intézkedéseket kell alkalmazni, pl. távolítsa el a felszívatlan gyógyszert a gyomor-bél traktusból, végezzen klinikai ellenőrzést és szükség esetén klinikai intézkedéseket hozzon. A kannagliflozint elhanyagolható mértékben eltávolították a 4 órás hemodialízis során. A kannagliflozin várhatóan nem dializálható peritonealis dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antidiabetikumok, egyéb antidiabetikumok, az inzulinok kivételével. ATC kód: A10BX11.
A proximális vese tubulusokban szekretált SGLT2 transzporter felelős a szűrt glükóz tubulusokon belüli visszaszívódásáért. A cukorbetegeknél fokozott a vese glükóz újrafelszívódása, ami hozzájárulhat a tartósan emelkedett vércukorszinthez. A kannagliflozin az SGLT2 orálisan aktív inhibitora. Az SGLT2 gátlásával a kanagliflozin csökkenti a szűrt glükóz újbóli felszívódását, és csökkenti a vese glükózküszöbértékét (röntgen), ezáltal növeli a vizelet glükózkiválasztását (UGE) és csökkenti a megemelkedett plazma glükózkoncentrációt a 2-es típusú cukorbetegségben. A glycosuria növelése az SGLT2 gátlásával ozmotikus diurézishez is vezet, amelynek diuretikus hatása a szisztolés vérnyomás csökkenéséhez vezet; a glycosuria növekedése kalóriavesztést és ezáltal a testtömeg csökkenést eredményez, amit a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok igazoltak.
A kanagliflozin hatása a glikozuria növelésére a plazma glükóz közvetlen csökkentése révén nem inzulinfüggő. A kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban javult a béta-sejtek működésének homeosztatikus modelljének (HOMA béta-sejt) értékelése és javult a béta-sejtek inzulinszekréciója vegyes etetés után.
A 3. fázisú vizsgálatokban a 300 mg kanagliflozin étkezés előtt történő alkalmazása az étkezés utáni glükóz nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint a 100 mg-os adagnál megfigyelték. A 300 mg kanagliflozin dózisának ez a hatása részben a bél SGLT1 (fontos bél glükóz transzporter) helyi gátlásának tudható be, amely a gyógyszer felszívódását megelőzően a bélben a kanagliflozin átmenetileg magas koncentrációjával jár (a kanagliflozin alacsony hatású SGLT1 transzporter inhibitor) ). A vizsgálatok nem mutatták ki a kannagisz malabszorpcióját a kanagliflozin miatt.
A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek egyszeri és ismételt adagja után a kanagliflozin dózisfüggő csökkenését figyelték meg a glükóz veseküszöbében és a glycosuria növekedését. A glükóz kiindulási, körülbelül 13 mmol/l-es küszöbértékétől kezdve, napi 300 mg-os adagnál 2-es típusú cukorbetegségben az átlagos 24 órás, körülbelül 4-5 mmol/l-es glükóz-vese küszöb maximális szuppresszióját figyelték meg vizsgálatok, amelyek a kezeléssel összefüggő hipoglikémia alacsony kockázatára utalnak. Az 1. fázisú vizsgálatokban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél 100 mg vagy 300 mg kanagliflozinnal kezelték 77-119 g/nap tartományban, a glükóz veseküszöbjének csökkentése a glycosuria növekedését eredményezte; a megfigyelt glycosuria 308–476 kcal/nap veszteséget jelent. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a glükóz vese-küszöbértékének csökkenése és a glycosuria növekedése 26 héten keresztül folyamatos volt. Enyhe növekedést figyeltek meg (általában 10% - ≤ 12%
Alvizsgálat a kiindulási HbA1c-vel rendelkező betegeknél > A kanagliflozin monoterápia 10–12% -a a HbA1c (kezeletlen placebo) csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez viszonyítva, a 100 mg kanagliflozin és a 300 mg kanagliflozin esetében -2,13%.
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a kanagliflozinnal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtásának kötelezettségét a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában (lásd a 4.2 pontot a gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatban).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A kanagliflozin farmakokinetikája egészséges önkéntesekben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegében azonos. Egészséges önkéntesek számára egyszeri 100 mg és 300 mg dózist követően a kanagliflozin gyorsan felszívódott, az adagolás után 1-2 órával a plazma csúcskoncentrációja (medián Tmax). A kanagliflozin plazma Cmax és AUC dózisarányos módon, 50 mg-ról 300 mg-ra emelkedett. A látszólagos terminális felezési idő (t1/2) (átlag ± szórásként kifejezve) 10,6 ± 2,13 óra volt a 100 mg-os dózisnál és 13,1 ± 3,28 óra a 300 mg-os dózisnál. Az egyensúlyi állapot 4–5 napos napi 100 mg és 300 mg kanagliflozin adagolás után érte el. A kannagliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikát, és 100% -os és 300 mg-os dózisok ismételt beadása után akár 36% -ig felhalmozódik a plazmában.
Az orális kanagliflozin beadása után az átlagos abszolút biohasznosulás körülbelül 65%. A magas zsírtartalmú étkezés együttes alkalmazása a kanagliflozinnal nem volt hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára; ezért az Invokana étellel vagy anélkül is bevehető. Azonban az étkezés utáni plazma-glükóz rendellenességek potenciális csökkenése miatt a késleltetett bélcukor-felszívódás miatt ajánlott az Invokanát a nap első étkezése előtt bevenni (lásd 4.2 és 5.1 pont).
A kanagliflozin átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban, egyszeri intravénás infúzió után egészséges önkénteseknek 119 liter volt, ami kiterjedt szöveteloszlásra utal. A kannagliflozin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%), főleg az albuminhoz. A fehérjekötés független a plazma kanagliflozin koncentrációjától. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a fehérjekötés nem változik jelentősen.
A kanagliflozin fő metabolikus útja az O-glükuronidáció; a kanagliflozint főleg az UGT1A9 és az UGT2B4 glükuronizálja két inaktív O-glükuronid metabolittá. A kanagliflozin (oxidatív) CYP3A4 által közvetített metabolizmusa emberben minimális (kb. 7%).
In vitro vizsgálatokban, a terápiásnál magasabb koncentrációnál, a kanagliflozin nem gátolta a citokróm P450-et CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, és nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP219P2-t. In vivo nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a CYP3A4-re (lásd 4.5 pont).
Egészséges önkénteseknek a [14C] kanagliflozin egyszeri orális adagját követően a beadott radioaktív dózis 41,5% -a, 7,0% -a és 3,2% -a jelent meg a székletben, mint kanagliflozin, egy hidroxilezett metabolit. O-glükuronid metabolit. A kanagliflozin enterohepatikus keringése elhanyagolható volt.
A beadott radioaktív dózis körülbelül 33% -a ürült a vizelettel, főként O-glükuronid metabolitok formájában (30,5%). A dózis kevesebb mint 1% -a ürült a vizelettel változatlan kanagliflozin formájában. A 100 mg és 300 mg kanagliflozin vese-clearance-e 1,30 ml/perc és 1,55 ml/perc között változott.
A kannagliflozin alacsony clearance-ű anyag, átlagos szisztémás clearance-e egészséges önkéntesnek intravénás beadás után 192 ml/perc.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Egy nyílt, egyszeri dózisú vizsgálatban 200 mg kanagliflozin farmakokinetikáját értékelték különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (a Cockroft és Gault egyenlet alapján a CrCl osztályba sorolták) az egészséges egyénekhez képest. A vizsgálatba 8 normál vesefunkciójú (CrCl ≥ 80 ml/perc), 8 enyhe vesekárosodásban szenvedő beteget (CrCl 50 ml/perc és 30 mg/kg/nap közötti) vettek be (az expozíció ≥ 5,9-szerese az emberi maximális kanagliflozin expozíciónak) Az anyai toxicitás a csökkent testtömeg-növekedésre korlátozódott.
Egy vizsgálat, amelyben a kanagliflozint fiatal patkányoknak adták be a szülés utáni 1. naptól a 90. napig, nem mutatott fokozott érzékenységet a felnőtt patkányokban megfigyelt hatásokhoz képest. A legmagasabb No Observed Effect Level (NOEL) vese medencéjének dilatációját azonban 2,4-szeres és 0,6-szoros klinikai expozíciónál figyelték meg 100 mg-os és 300 mg-os dózisoknál, és kb. 1 hónapos gyógyulás során nem voltak teljesen reverzibilisek. A fiatal patkányok veseproblémái valószínűleg a fejlődő patkány vese csökkenő képességének tulajdoníthatók, hogy megbirkózzanak a kanagliflozin által kiváltott megnövekedett vizeletmennyiséggel, mivel a funkcionális veseérés 6 hetes korig fennmarad patkányokban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes laktóz Mikrokristályos cellulóz Hyprolose