Számú melléklet 1. a regisztráció megváltoztatásáról szóló határozathoz, ev. 1154/2003
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
PegIntron 50 prášg por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. A GYÓGYSZER MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTELE
Minden PegIntron 50 obsahujeg injekciós üveg 50 pg alfa-2b peginterferont (rekombináns alfa-2b-interferon és monometoxi-polietilén-glikol konjugátumát tartalmaz). Minden injekciós üveg 50 pg peginterferon alfa-2b-t tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban, ha az ajánlás szerint elkészítik.
A segédanyagokról lásd a 6.1 pontot.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A PegIntron szövettanilag igazolt krónikus hepatitis C-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akiknek a májban dekompenzáció nélkül emelkedett a transzaminázszintje, és akiknek pozitív a szérum HCV-RNS-je vagy anti-HCV-je.
A PegIntron alkalmazásának legjobb módja ebben az indikációban az, ha ribavirinnel kombinálva alkalmazza.
Ez a kombináció olyan betegek számára javallt, akiket még nem kezeltek (naiv betegek), valamint olyan betegek számára, akik korábban (az ALT-értékek normalizálásával a kezelés végén) reagáltak az alfa-interferon monoterápiájára, de később visszaestek.
Az interferon monoterápiát, beleértve a PegIntron-kezelést is, főként ribavirin intolerancia vagy ellenjavallat esetén javasoljuk.
Ha a PegIntront ribavirinnel együtt kívánja használni, olvassa el a használni kívánt ribavirint tartalmazó gyógyszer alkalmazási előírását is.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A PegIntron-kezelést csak olyan orvos kezdheti és ellenőrizheti, aki rendelkezik tapasztalattal a hepatitis C-betegek kezelésében.
A PegIntront hetente egyszeri szubkután injekcióként kell beadni. Az adag attól függ, hogy monoterápia vagy kombinált terápia ribavirinnel.
A PegIntron dózisa 1,5/g/kg/hét ribavirin kapszulákkal kombinálva.
A PegIntronnal kombinációban alkalmazandó ribavirin dózis a beteg testtömegétől függ (1. táblázat). A ribavirin kapszulákat szájon át kell bevenni étkezés közben, két adagra osztva minden nap (reggel és este).
A kezelés időtartama
A virológiai válasz fenntartásának kiszámíthatósága: Azoknál a betegeknél, akik a 12. héten nem értek el virológiai választ, nagy valószínűséggel nem lesz tartós virológiai válasz (negatív prediktív érték kombinációs terápia esetén 100%, monoterápia esetén 98%). A virológiai válasz a legalább 2-log csökkenése vagy a kimutatható HCV-RNS hiánya a 12. héten. A kombinált terápia során a 2. vagy 3. genotípusú betegek mindegyike virológiai választ kapott a 12. héten (lásd még az 5.1 pontot).
1. genotípus: azoknál a betegeknél, akiknek a 12. héten virológiai válaszuk van, a kezelést további kilenc hónapig (azaz összesen egy évig) kell folytatni.
2. vagy 3. genotípus: ajánlott, hogy a betegeket legalább 6 hónapig kezeljék. A kezelés egy évvel történő meghosszabbításáról más prognosztikai tényezők (pl. 40 évnél idősebb férfi, férfi nem, hídfibrózis) alapján kell dönteni.
PegIntron monoterápia
A PegIntron monoterápia dózisa 0,5 vagy 1,0/g/kg/hét.
A kezelés időtartama
Azoknál a betegeknél, akiknek a 12. héten virológiai válasza van, a kezelést még legalább három hónapig (azaz összesen hat hónapig) folytatni kell. A kezelés egy évvel történő meghosszabbítását más prognosztikai tényezők (pl. Genotípus, 40 évnél idősebb életkor, férfi nem, hídfibrózis) alapján kell meghozni.
Az adag módosítása minden beteg számára
Ha a PegIntron monoterápia vagy a PegIntron és ribavirin kombinációjával végzett kezelés során súlyos mellékhatások vagy rendellenességek jelentkeznek a laboratóriumi vizsgálatok eredményei között, szükség szerint állítsa be az egyes gyógyszerek adagját, amíg a mellékhatás el nem múlik. A klinikai vizsgálatok során kidolgozták az adagmódosítási irányelveket (lásd a kezelés módosítására vonatkozó utasításokat a 2a. Táblázatban a PegIntron monoterápiával és a 2b.
Speciális betegcsoportok
Alkalmazás vesekárosodás esetén: Jelentős vesekárosodásban szenvedő betegeknél a PegIntron clearance-e csökken. 65 éves kreatinin-clearance-ű betegek): Az életkornak nincs jelentős hatása a PegIntron farmakokinetikájára. Az egyszeri PegIntron dózissal kezelt idős betegek adatai azt mutatják, hogy az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Alkalmazás 18 évesnél fiatalabb betegeknél: A PegIntron alkalmazása gyermekeknél vagy 18 év alatti serdülőknél nem ajánlott, mivel nincs tapasztalat ebben a korcsoportban.
4.3 Ellenjavallatok
• Túlérzékenység a gyógyszerrel vagy bármely interferonnal vagy bármely segédanyaggal szemben
• Terhesség
• Szoptatás
• Súlyos pszichiátriai betegség vagy annak kórtörténete, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet
• Súlyos szívbetegség, beleértve a stabilizálatlan vagy kontrollálatlan szívbetegséget az anamnézisben az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont)
• Súlyos, gyengítő állapotok, beleértve krónikus vesebetegségben vagy kreatinin-clearance-ben szenvedő betegeket is 100 000/mm 3;
• neutrofilek > 1500/mm 3;
• A TSH-nak a normál tartományon belül kell lennie.
A laboratóriumi értékeléseket 2 és 4 hetes kezelés után, majd a klinikai indikációk szerint rendszeresen el kell végezni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A PegIntronnal végzett egyadagos vizsgálat eredményei nem mutattak hatást a citokróm CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 és a máj CYP3A4 vagy N-acetiltranszferáz aktivitására. Ezeknek az eredményeknek az értelmezése során körültekintően kell eljárni, mivel az alfa-interferon egyéb formáinak használata a clearance 50% -kal csökken, és ezáltal megduplázódik a teofillin, amely a CYP1A2 szubsztrát, plazmakoncentrációja.
Többszörös dózisú farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg kölcsönhatást a PegIntron és a ribavirin között.
4.6 Használat terhesség és szoptatás alatt
Nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az alfa-2b-interferon bizonyítottan abortuszt okoz a főemlősökben. Valószínű, hogy a PegIntron is ilyen hatást vált ki. A PegIntron nem alkalmazható terhesség alatt (lásd 5.3 pont).
Fogamzóképes nőknél a PegIntron alkalmazása csak akkor ajánlott, ha a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak.
Szoptatás: Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemő esetleges mellékhatásai miatt a szoptatást a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni.
A ribavirin teratogén és embriocid hatású, és terhes nőknél nem alkalmazható (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását és az 5.3 pontot).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A PegIntron biztonságosságát két klinikai vizsgálat adatai alapján értékelik: az egyik PegIntron monoterápiával, a másik pedig a PegIntron és a ribavirin kombinációjával. Mindkét esetben a betegeket egy évig kezelték.
A 3. táblázat az adagolási rendet és az egyéves kezelésnek kitett betegek számát írja le. Ezeket a betegeket még nem kezelték interferonnal nem kezelt betegekkel. Mivel a mellékhatások mintázatai jelentősen átfedik a PegIntron monoterápiát, a 4. táblázat felsorolja a monoterápiában részesülő betegek összes csoportját, hogy megmutassa a jelentett hatások mintáit ezekben a csoportokban.
A neutropenia és a thrombocytopenia legtöbb esete enyhe volt (WHO 1. vagy 2. fokozat). Számos súlyos neutropenia előfordult olyan betegeknél, akiket a PegIntron és ribavirin kombinációja ajánlott adagokkal kezeltek (WHO 3. fokozat: 186-ból 39 [21%] és WHO 4. fokozat: 13 eset 186-ból [7%]).
Egy klinikai vizsgálatban a PegIntronnal vagy az alfa-2b-interferonnal és ribavirinnel kombinálva kezelt betegek körülbelül 1,2% -a számolt be életveszélyes pszichiátriai eseményekről a kezelés során. Ezek az események magukban foglalták az öngyilkosság gondolatait és az öngyilkossági kísérleteket. Pszichózisról és hallucinációkról a forgalomba hozatalt követően ritkán számoltak be.
Az interferon alfa-2b-vel kapcsolatban ritkán jelentett mellékhatások voltak rohamok, hasnyálmirigy-gyulladás, aritmia, perifériás neuropátia és cukorbetegség.
Az interferonokkal ritkán beszámoltak szemészeti rendellenességekről, beleértve a retinopathiát (beleértve a makulaödémát is), a retina vérzéséről, a retina artériájának vagy vénájának elzáródásáról, pamutfoltokról, a látásélesség elvesztéséről vagy a látótér elvesztéséről, a látóideg-gyulladásról és a papilloedemáról (lásd 4.4 pont).
A PegIntron forgalomba hozatala utáni tapasztalatok során nagyon ritkán számoltak be erythema multiforme, Stevens Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, szív ischaemia, myocardialis infarctus, sarcoidosis vagy az injekció beadásának helyén fellépő sarcoidosis és necrosis súlyosbodásáról.
Az alfa-interferonokkal kapcsolatban autoimmun betegségek és immunrendszeri rendellenességek széles skálájáról számoltak be, beleértve a pajzsmirigy rendellenességeit, idiopátiás és trombotikus trombocitopéniás purpurát, vasculitist, neuropátiákat, beleértve a mononeuropathiát is (lásd még 4.4 pont Autoimmun betegségek).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, citokinek és immunmodulátorok, interferonok, peginterferon alfa-2b,
ATC kód: L03A B10.
A PegIntron a rekombináns alfa-2b-interferon és a monometoxi-polietilén-glikol kovalens konjugátuma. Ennek a molekulának az átlagos molekulatömege körülbelül 31 300 dalton.
Interferon alfa-2b
Rekombináns alfa-2b-interferont egy E. coli klónból nyerünk, amely egy genetikailag módosított plazmid hibridet tartalmaz, amely tartalmazza az emberi leukocita interferon alfa-2b gént.
In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a PegIntron biológiai aktivitása a benne lévő alfa-2b-interferon arányából származik.
Az interferonok sejtaktivitásukat úgy fejtik ki, hogy a sejtfelszínen specifikus membránreceptorokhoz kötődnek. Más interferonokkal végzett vizsgálatok kimutatták a faj specifitását. Egyes majomfajok, pl. A rhesusmajmok humán 1-es típusú interferonnak való kitettség esetén érzékenyek a farmakodinamikai stimulációra.
A sejtmembránhoz kötődve az interferon komplex, egymást követő intracelluláris folyamatok sorozatát indítja el, beleértve bizonyos enzimek indukcióját. Úgy gondolják, hogy ez a folyamat legalább részben felelős az interferonra adott különféle sejtes válaszokért, beleértve a vírusreplikáció gátlását a vírusfertőzött sejtekben, a sejtproliferáció gátlását és az olyan immunmoduláló tevékenységeket, mint a fagocita fagocita aktivitás javítása és a limfocita-specifikus citotoxicitás a célsejtekre. . Ezen tevékenységek bármelyike vagy mindegyike részt vehet az interferon terápiás hatásában.
Összesen 916, krónikus hepatitis C-ben szenvedő beteget kezeltek előzetes interferon-kezelés nélkül (naiv betegek) a PegIntron monoterápiás vizsgálatban. A betegeket egy évig PegIntronnal (0,5; 1,0 vagy 1,5/g/kg/hét) kezelték, majd további hat hónapig követték őket. Ezenkívül összehasonlításképpen 303 beteg kapott alfa-2b interferont (3 millió nemzetközi egység [MIU] hetente háromszor). Ez a tanulmány kimutatta, hogy a PegIntron hatékonyabb, mint az interferon alfa-2b (6. táblázat).
A PegIntronnal és ribavirinnel végzett kombinációs vizsgálatban 1530 naiv beteget kezeltek egy éven át a következő kezelési sémák egyikével:
• PegIntron (1,5/g/kg/hét) + ribavirin (800 mg/nap), (n = 511)
• PegIntron (1,5/g/kg/hét 1 hónapig, majd 0,5 µg/kg/hét 11 hónapig) + ribavirin (1000 vagy 1200 mg/nap), (n = 514)
• interferon alfa-2b (3 MIU hetente háromszor) + ribavirin (1000 vagy 1200 mg/nap), (n = 505).
Ebben a vizsgálatban a PegIntron (1,5/g/kg/hét) és a ribavirin kombinációja szignifikánsan hatékonyabb volt, mint az alfa-2b-interferon és a ribavirin kombinációja (6. táblázat), különösen az 1. genotípussal fertőzött betegeknél (7. táblázat). A tartós választ a kezelés abbahagyása után hat hónappal a kezelésre adott válasz gyakorisága határozta meg.
A HCV genotípus és a kiindulási vírusterhelés olyan prognosztikai tényezők, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a válaszok gyakoriságát. Ez a tanulmány azonban azt mutatta, hogy a válasz gyakorisága szintén dózisfüggő volt, PegIntronnal vagy interferon alfa-2b-vel kombinálva adva. Genotípustól és vírusterheléstől függetlenül azok a betegek, akik> 10,6 mg/kg ribavirint kaptak (800 mg-os adag tipikus 75 kg-os betegeknél), szignifikánsan magasabb válaszaránnyal rendelkeztek, mint azok, akik 13,2 mg/kg ribavirin, a válaszarány még magasabb volt.