AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Stivarga 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 40 mg regorafenibet tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok
Egy 160 mg-os napi adag 2,427 mmol (ami 55,8 mg-nak felel meg) nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont). Minden 160 mg-os napi adag 1,68 mg lecitint (szója) tartalmaz (lásd 4.4 pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Világos rózsaszínű, filmtabletta, ovális alakú, 16 mm hosszú és 7 mm széles tabletta, egyik oldalán „BAYER”, másikon „40” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Stivarga monoterápiaként javallt felnőtt betegek kezelésében:
- metasztatikus vastagbélrák (CRC), akiket korábban kezeltek, vagy akik nem alkalmasak a rendelkezésre álló kezelésekkel történő kezelésre. Az ilyen típusú kezelések közé tartozik a fluor-pirimidin-alapú kemoterápia, az anti-VEGF kezelés és az anti-EGFR kezelés (lásd 5.1 pont).
- nem műtéti úton eltávolítható vagy áttétes gasztrointesztinális stromális daganatok (GIST), amelyek betegséggé fejlődtek, vagy nem tolerálták az imatinib és szunitinib korábbi kezelését.
- hepatocelluláris carcinoma (HCC), amelyet korábban sorafenibel kezeltek.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Stivarg-ot csak olyan orvos írhatja fel, aki rendelkezik tapasztalattal a rákellenes kezelések alkalmazásában.
Az ajánlott adag 160 mg regorafenib (4 db 40 mg-os tabletta) naponta egyszer, 3 hétig, majd 1 hét kezelés nélkül. Ezt a 4 hetes időszakot tekintik kezelési ciklusnak.
Ha kihagy egy adagot, akkor ugyanazon a napon kell bevenni, amint a beteg eszébe jut. A beteg nem vehet fel két adagot ugyanazon a napon a kihagyott adag pótlására. Ha hányás jelentkezik a regorafenib beadása után, a betegnek nem szabad további tablettákat szednie.
A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg számára előnyös lehet, vagy amíg elfogadhatatlan toxikus hatások jelentkeznek (lásd 4.4 pont).
A 2 vagy annál nagyobb teljesítményállapotú (PS) betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre olyan betegekről, akiknek ≥2 a PS.
Figyelembe véve a kezelés egyéni biztonságosságát és tolerálhatóságát, szükség lehet a kezelés abbahagyására és/vagy az adag csökkentésére. Az adag módosítását 40 mg-os lépésekben kell végrehajtani (egy tabletta). A legalacsonyabb ajánlott napi adag 80 mg. A maximális napi adag 160 mg.
A kéz-láb bőrreakció (HFSR/tenyér-plantáris erythrodysaesthesia szindróma) esetén javasolt dózismódosításokat és óvintézkedéseket lásd az 1. táblázatban.
1. táblázat: A HFSR javasolt dózismódosításai és intézkedései
A Stivarga-val végzett májfunkciós tesztek rosszabbodása esetén az ajánlott intézkedéseket és az adag módosítását lásd a 2. táblázatban (lásd még 4.4 pont).
2. táblázat: A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos májfunkciós teszt-rendellenességek ajánlott intézkedései és dózismódosítása
| Megfigyelt ALT és/vagy AST növekedés | Esemény | Javasolt intézkedések és dózismódosítás | ||||
| ≤ a normál felső határának (ULN) ötszöröse (2. maximális szint) | Bármi | Folytassa a kezelést a Stivarga-val. Heti időközönként figyelje a májteszt értékeit, amíg a transzaminázszint vissza nem tér az ULN ötszörösére ≤20-szoros ULN (3. szint) | 1. előfordulás | Hagyja abba a Stivarga kezelést. Heti időközönként figyelje a májteszt értékeit, amíg azok vissza nem térnek az ULN 20-szorosához (4. szint) | Bármi | A Stivarga-kezelést véglegesen hagyja abba. |
| > 3-szoros ULN (2. vagy magasabb fokozat) egyidejű bilirubinszinttel> 2-szeres ULN | Bármi | A Stivarga-kezelést véglegesen hagyja abba. Heti időközönként figyelemmel kíséri a májteszt értékeit, amíg a májfunkció helyre nem áll vagy vissza nem tér az alapvonalra. Kivétel: Gilbert-szindrómás betegek, akiknél emelkedett transzaminázszint jelentkezik, a fenti ajánlásoknak megfelelően kell kezelni az ALT és/vagy AST specifikusan megfigyelt növekedését illetően. |
Májkárosodás
A regorafenibet elsősorban a máj eliminálja.
Klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket az expozíció, a biztonságosság vagy a hatásosság között enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) és normál májfunkcióban szenvedő betegek között. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel korlátozott adatok állnak rendelkezésre mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegekről (Child-Pugh B osztály), megfelelő adag nem ajánlható. Ezeknek a betegeknek ajánlott a kezelés általános biztonságának szoros figyelemmel kísérése (lásd még a 4.4 és 5.2 pontokat).
A Stivarga nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály), mivel a Stivarga-t ebben a populációban nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a regorafenib és metabolitjai, az M-2 és az M-5 hasonlóak enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd még az 5.2 pontot).
A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak szignifikáns különbségeket az expozícióban, a biztonságban vagy a hatásosságban idős betegek (65 éves és idősebb) és fiatalabb betegek között (lásd még az 5.2 pontot).
A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket a férfiak és a nők expozíciójában, biztonságosságában vagy hatásosságában. A beteg neme alapján nincs szükség az adag módosítására (lásd még az 5.2 pontot).
A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg jelentős különbségeket a kezelés expozíciójában vagy hatékonyságában a különböző etnikai csoportokba tartozó betegek között. A kaukázusiakhoz képest a Stivarga-val kezelt ázsiai (különösen japán) betegeknél gyakrabban fordult elő kéz-láb bőrreakció (HFSR), súlyos kóros májfunkciós tesztek és májműködési zavarok. A klinikai vizsgálatok során Stivarga-val kezelt ázsiai betegek főleg az előnyben részesített Ázsiából érkeztek (kb. 90%).
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a regorafenibről a fekete betegek körében.
Az etnikum miatt nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
A Stivarga gyermekgyógyászati populációban nem alkalmazható áttétes vastagbélrák indikációjában.
A regorafenib biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb betegeknél gyomor-bél stromalis tumorban (GIST) nem igazolták. Nincs elérhető adat.
A Stivarga gyermekgyógyászati populációban nem alkalmazható hepatocelluláris carcinoma javallatában.
A Stivarga orális alkalmazásra szolgál.
A Stivarga-t minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A tablettákat 30% -nál kevesebb zsírt tartalmazó könnyű étkezés után, egészben, vízzel kell lenyelni. A könnyű (alacsony zsírtartalmú) ételek példái közé tartozik 1 adag gabona (kb. 30 g), 1 pohár sovány tej, 1 pirítós lekvárral, 1 csésze almalé és 1 csésze kávé vagy tea (520 kalória, 2 g zsír).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A májra gyakorolt hatás
A Stivarga-val kezelt betegeknél gyakran figyeltek meg kóros májfunkciós teszteket (alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és bilirubin). A májfunkciós teszt (3–4. Fokozat) súlyos változásáról és a májműködési zavarról, klinikai megnyilvánulásokkal (beleértve a halálos kimenetelt is), kis számú betegnél számoltak be (lásd 4.8 pont).
A kaukázusiakhoz képest a Stivarga-val kezelt ázsiai (különösen japán) betegeknél nagyobb volt a súlyos rendellenes májfunkciós tesztek és a májműködési zavarok gyakorisága a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.2 pont).
Javasoljuk, hogy a májfunkciós teszteket (ALT, AST és bilirubin) ellenőrizzék és szorosan ellenőrizzék a kezelés első 2 hónapjában (legalább kéthetente) a Stivarga-kezelés megkezdése előtt. Ezt követően a rendszeres nyomon követést legalább havonta és klinikailag indokolt módon folytatni kell.
A regorafenib az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UDPGT-1A1) inhibitora (lásd 4.5 pont). Enyhe, közvetett (nem konjugált) hyperbilirubinaemia fordulhat elő Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknél a Stivarga-val romló májfunkciós teszt eredmények romlottak (azaz ha nincs más ok, mint posztepatikus kolesztázis vagy a betegség progressziója), az adagot módosítani kell, és be kell tartani a 2. táblázat ajánlásait (lásd 2. pont). ).
A regorafenibet elsősorban a máj eliminálja.
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság szoros figyelemmel kísérése ajánlott (lásd még 4.2 és 5.2 pont). A Stivarga nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály), mivel a Stivarga-t ebben a populációban nem vizsgálták, és ezeknek a betegeknek az expozíciója megnőhet.
A Stivarga-kezelés során fokozott fertőzések előfordulását figyelték meg, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont).
A fertőzés súlyosbodása esetén mérlegelni kell a Stivarga-kezelés leállítását.
A Stivarga-kezelés során fokozott vérzés előfordulását figyelték meg, beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is (lásd 4.8 pont). A vérképet és az alvadási paramétereket ellenőrizni kell a vérzésre hajlamos betegeknél, valamint antikoagulánsokkal (pl. Warfarin és fenprokumon) vagy más, a vérzés kockázatát növelő gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A májcirrózisban szenvedő betegeket a Stivarga-kezelés megkezdése előtt át kell szűrni, majd ezt követően nyelőcső-varikációkat kell kezelni. Súlyos vérzés esetén, amely sürgős orvosi ellátást igényel, mérlegelni kell a Stivarga végleges leállítását.
A gyomor-bél traktus perforációja és sipolya
A Stivarga-val kezelt betegeknél perforációról (beleértve a haláleseteket) és a gyomor-bél fistuláról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezeket az eseményeket betegséggel összefüggő szövődményeknek is nevezik intraabdominális daganatos betegeknél. A Stivarga abbahagyása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknek perforációja vagy fistula alakul ki a gyomor-bél traktusban.
Ischaemia és miokardiális infarktus
A Stivarga-kezelés során fokozott ischaemia és myocardialis infarctus előfordulását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Az instabil anginában vagy az újonnan megjelenő anginában (a Stivarga-kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül), a közelmúltban myocardialis infarctusban (a Stivarga-kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon belül) és az NYHA II. Osztályú vagy annál magasabb szívelégtelenségben szenvedő betegeket kizártuk a klinikai vizsgálatokból.
A myocardialis ischaemia klinikai tüneteit és tüneteit monitorozni kell olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében ischaemiás szívbetegség szerepel. Azoknál a betegeknél, akiknél a szív iszkémiája és/vagy miokardiális infarktus alakul ki, a Stivarga-kezelést abba kell hagyni, amíg a beteg állapota meg nem oldódik. A Stivarga-kezelést csak akkor szabad újra megkezdeni, ha alaposan megfontolták a kezelés lehetséges előnyeit a kockázatokkal szemben, minden beteg számára külön-külön. Ha nincs megfelelő megoldás, a Stivarga alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni.
Reverzibilis hátsó leukoencephalopathia szindróma (RPLS)
A Stivarga-kezelés során reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindrómát (RPLS) jelentettek (lásd 4.8 pont). Az RPLS jelei és tünetei a rohamok, fejfájás, mentális változások, látászavarok vagy kortikális vakság magas vérnyomással vagy anélkül. Az RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi vizsgálat szükséges képalkotó módszerekkel. Előrehaladott RPLS-ben szenvedő betegeknél a Stivarga abbahagyása mellett a magas vérnyomás szabályozása és egyéb tünetek támogató orvosi kezelése ajánlott.
A Stivarga-kezelés során az artériás hipertónia fokozott előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezért a Stivarga-kezelés megkezdése előtt vérnyomásmérés javasolt. A vérnyomás monitorozása és a magas vérnyomás kezelése az orvosi gyakorlati előírásoknak megfelelően ajánlott. Megfelelő orvosi kezelés ellenére súlyos vagy tartósan magas vérnyomás esetén javasoljuk, hogy fontolja meg a kezelés ideiglenes leállítását és/vagy az adag csökkentését (lásd 4.2 pont). Hipertóniás krízis esetén a Stivarga kezelést fel kell függeszteni.
Aneurizma és artériás disszekciók
A vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF) útvonalának gátlóinak alkalmazása magas vérnyomásban vagy anélkül szenvedő betegeknél elősegítheti az aneurysma és/vagy artériás disszekciók kialakulását. A Stivarga-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a magas vérnyomás vagy az aneurizma kórtörténetében.
A sebgyógyulás szövődményei
Mivel az antiangiogén tulajdonságú gyógyszerek lelassíthatják vagy befolyásolhatják a sebgyógyulást, megelőző okokból súlyos műtéten áteső betegeknél a Stivarga ideiglenes leállítása javasolt. A Stivarga-kezelés súlyos műtét után történő folytatásának a megfelelő sebgyógyulás klinikai értékelésén kell alapulnia.
A kéz-láb bőrreakció (HFSR/tenyér-plantáris erythrodysaesthesia szindróma) és a kiütés a Stivarga alkalmazásakor leggyakrabban megfigyelt bőrreakciók (lásd 4.8 pont). A kaukázusiakhoz képest a HFSR gyakoribb előfordulását figyelték meg a Stivarga-val kezelt ázsiai (elsősorban japán) betegeknél a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.2 pont). A HFSR megelőzésére szolgáló intézkedések közé tartozik a bőrkeményedések ellenőrzése, valamint talpbetétek és kesztyűk használata a lábra és a tenyérre nehezedő nyomás megelőzésére. A HFSR kezelése magában foglalhatja a keratolitikus krémek (például karbamid, szalicilsav vagy alfahidroxilsav krémek alkalmazását, amelyek kis mennyiségben csak az érintett területeken kerülnek alkalmazásra) és hidratáló krémek (amelyeket kiterjedten alkalmaznak) a tünetek enyhítésére. Súlyos vagy tartós esetekben mérlegelni kell az adag csökkentését és/vagy a Stivarga átmeneti vagy végleges abbahagyását (lásd 4.2 pont).
A biokémiai és metabolikus laboratóriumi vizsgálatok rendellenességei
A Stivarga-kezelés az elektrolitszint-rendellenességek (ideértve a hipofoszfatémiát, a hipokalcémiát, a hyponatraemiát és a hipokalaemiát) és az anyagcsere-rendellenességek (beleértve a pajzsmirigy-stimuláló hormon, a lipáz és az amiláz szintjének emelkedését) fokozott gyakoriságával társult. Ezek a laboratóriumi rendellenességek általában enyhe vagy közepes súlyosságúak, nem járnak klinikai megnyilvánulásokkal, és általában nem igénylik a kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését. A kezelés alatt
A Stivarga ajánlott a biokémiai és anyagcsere-paraméterek monitorozására, és ha szükséges, megfelelő helyettesítő terápiát kell kezdeni a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően. Tartós vagy visszatérő szignifikáns eltérések esetén mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését, vagy a Stivarga végleges abbahagyását (lásd 4.2 pont).
Fontos információk egyes összetevőkről
Ez a gyógyszer 160 mg-os napi adagban 55,8 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott napi 2 g nátrium-bevitel 3% -ának. Minden 160 mg-os napi adag 1,68 mg lecitint (szója) tartalmaz.
A betegségre vonatkozó különleges óvintézkedések - hepatocelluláris carcinoma (HCC)
A pivotal placebo-kontrollált III. Fázisú klinikai vizsgálatban a betegeket korábban szorbafinnel kezelték. Nincs elegendő adat azokról a betegekről, akik a sorafenib-kezeléssel összefüggő toxicitás miatt abbahagyták vagy csak alacsony szorbafenib-dózist toleráltak (20xULN, aminek következtében emelkedett a bilirubin. Klinikai vizsgálatokban a súlyos fatális májkárosodás nagyobb előfordulását figyelték meg japán betegeknél (