Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2016/05930-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Zipwell 40 mg
Zipwell 60 mg
Zipwell 80 mg
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden kemény kapszula 40 mg, 60 mg vagy 80 mg ziprazidonnak megfelelő mennyiségben tartalmaz ziprazidónium-kloridot.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
A Zipwell 40 mg: 4-es méretű kemény zselatin kapszula, kék testtel és kék kupakkal.
A Zipwell 60 mg: 3-as méretű kemény zselatin kapszula, fehér testtel és fehér kupakkal.
A Zipwell 80 mg: 2. méretű kemény zselatin kapszula, fehér testtel és kék kupakkal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A ziprazidon felnőttek skizofrénia kezelésére javallt.
A ziprazidon felnőttek, gyermekek és 10-17 év közötti serdülőkorúak közepesen súlyos bipoláris rendellenességek mániás vagy vegyes epizódjainak kezelésére javallt (a bipoláris rendellenesség epizódjainak megelőzését nem sikerült megállapítani - lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Felnőttek
A skizofrénia és a bipoláris rendellenesség akut kezelésének ajánlott adagja 40 mg ziprazidon, naponta kétszer, étellel együtt. A napi dózist ezután az egyéni klinikai állapottól függően a napi kétszer 80 mg-os maximális adagig lehet igazítani. Ha szükséges, a maximális ajánlott adag már a kezelés 3. napján elérhető.
Különösen fontos, hogy ne lépje túl a maximális dózist, mivel a napi 160 mg-nál nagyobb dózisok biztonságossági profilját nem sikerült megállapítani, és a ziprazidont dózisfüggő QT-megnyúlással társították (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A skizofrénia fenntartó kezelésében a betegeknek a legalacsonyabb hatékony dózist kell bevenniük; sok esetben a napi kétszer 20 mg-os adag elegendő lehet.
Idős betegek
Az alacsonyabb kezdő adag rutinszerűen nem javallt, de 65 évesnél idősebb betegeknél mérlegelni kell, ha klinikai állapotuk ezt megköveteli.
Használata vesekárosodás esetén
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás esetén alkalmazható
Májelégtelenségben alacsonyabb dózisokat kell fontolóra venni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekpopuláció
A bipoláris mánia akut kezelésére ajánlott adag gyermekeknél és serdülőknél (10–17 éves) 20 mg ziprazidon egyszeri adag az étellel történő kezelés első napján. Ezután a ziprazidont két egyszeri napi adagban kell bevenni étkezés közben, és az adagot 1-2 hét alatt kell titrálni, amíg a napi 120-160 mg/nap céltartomány el nem éri a ≥ 45 kg vagy 60-80 mg/nap súlyú betegeknél. 500 ms súlyú betegeknél a kezelés abbahagyása ajánlott (lásd 4.3 pont).
A „Torsade de pointes” -ről a forgalomba hozatalt követően ritkán számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél több kombinált kockázati tényező ziprazidont szedett.
A ziprazidon biztonságosságát és hatékonyságát a skizofrénia kezelésében gyermekgyógyászati populációban nem vizsgálták.
Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)
Az NMS egy ritka, de potenciálisan végzetes szövődmény, amelyet antipszichotikus gyógyszerek, köztük a ziprazidon esetén jelentettek. Az NMS kezelésének tartalmaznia kell az összes antipszichotikus gyógyszer azonnali leállítását.
Súlyos mellékhatások a bőrön
A ziprazidonnak való kitettség után eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) járó gyógyszeres reakcióról számoltak be. A DRESS a következő tünetek három vagy több kombinációjából áll:
bőrreakció (például kiütés vagy exfoliatív dermatitis), eozinofília, láz, limfadenopátia és egy vagy több szisztémás szövődmény, például hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis és pericarditis.
Egyéb súlyos bőrproblémákról, például Stevens-Johnson szindrómáról számoltak be a ziprazidon-expozíciót követően.
A bőr súlyos mellékhatásai néha végzetesek. Ha súlyos bőrproblémák jelentkeznek, hagyja abba a ziprazidon kezelést.
A ziprazidon hosszú távú kezelés után tardív diszkinéziát és más tardív extrapiramidális szindrómákat okozhat. A bipoláris rendellenességben szenvedő betegekről ismert, hogy különösen érzékenyek a tünetek ezen kategóriájára. Sokkal gyakoribbak, mivel a kezelés hosszabb ideig és az életkor előrehaladtával tart.
Ha a tardív dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek, mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a ziprasidon abbahagyását.
Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésében, akiknek kórtörténetében görcsrohamok szerepelnek.
Májkárosodás
A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hiányzik a kezelési tapasztalat, ezért a ziprazidont körültekintően kell alkalmazni ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Az agyi érrendszeri események fokozott kockázata a demencia populációban
Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a demencia populációban egyes atipikus antipszichotikumok a cerebrovaszkuláris nemkívánatos események kb. A kockázat emelésének mechanizmusa nem ismert. A megnövekedett kockázat nem zárható ki más antipszichotikumokkal vagy más betegcsoportokkal. A Zipwell-t körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a stroke kockázati tényezői vannak.
Fokozott halálozás idős, demenciában szenvedő betegeknél
Két nagy megfigyelési vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegeknél alacsony a halálozás kockázata azokhoz képest, akiket nem kezeltek antipszichotikumokkal. Nincs elegendő adat a kockázat pontos mértékének megbízható becsléséhez, és a megnövekedett kockázat oka nem ismert.
A Zipwell nem engedélyezett a demenciával kapcsolatos viselkedési rendellenességek kezelésére.
A vénás thromboembolia kockázata
Vénás tromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megszerezték a VTE kockázati tényezőit, a Zipwell-kezelés előtt és alatt minden lehetséges VTE-kockázati tényezőt meg kell határozni, és óvintézkedéseket kell tenni.
Priapizmus eseteiről számoltak be antipszichotikumok, ideértve a ziprasidont is. Mint más antipszichotikumok, úgy tűnik, hogy ez a mellékhatás sem dózisfüggő, és nem függ össze a kezelés időtartamával.
A többi gyógyszerhez hasonlóan, amelyek dopamin D2 receptor antagonisták, a ziprazidon is növelheti a prolaktin szintjét. A prolaktint fokozó vegyületeknél olyan rendellenességekről számoltak be, mint galactorrhoea, amenorrhoea, gynecomastia és impotencia. A hosszan tartó hiperprolaktinémia, ha hipogonadizmussal társul, csökkent csontsűrűséghez vezethet.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A ziprazidon és más, a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatait nem hajtották végre. A ziprazidon és ezek a gyógyszerek additív hatása nem zárható ki, ezért a ziprasidon nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek meghosszabbítják a QT-intervallumot, mint pl. antiaritmiás szerek IA és III. osztályok, arzén-trioxid, halofantrin, levometadil-acetát, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mezilát, meflokin, szertindol vagy ciszaprid (lásd 4.3 pont).
A ziprazidon és más gyermekek közötti kölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek.
A központi idegrendszerre ható alkohol/alkohol
A ziprazidon elsődleges hatása miatt körültekintően kell eljárni más központi hatású gyógyszerekkel és alkohollal együtt alkalmazva.
A ziprazidon hatása más gyógyszerekre
A dextrometorfánnal végzett in vivo vizsgálat nem mutatta ki a CYP2D6 jelentős gátlását 50% -kal alacsonyabb plazmakoncentrációknál, mint a napi kétszeri 40 mg ziprazidon dózist követően elértek. In vitro adatok arra utalnak, hogy a ziprazidon kissé gátolhatja a CYP2D6 és a CYP3A4-et. A ziprazidon azonban nem valószínű, hogy klinikailag releváns hatást gyakorolna az ezen citokróm P450 izoformák által metabolizált gyógyszerek farmakokinetikájára.
Orális fogamzásgátlók - a ziprazidon nem eredményezett jelentős változásokat az ösztrogén (etinilösztradiol, CYP3A4 szubsztrát) vagy a progeszteron komponenseinek farmakokinetikájában.
Lítium - a ziprazidon együttes alkalmazása nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját. Mivel a ziprazidon és a lítium összefügg a szívvezetési rendszer változásával, ez a kombináció a farmakodinamikai kölcsönhatások kockázatát jelentheti, beleértve az aritmiákat is, de kontrollált klinikai vizsgálatokban a ziprazidon és a lítium kombinációja nem mutatott megnövekedett klinikai kockázatot egyedül a lítiumhoz képest.
A karbamazepin hangulatstabilizátorok egyidejű alkalmazásának adatai korlátozottak.
A ziprazidon és a valproát farmakokinetikai kölcsönhatása valószínűtlen, mivel a két gyógyszer esetében nincs közös metabolikus útvonal. Egy betegvizsgálat során a ziprazidon és a valproát egyidejű alkalmazása azt mutatta, hogy az átlagos valproát-koncentráció a terápiás tartományban van, szemben a placebóval egyidejűleg adott valproáttal.
Más gyógyszerek hatása a ziprazidonra
A CYP3A4 gátló ketokonazol (400 mg/nap) 60 ms-kal növelte a szérum ziprazidon-koncentrációt, és a ziprazidonnal kezelt betegek 1,6% -ánál (128/7941) és a ziprazidonnal kezelt betegek 1,2% -ánál (12/975) figyelték meg. . Az 500 ms feletti QTc-megnyúlás incidenciája 3266 (0,1%) ziprazidonnal kezelt beteg közül 3-ban és 538 (0,2%) placebóval kezelt beteg közül 1-ben fordult elő. Hasonló eredményeket figyeltek meg a bipoláris rendellenességgel végzett klinikai vizsgálatokban.
A skizofrénia hosszú távú fenntartó kezelési kísérleteiben a ziprazidonnal kezelt betegek prolaktinszintje néha megemelkedett, de a betegek többségénél a kezelés abbahagyása nélkül visszatértek az alapértékre. Ezenkívül a lehetséges klinikai megnyilvánulások (pl. Gynecomastia és a mell megnagyobbodása) ritkák voltak.
Gyermekpopuláció
Bipoláris rendellenességben szenvedő gyermekpopuláció és skizofréniában szenvedő serdülők
Bipoláris affektív rendellenességben (10-17 év) szenvedő, placebo-kontrollos vizsgálatban a leggyakoribb (10% -nál nagyobb gyakorisággal számolt) mellékhatások a szedáció, aluszékonyság, fejfájás, fáradtság, émelygés és szédülés voltak. A skizofrénia placebo-kontrollos vizsgálatában 13-17 éves betegeknél a leggyakoribb (10% -nál nagyobb gyakorisággal jelentett) mellékhatások az aluszékonyság és az extrapiramidális rendellenességek voltak. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága ezeknél az alanyoknál általában hasonló volt a ziprasidonnal kezelt, bipoláris rendellenességben vagy skizofréniában szenvedő felnőtteknél.
A gyermekpopulációban végzett bipoláris rendellenességekkel végzett klinikai vizsgálatok során a ziprazidon hasonló enyhe vagy közepes dózisfüggő QT-megnyúlással társult, mint a felnőtt populációban. Tonic-klónikus rohamokról és hipotenzióról nem számoltak be a placebo-kontrollos, bipoláris rendellenességekkel végzett vizsgálatokban gyermekpopulációban.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
A ziprazidon túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A ziprazidon legmagasabb igazolt egyszeri alkalmazása 12 800 mg. Ebben az esetben extrapiramidális tünetekről és 446 ms QTc-időtartamról számoltak be (nincsenek szívproblémák). Általában a túladagolás leggyakrabban jelentett tünetei az extrapiramidális tünetek, aluszékonyság, remegés és szorongás.
A fej és a nyak túladagolása utáni pszichés zsibbadás, görcsrohamok vagy dystonikus reakciók lehetősége aspirációs kockázatot jelent a kiváltott hányás esetén. A kardiovaszkuláris monitorozást azonnal el kell kezdeni, és annak tartalmaznia kell a folyamatos elektrokardiográfiai monitorozást a lehetséges aritmiák felismerése érdekében. A ziprazidonnak nincs specifikus ellenszere.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antipszichotikumok, indolszármazékok
ATC kód: N05AE04.
A ziprazidon nagy affinitással rendelkezik a 2-es típusú dopamin receptorokhoz (D2) és szignifikánsan magasabb affinitással a 2A típusú szerotonin receptorokhoz (5HT2A). Pozitronemissziós tomográfia (PET) alkalmazásával a receptor blokkolása 40% -os egyszeri dózis után 12 órával meghaladta a 80% -ot a 2A típusú szerotoninnál, és 50% -nál többet a D2 típusú szerotoninnál. A ziprazidon reagál az 5HT2C, 5HT1D és 5HT1A szerotonin receptorokkal is, ezekhez a helyekhez való affinitása megegyezik vagy nagyobb, mint a D2 receptor iránti affinitás. A ziprazidon mérsékelt affinitással rendelkezik a szerotonin és a noradrenalin neuronátvivő anyagaihoz. A ziprazidon mérsékelt affinitással rendelkezik a hisztamin H (1) - és alfa (1) receptorok iránt. A ziprazidon elhanyagolható affinitást mutat a muszkarin M (1) receptorok iránt.
Kimutatták, hogy a ziprazidon a 2A típusú szerotonin receptorok (5HT2A), valamint a 2-es típusú dopamin receptorok (D2) antagonistája. Úgy gondolják, hogy a terápiás aktivitást részben e két antagonista hatás kombinációja közvetíti. A ziprazidon az 5HT2C és az 5HT1D receptorok hatékony antagonistája, az 5HT1A receptorok hatékony agonistája, és gátolja a noradrenalin és a szerotonin neuronális újrafelvételét.
Tudjon meg többet a klinikai vizsgálatokról
Skizofrénia
Egy 52 hetes vizsgálatban a ziprazidon hatékonyan tartotta fenn a klinikai javulást a folyamatos kezelés során azoknál a betegeknél, akiknél a válasz kiindulási állapotot mutatott: a ziprasidonnal kezelt csoportok között nem volt egyértelmű dózis-válasz összefüggés. Ebben a vizsgálatban, amelyben pozitív és negatív tünetekkel rendelkező betegek vettek részt, a ziprazidon hatékonyságát pozitív és negatív tünetekben egyaránt bizonyították.
A rövid távú (4-6 hetes) skizofrénia-vizsgálatok során nemkívánatos eseményként jelentett súlygyarapodás incidenciája alacsony és azonos volt a ziprazidonnal és placebóval kezelt betegeknél (mindkettő 0,4%). Egy éves placebo-kontrollos vizsgálat során a ziprasidonnal kezelt betegeknél az 1-3 kg közötti testsúlycsökkenés csoport-mediánjait figyelték meg, míg a placebóval kezelt betegeknél a 3 kg-os átlagos testsúlycsökkenést.
A metabolikus paramétereket, beleértve az éhomi inzulin tömegét és szintjét, az összkoleszterin- és trigliceridszinteket, valamint az inzulinrezisztencia-indexet (IR), a szkizofrénia kettős-vak, összehasonlító vizsgálatában mértük. Ezen metabolikus paraméterek egyikében sem figyeltek meg jelentős változásokat a ziprazidont kapó betegeknél a kezelés kezdetétől fogva.
A regisztráció utáni kiterjedt biztonsági vizsgálat eredményei
18 239, 1 év alatt skizofréniában szenvedő betegnél végzett, randomizált, engedélyezés utáni vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a ziprazidon QT-intervallumra gyakorolt hatása összefügg-e a nem öngyilkos halálozás fokozott kockázatával. Ez a természetes klinikai gyakorlatban végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a ziprazidonnal és az olanzapinnal kezelt nem szuicid halálozási arányban (elsődleges végpont). A vizsgálat szintén nem mutatott különbséget a másodlagos végpontokban az összes okból bekövetkező halálozás, az öngyilkossági halálozás, a hirtelen halálozás halálozása szempontjából, de a ziprazidonnal kezelt csoportban számottevően magasabb volt a szív- és érrendszeri halálozás előfordulása. Statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a kórházi ápolás előfordulása bármilyen okból a ziprazidon csoportban, főként a pszichiátriai kórházi ápolások számának különbségei miatt.
Bipoláris zavar
A ziprazidon hatékonyságát az I bipoláris rendellenesség kezelésében gyermekeknél és serdülőknél (10–17 éves) egy 4 hetes placebo-kontrollos vizsgálatban (n = 237) értékelték kórházi vagy ambuláns betegeknél, akik megfeleltek a DSM-IV kritériumoknak bipoláris I. rendellenesség esetén, mániás vagy vegyes epizódokkal, pszichotikus megnyilvánulásokkal vagy anélkül, és az alap Y-MRS pontszám ≥ 17 volt. Ez a kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat rugalmasan adagolt orális ziprazidont (80-160 mg/nap (naponta kétszer 40-80 mg), 2 osztott dózisban hasonlított össze ≥ 45 kg súlyú betegeknél; 40-80 mg/nap (20-40 naponta kétszer) 70 ml/perc súlyú betegeknél), naponta kétszer 20 mg szájon át történő beadása után 7 napig Nem ismert, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik-e a metabolitok szérumkoncentrációja.
Cirrhosis miatt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A vagy B) a szérumkoncentráció orális beadás után 30% -kal volt magasabb, és az eliminációs felezési idő körülbelül 2 órával hosszabb, mint normál betegeknél. A májkárosodás hatása a metabolitok szérumkoncentrációjára nem ismert.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A preklinikai biztonságossági adatok a farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogén potenciál hagyományos vizsgálata alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során a ziprazidon nem bizonyult teratogénnek. A kölykök termékenységére és súlycsökkenésére gyakorolt káros hatásokat olyan adagoknál figyelték meg, amelyek női anyai toxicitást váltottak ki, például csökkentették a testtömeg-növekedést. A perinatális mortalitás növekedése és az utódok késleltetett funkcionális fejlődése nőstény anyák plazmakoncentrációinál következett be, extrapolálva az embereknél a terápiás dózisok hasonló maximális koncentrációival.