Az átadási határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz .: 2016/04891-TR és 2016/04892-TR
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
10 mg zitazónium
20 mg zitazónium
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 10 mg tamoxifent tartalmaz tamoxifen-dihidrogén-citrát formájában.
Minden tabletta 20 mg tamoxifent tartalmaz tamoxifen-dihidrogén-citrát formájában.
Ismert hatású segédanyag
Minden 10 mg-os tabletta 108,2 mg-ot és 20 mg-os tabletta 216,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
10 mg tabletta: Fehér vagy törtfehér, kerek, lapos, metszett szélű tabletta, egyik oldalán „ZITA” mélynyomással, a másik oldalán sima.
20 mg tabletta: Fehér vagy törtfehér, kerek, lapos, metszett szélű tabletta, egyik oldalán „ZT 20” jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zitazonium javallt:
- Mellrák kezelése.
- Anovulációs meddőség kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
• Mellrák
Felnőttek
Felnőttek (ideértve az időseket is): A napi 20 és 40 mg közötti dózisokat naponta kétszer, vagy napi egyszeri dózisban osztva adják be. A betegség korai szakaszában jelenleg ajánlott a kezelés legalább 5 évig tartó kezelése. A tamoxifen-kezelés optimális időtartamát nem határozták meg.
• Anovulációs meddőség
Az első és minden következő kezelési ciklus előtt ki kell zárni a terhességet.
Rendszeres menstruációval rendelkező, de anovulációs ciklusú nőknél a kezdeti kezelési ciklus 20 mg-ot tartalmaz naponta, a menstruációs ciklus második, harmadik, negyedik és ötödik napján. Ha a kiindulási hőmérsékleti adatok nem kielégítőek, vagy az ovulációt megelőző nyaki nyálkahártya azt jelzi, hogy a kezdeti ciklus sikertelen volt, további 40 mg-os, majd 80 mg-os ciklusok adhatók a következő menstruációs ciklusok során.
Azoknál a nőknél, akiknek nincs rendszeres menstruációjuk, a kezdeti kezelési ciklus bármikor megkezdődhet. Ha az ovuláció jelei nem azonosíthatók, az ezt követő kezelési ciklus 45 nappal később kezdődhet megemelt dózissal, a fent leírtak szerint. Ha a beteg reagál a menstruációs terápiára, a következő kezelési ciklus a menstruációs ciklus második napján kezdődik.
A Zitazonium alkalmazása gyermekeknél nem ajánlott, mivel a biztonságosság és a hatásosság nem bizonyított (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Szájon át történő alkalmazásra.
A Zitazonium étellel együtt vagy anélkül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
· Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
· A Zitazonium terhesség alatt nem alkalmazható. Az emlődaganat vagy a meddőség kezelésének megkezdése előtt a premenopauzás betegeket gondosan meg kell vizsgálni, hogy kizárják a terhesség lehetőségét (lásd még 4.6 pont).
· Meddőségi kezelés: személyes vagy családi kórtörténetében igazolt idiopátiás vénás tromboembóliás események vagy ismert genetikai rendellenesség.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Néhány premenopauzás nőknél, akik mellrák esetén Zitazoniumot szednek, a menstruáció elnyomódik.
A méhnyálkahártya-változások, köztük a hiperplázia, a polipok, a rák és a méh szarkóma (túlnyomórészt kevert rosszindulatú Müller-daganatok) gyakoribb előfordulásáról számoltak be a Zitazonium-kezelés során. A mögöttes mechanizmus ismeretlen, de összefüggésbe hozható az ösztrogénnel, valamint a Zitazonium hatásával. Minden olyan beteget, aki Zitazoniumot szed vagy korábban szedett, és rendellenes nőgyógyászati tünetekről számolt be, különösen hüvelyi vérzésről, szabálytalan menstruációról, hüvelyi váladékozásról és olyan tünetekről, mint a kismedencei fájdalom vagy nyomás, azonnal meg kell vizsgálni.
A klinikai vizsgálatokban az emlőrák tamoxifennel történő kezelését követően további primer daganatokról számoltak be az endometriumon és a második emlőn kívüli helyeken. Ok-okozati összefüggést még nem sikerült megállapítani, és ezen megfigyelések klinikai jelentősége továbbra sem világos.
Vénás tromboembólia (VTE)
· Tamoxifent szedő egészséges nőknél a VTE kockázata 2-3-szorosára nőtt (lásd 4.8 pont).
· Emlődaganatos betegeknél az orvosnak részletes kórtörténetet kell beszereznie, különös tekintettel a VTE személyes és családi kórtörténetére. Ha protrombotikus kockázatra utaló jelek vannak, meg kell vizsgálni a beteget trombofil faktorok szempontjából. A pozitív eredménnyel járó betegeket tájékoztatni kell a trombózis kockázatáról. A tamoxifen ilyen betegeknél történő alkalmazásának a betegre vonatkozó általános kockázatértékelésen kell alapulnia. Néhány betegnél indokolt lehet a tamoxifen és antikoaguláns profilaxis együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).
· A VTE kockázata tovább növekszik súlyos elhízás, idősebb életkor és a VTE minden egyéb kockázati tényezője esetén. Minden betegnél gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatát és előnyeit a tamoxifen-kezelés előtt. Emlődaganatos betegeknél a kockázat egyidejű kemoterápiával is növekszik (lásd 4.5 pont). Hosszú távú antikoaguláns profilaxis indokolt lehet egyes emlőrákos betegeknél, akiknél a VTE több kockázati tényezővel rendelkezik.
Működés és mozdulatlanság:
· Meddőséggel kezelt betegeknél a tamoxifen-kezelést legalább 6 héttel a műtét vagy a hosszú távú mozdulatlanság (ha lehetséges) előtt fel kell függeszteni, és a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha a beteg teljesen mozgékony. Emlődaganatos betegeknél a tamoxifen-kezelést csak akkor szabad abbahagyni, ha a tamoxifen által kiváltott trombózis kockázata egyértelműen meghaladja a kezelés abbahagyásával járó kockázatokat. Minden betegnek meg kell kapnia a megfelelő megelőző intézkedéseket a trombózis ellen, beleértve a kórházi kezelésre szolgáló kompressziós harisnyát, a műtét utáni korai mozgást, ha lehetséges, és az antikoaguláns terápiát.
· Ha bármely betegnél VTE alakul ki, a tamoxifen-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő antitrombotikus intézkedéseket kell hozni. A tamoxifent nem szabad újraindítani meddőséggel kezelt betegeknél, hacsak nincs meggyőző alternatív magyarázat a trombotikus eseményre. Azoknál a betegeknél, akik tamoxifent szednek mellrák miatt, a tamoxifen újrakezdéséről úgy kell dönteni, hogy figyelembe vesszük a betegre jelentett általános kockázatot. Kiválasztott emlőrákos betegeknél a tamoxifen-kezelés folytatása antikoaguláns profilaxissal kombinálva indokolt lehet.
· Minden beteget fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvosához, amint a VTE bármely tünetét tapasztalja.
Egy kontrollálatlan klinikai vizsgálatban 28 2-10 éves, McCune-Albright-szindrómás (MAS) lánynál, akik naponta egyszer 20 mg-ot kaptak 12 hónapon keresztül, a méh átlagos térfogata 6 hónapos kezelés után megnőtt és a kezelés végére megduplázódott. év. tanulmány. Bár ez a megállapítás összhangban áll a tamoxifen farmakodinamikai tulajdonságaival, oksági összefüggést nem sikerült megállapítani (lásd 5.1 pont).
A gyógyszer szedése során ajánlatos kerülni az alkoholt.
Az irodalomban beszámoltak arról, hogy a gyenge CYP2D6 metabolizmussal rendelkező alanyok alacsony plazma-szinttel rendelkeznek az endoxifennel, a tamoxifen egyik legfontosabb aktív metabolitjával (lásd 5.2 pont). A CYP2D6-ot gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása csökkentheti az endoxifen aktív metabolitjának koncentrációját. Ezért a tamoxifen-kezelés során lehetőség szerint kerülni kell az erős CYP2D6 inhibitorokat (pl. Paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinacalcet vagy bupropion) (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Minden 10 mg-os tabletta 108,2 mg-ot és 20 mg-os tabletta 216,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A tamoxifennel és kumarin típusú antikoagulánsokkal kombinált kezelés az antikoaguláns hatás jelentős növekedéséhez vezethet (meghosszabbodott protrombin idő). Az ilyen egyidejű alkalmazás megkezdésekor a beteg gondos figyelemmel kísérése javasolt.
Az emlődaganat kezelésében fokozott a tromboembóliás események kockázata, ha a tamoxifent citosztatikumokkal kombinálják (lásd még 4.4 és 4.8 pont). A VTE megnövekedett kockázata miatt a kemoterápiával egyidejű kezelés során ezeknél a betegeknél fontolóra kell venni a trombózis megelőzését.
A tamoxifen anasztrozollal kombinációban történő alkalmazása adjuváns terápiában nem mutatott nagyobb hatékonyságot, mint a kizárólag tamoxifen.
Mivel a tamoxifent és főbb metabolitjait (N-demetil-tamoxifen és 4-hidroxi-tamoxifen) a citokróm P450 CYP3A4 enzimek metabolizálják, óvatosság szükséges, ha együtt alkalmazzák ezt az enzimet kiváltó gyógyszerekkel, például rifampicinnel, mivel a tamoxifen szintje csökkenhet. Az ilyen csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.
A szakirodalom farmakokinetikai kölcsönhatásról számol be a CYP2D6 inhibitorokkal, amely az egyik aktívabb gyógyszerforma plazma szintjének 65-75% -os csökkenését okozza, azaz endoxifen. Néhány vizsgálatban beszámoltak a tamoxifen hatékonyságának csökkenéséről, néhány SSRI antidepresszáns (pl. Paroxetin) egyidejű alkalmazásával. Mivel a tamoxifen csökkent hatása nem zárható ki, ezért erős CYP2D6 inhibitorokkal (pl. Paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinacalcet vagy bupropion) történő együttadást lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A tamoxifen nem alkalmazható terhesség alatt. Számos vetélés, születési rendellenesség és magzati halálesetről számoltak be, miután a nők tamoxifent szedtek, bár okozati összefüggést nem sikerült megállapítani.
Patkányokon, nyulakon és majmokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatást.
A magzati reproduktív rendszer rágcsáló-modelljeiben a tamoxifen az ösztradiol, az etinil-ösztradiol, a klomifén és a dietil-sztil-ösztrol (DES) által okozott változásokhoz kapcsolódik. Noha ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége ismeretlen, néhány közülük, különösen a hüvelyi adenosis, hasonlóak azokhoz a fiatal nőkhöz, akiknél a DES méhnek volt kitéve, és akiknél 1–1000 hüvelyi vagy méhnyakrákos beteg kialakulásának veszélye áll fenn.
Csak kevés terhes nő volt kitéve tamoxifennek. Ilyen expozíciót követően nem jelentettek későbbi hüvelyi adenózist vagy a hüvely vagy a méhnyak klarocelluláris karcinómáját a méhben tamoxifennek kitett fiatal nőknél.
A nőket arra kell utasítani, hogy a Zitazonia szedése alatt ne essenek teherbe, és ha szexuálisan aktívak, alkalmazzanak gátat vagy más nem hormonális fogamzásgátló módszert. A terhesség kizárása érdekében a kezelés megkezdése előtt alaposan meg kell vizsgálni a premenopauzás betegeket. A nőket tájékoztatni kell a magzat lehetséges kockázatáról, ha a Zitazonia szedése alatt vagy a kezelés abbahagyásától számított két hónapon belül teherbe esnek.
Nem ismert, hogy a Zitazonium kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a termék nem ajánlott szoptatás alatt. A szoptatás leállításáról vagy a Zitazonia szedésének leállításáról figyelembe kell venni a gyógyszer fontosságát az anya számára.
A tamoxifen akkor sem okoz meddőséget, ha a menstruációs ciklus szabálytalan. A reproduktív funkcióra gyakorolt hatás várható a gyógyszer antiösztrogén tulajdonságai miatt. Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban és nyulakon végzett teratológiai vizsgálatokban az embrió beültetésének alacsonyabb gyakoriságát és a magzati halálozás vagy késleltetett növekedés gyakoriságát figyelték meg a méhben.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták.
A tamoxifen alkalmazása során gyakran észleltek látászavarokat, ezért a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez óvatosság szükséges.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatásokat a gyakoriság szerint sorolták a következő módszer szerint:
Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - 99%).
Az anyagcsere hidroxilezéssel, demetilezéssel és konjugációval megy végbe, és számos metabolit képződik, amelyek hasonló farmakológiai profilúak, mint az alapvegyület, ezért hozzájárulnak a terápiás hatáshoz. A tamoxifen főként a CYP3A4 révén metabolizálódik N-demetil-tamoxifenné, amelyet a CYP2D6 tovább metabolizál egy másik aktív metabolittá, az endoxifenné. A CYP2D6 enzim hiányában szenvedő betegeknél az endoxifen koncentrációja körülbelül 75% -kal alacsonyabb, mint a normál CYP2D6 aktivitású betegeknél. Erős CYP2D6 inhibitorok beadása hasonló mértékben csökkenti a vérben az endoxifen keringését.
A kiválasztás elsősorban a székletben történik, és csak a gyógyszer eliminációs felezési ideje körülbelül hét nap, míg az N-demetil-tamoxifen esetében a fő keringő metabolit 14 napos eliminációs felezési idő.
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 2–10 éves, McCune-Albright-szindrómában szenvedő lányok (MAS) naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak 12 hónapon keresztül, az életkor függvényében csökkent a clearance és nőtt az expozíció (AUC)., (a legfiatalabb betegeknél akár 50% -kal magasabb értékekkel), mint a felnőtteknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A tamoxifen nem mutatott mutagén hatást in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatok során. A tamoxifen genotoxikus volt néhány in vitro és in vivo rágcsáló genotoxicitási vizsgálatban. Hosszú távú vizsgálatokban egereknél ivarmirigy-daganatokról, tamoxifent kapó patkányoknál májdaganatokról számoltak be. Ezen megállapítások klinikai jelentőségét nem igazolták.