SZABAD SZABAD TAPASZTALAT NEFRROLOGIAI BETEGEKBEN HASZNÁLATBAN Eva Ďurovcová, Ján Lazúr Oszt. laboratóriumi diagnosztika LABMED, a.s., Kassa Adela Palfiová, Nefrológiai Osztály Logman, a.s., Kassa

szabad

BEVEZETÉS. A szérum FLC kvantitatív meghatározása a monoklonális limfoproliferatív betegségek diagnosztikai algoritmusának szerves része. A myeloma minden stádiumának diagnosztizálásához és monitorozásához jól dokumentált és bizonyítékokon alapuló hozzájárulás egyre növekvő tapasztalattal rendelkezik a Freelite egyéb kapcsolódó betegségekben történő alkalmazásával kapcsolatban. vizsgálat nephrológiai betegeknél - 2

HASZNÁLT VIZSGÁLATI ALGORITMUS 1. Szérum ELFO fehérje + Ig GAM mennyiségileg látható/feltételezett M-gradiens az ELFO dysgammaglobulinemiához (hiper-/hipo-) 1. Vizsgálat és klinikai gyanú 2. Szérum immunfixálás (Sebia, Franciaország) Szérum FLC arány ( Immage, Beckman Coulter) M-gradiens a szérumban (IFIX) Az FLC kóros aránya a szérumban 3. Immunfixáció vizeletben (24 órás vizeletminta) 3

STATISZTIKA 2007-2009 Vizsgálatok száma FLC 1114 (291 beteg) Vizsgálat szérumban - heti 1-2 alkalommal (max. Tárolási idő 7 nap 2-8 C-on) A vizsgálat azt jelzi: hematológus, nephrológus, belgyógyász, klinikai biokémikus (ellentmondásos/új esetek) 28 12 55 196 hematológia nephrology belső szakasz egyéb 4

VES MG-PROBLÉMÁBAN 1. A MM-ben szenvedő betegek 25% -a a diagnózis idején - nyilvánvaló veseelégtelenség, 50% -ban a betegség alatt (az LCMM-ben szenvedő betegek akár 65% -a) 2. Az ARI lehet a nephropathia első klinikai megnyilvánulása 3 Tubuláris károsodás - a BJ proteinuriában szenvedő betegek majdnem 100% -a 1 g/24 óra alatt. 4. Gyakori vesekárosodásban szenvedő PCD egyéb formái amiloidózis, LCD. rövid kirándulás a fiziológiába 5

FIZIOLÓGIA FLC-termelés: fiziológiailag kis mennyiségű kappa (monomerek, dimerek), lambda (dimerek) feleslegben termelődik 2: 1 multimer formák (pl. Tetramerek - 88 kDa) arányában - a szűretlen beteg LC-proteinémiával rendelkezik, LC-proteinuria nélkül Vese-anyagcsere: A glomeruláris szűrés B. tubuláris visszaszívás C. katabolizmus (lizoszómák) ACB 6

PATFIZIOLÓGIA MM-ben az FLC termelés 1000-szer nagyobb, ép vesékben prerenalis proteinuriát okoznak. Veseelégtelenségben az FLC eltávolításának dinamikája a szérumváltozásokból. A kappa clearance FLC preferenciája csökkenti a K/L arányt Hosszabbítja a T/2 órákat napjainkban a vizelet számos kóros állapothoz kapcsolódik 1976 Smithline egyszer használta az LC nephropathia kifejezést és leírta a tubuláris diszfunkciót és a mig lerakódások okozta glomeruláris rendellenességeket (HC/LC) 7

Az LC PROTEINURIÁK KÖVETKEZMÉNYEI Az mflc toxicitása - megnyilvánulások a vese struktúrájának több helyén 1. Tubulopátiás LC tubulointerstitialis károsodás közvetlen toxikus hatással - LC aggregációja endocitózis után proinflammatorikus citokinek (fibrózis) indukciójával OR jelkaszkád hengerek oxidatív stressz termelésével tubulus obstrukció (FLC és THM együttcsapadék) 8

Az LC PROTEINURIA II következményei 2. Glomerulopátiás LC kölcsönhatás mezangiális bb-vel az LC receptorokkal való kölcsönhatás után, a fenotípus (myofibroblast/makrofág) megváltozása az LCDD különféle növekedési faktorok révén stimulálja az extracelluláris mátrix komponensek képződését (kollagén IV, laminin, fibronektin, tenascin) + csökkent aktivitás M = csökkent aktivitás M ECM patológiás fibrilláris komplexek amiloidózisos lerakódása az EC mezangiumban + az ECM csökkenése (megnövekedett MMP aktivitás) 9

Az FLC fehérjék tünetmentes tünetei

Az FLC patológiás aránya a szérumban Hematológia Nephrology Egyéb szakasz MM Dg szám Pozitív FLC% 44 33 75 MGUS 78 27 35 Egyéb 27 6 22 Dg szám Pozitív FLC% s dg. MM 9 9 100 MG nélkül 43 14 33 Egyéb 3 3 100 RI szerint (0,23 1,65) Dg szám Pozitív FLC% Szuszpenzió. MG 40 5 13 11

Milyen az FLC aránya a veseelégtelenségben szenvedő betegek számára? 37 CHRI-es és MG nélküli Diabéteszes nephropathiás beteg áttekintési intervalluma 12 Krónikus glomerulonephritis 15 Hipertóniás nephropathia 4 Akut tubuláris nekrózis 2 Egyéb 4 19 hemodialízissel kezelt, 18 konzervatívan 22 nő, 15 férfi Életkor: 44 71 év, átlagosan 60,5 év 12

14 ESETTANULMÁNY: AL-AMYLOIDOSIS

AMILOIDÓZIS Az oldhatatlan fibrilláris fehérje amiloid patológiás lerakódása a különféle szervek (vese, szív, máj, érfalak) extracelluláris mátrixába. Az érintett szervek működési zavarai Amiloid tömeg = amiloid fehérje + amiloid rostok Amiloid fehérje - glikoprotein, α globulin, minden típusú in a máj, hasonlóan a CRP-hez. Az amiloid rostok az amiloid tömegének 90-95% -át teszik ki, az amiloidózis típusa szerint> 24 különböző fehérje azonosítva (LC-fragmensek, egyéb glikoprotein/lipoprotein jellegű fehérjék) 15

AL-AMYLOIDOSIS a szisztémás amiloidózis előfordulásának leggyakoribb formája 1-5/100 000 körüli 1 000 000 amiloid szálak alkotják az LC immunglobulinok (8000-30 000 Da móltömeg) fragmenseit, amelyek MG-t kísérnek leggyakrabban mlc (lambda> kappa) túltermelésével ), amelyek inkább amiloidogén hipotézisek: a lambda LC hajlama polimerek képződésére a plazmában, tökéletlen proteolitikus lebomlás - oldhatatlan fibrilláris amiloid keletkezik az EC tömegben történő lerakódással. A kísérő MG (MM/egyéb rosszindulatú B-bb) általában alacsony rosszindulatú daganattal rendelkezik, analóg a pl az MGUS 16-tal

KLINIKAI KIÁLLÍTÁSOK nem specifikus megnyilvánulások: fáradtság, fogyás A szervi diszfunkció specifikus megnyilvánulásaiban többnyire egy szerv dominál 1. vese (75%): glomeruláris károsodás - proteinuria nefrotikus szindrómáig 2. szívizom (90-60%): progresszív szívelégtelenség (korlátozó infiltratív infiltratív infiltratívra) 3. idegrendszer: perifériás polineuropátia 4. GIT: hepatopathia, macroglossia, felszívódási zavar, hasmenés 5. Koagulopathia: vérzésre való hajlam (vaszkuláris törékenység endotheliális amiloid lerakódás következtében), lymphadenopathia

DIAGNOSZTIKA ÉS KEZELÉS Klinikai képet (a legtöbb beteg multiorganikus érintettséggel rendelkezik) Az AL-t mindig meg kell keresni: nefrotikus típusú proteinuria, nem tágult kardiomiopátia, hepatomegalia, különösen MM vagy MGUS betegeknél. szérum és vizelet monoklonális gradiens IFIX pozitivitás 80% A szérum FLC meghatározása szignifikáns előrelépés a betegség diagnosztizálásában és kezelésében 98% érzékenység 18

PATIENT EI, 1951 A: koszorúér-betegség és AH, krónikus politopiás VAS monitorozás, 2 hónap LS gerinc- és kismedencei fájdalom TO: kórházi kezelés NEUR-on, fordítás INT-be dg-vel. Nem világos etiológiájú és nefrotikus típusú proteinuria ARI, paraneoplasztikus eredetű gyanú mellett, az ARI vesebiopsziára vonatkozóan teljesen megvizsgálta és átadta a kassai NEFRO-t megállapítás: KPegalia, amelyet hepatitis, hepatitis kompenzál, sárgaság nélkül, hemorrhagiás diatézis megnyilvánulásai, szilárd ödéma DK 19

LABORATÁRIÁK MEGÁLLAPÍTÁSA Trombocitózisos poliglobulia (WBC 13.5, Hb 158, Tr 703) hipokoagulációs állapot (PT 60%, INR 1,43, APTT 1,45) ARI (karbamid 20,6 mmol/l, kreatin 356 μmol/l, GF 0,23 ml/s) nephrotikus sy (CB 48,1 g/l, ALB 22,4 g/l, U-CB 8,2 15,5 g/d) Hepatopathia (GMT 8,3 μkat/l, ALT 3,9 μkat/l) Immunológia: negatív Ab szűrés a kötőanyag ELFO fehérjék szisztémás betegségei szempontjából: finom M-gradiens 2,5 g/l-ig Freelite: FLC-kappa 17,1, FLC lambda 3850 mg/l, K/L 0,01 IFIX szérumban: monoklonális FLC lambda IFIX vizeletben: 2 monoklonális gradiens FLC lambda 20

Az ELFO csak 2 M - gradiens U-IFIX 2 monoklonális gradienst jelzett FLC lambda 21

Csontvelővizsgálat Citológia: alacsony cellularitás, plazmasejtek 8% Immunofenotipizálás: plazmasejtek 3,6% patológiás fenotípussal Szövettan: amorf Kongó-vörös pozitív anyag intersticiális és vaszkuláris lerakódásai + immunhisztokémiailag lambda LC-pozitivitás AL amiloid 22 g RTF PCR: PCR

EGYÉB VIZSGÁLATOKBÓL: Csontváz: röntgenfelvétel. ülőcsont megsemmisítése a bal oldalon Tüdő: spirometria - FVC 71% Szív: ECHOKG- konc. szívizom hipertrófia, EFLK 45% USG has: hepatomegalia, pancreatopathia USG vese: bilaterálisan megvastagodott parenchima Lehetséges szervkárosodás az amiloid lerakódás miatt? 23