jelenti hogy

Szervezi testünket. És küklopszhoz és rákhoz vezet

A Sonic the Hedgehog (eredetileg Sonic the Hedgehog) az egyik legikonikusabb szereplő a videojátékok világában (1. ábra). Meglepő lehet egy olyan ember számára, aki nem ismeri a genetikát, hogy ez is az egyik legfontosabb gén, amely szabályozza a szervezet fejlődését.

A "sündisznó" (fordítva sündisznó) elnevezést ez a gén érdemelte ki a Drosophila melanogaster (latinul Drosophila melanogaster) lárváinak megjelenése miatt, amelyben mutált. A lárvák egy fügekaktus testéből nőttek ki, amitől sündisznóra hasonlítottak. Ennek a génnek a felfedezése nagyszerű példa arra, hogy az olyan távoli organizmusok, mint a legyek vizsgálata elmondhat nekünk magunkról.

1.ábra: Sonic the Hedgehog a népszerű Sonic the Hedgehog videojátékból. Hedgehog Sonic képes szuperszonikus sebességgel futni (innen a neve), és felgöngyölülhet egy labdában. A Sonic az egyik leghíresebb videojáték-karakter, a játéksorozat több mint 80 millió darabot adott el.

A név nem a legérdekesebb, amit a Sonic Hedgehog (SHH) génről el lehet mondani. Míg a polip légynek csak egy sündisznógénje van, legalább három, indiai sündisznó, sivatagi sündisznó és természetesen Sonic sündisznó, a gerinces állatokban fedeztek fel, a halaktól az emberekig.

A gének tréfás elnevezése a laboratóriumi humor része, és elterjedt a tudósok körében - talán azért, hogy megkönnyítse a kutatók emlékezetét. Noha a Sonic Hedgehog elnevezést a tudományos közösség átvette, néhány orvos elítéli a gének viccelő nevét. Abszurd helyzetekre mutatnak, amikor el kell mondaniuk a kismamának, hogy a csecsemő nem valószínű, hogy életben marad születése után, mert mutált "szuperszonikus sündisznója" van.

Az SHH gén mutációi ugyanis végzetes veleszületett rendellenességet okozhatnak - holoprozencephaly. Még a felnőttek sincsenek biztonságban. Ezekben az SHH rendellenesség felelős a leggyakoribb emberi rákért - a bazális sejtes karcinóma (bőrsejtes rák).

Sonic Hedgehog és az emberi betegségek

A Sonic Hedgehog * molekula nélkülözhetetlen az emberi fejlődéshez. Jelentősége nyilvánvaló, ha a mutációjában szenvedő embereket nézzük. Az SHH gén veleszületett mutációi által érintett emberek nem egy sündisznóra emlékeztetnek, hanem egy mitikus küklopszra. Holoprozencephalyban szenvednek.

A holoprozencephaly egy hosszú szó, amely három kifejezésből áll. Az "agyvelőbántalom" agybetegséget, a "prozencephalia" az agyi betegséget, a "holoprozencefalia" pedig azt jelenti, hogy az előagy nem oszlott két félgömbre - balra és jobbra.

Így a holoprozencephalia elsősorban agyi rendellenesség, de az arcot is érinti, ami az agy és az arc szoros kapcsolatára tekintettel nem meglepő. Leegyszerűsítve: a központi struktúrák hiánya miatt az agy és az arc mindkét oldalán elhelyezkedő struktúrák összeolvadnak. Az ebben a veleszületett fejlődési rendellenességben szenvedő gyermekeknek nincs két agyféltekére (félgömbre) osztott agya, csak egy szemet fejlesztenek ki (cyclopia), és az orr helyett primitív csőszerkezetet (proboscis, latin törzs) fejlesztenek ki, egyetlen orrlyukkal. Az ajakhasadékban és/vagy az éghajlaton gyakoriak, többnyire központi.

Így az SHH molekula meghatározza, hogy az agy melyik oldala lesz jobb és bal, melyik szem jobb és melyik bal, és így tovább.

A holoprozencephalia különböző súlyossági fokok fordulhatnak elő. A legsúlyosabb esetek többnyire végzetesek (2. ábra). Épp ellenkezőleg, a legkevésbé súlyos eseteket nagyon nehéz diagnosztizálni. Csak egymáshoz közeli szemekkel és a felső állkapocs egyik középen elhelyezkedő metszőjével nyilvánulhatnak meg.

A holoprozencephalia előfordulását 10 000 születésenként 1 főre becsülik. A tényleges szám azonban valószínűleg magasabb, mivel enyhe formájú emberek diagnózis nélkül élnek. Ez a holoprozencephaly-t teszi az előagy leggyakoribb veleszületett rendellenességévé.

A holoprozencephaly-t nemcsak az SHH gén mutációja okozhatja, hanem például a Veratrum californicum, a ciklopamint tartalmazó növény befogadása is. A ciklopamin csökkenti a sejtek érzékenységét az SHH iránt. A sejt nem képes kimutatni ezt az SHH molekulát, amely így nem képes ellátni funkcióját. A ciklopamin ezen képességét akkor fedezték fel, amikor holoprozencephaly és Cyclopia bárányok születtek a kaliforniai tüsszögésen legeltetett juhoknál (3. ábra). Paradox módon azonban a ciklopamint számos ráktípus kezelésében tanulmányozzák, beleértve a leggyakoribb emberi rákot - bazális sejtes karcinóma, bőrdaganat.

2. ábra: A holoprozencephalia különböző súlyossági fokai. A legkevésbé klinikailag súlyos esetek nem nyilvánvalóak (igaz). Éppen ellenkezőleg, a legsúlyosabb esetek általában egy újszülött (bal) halálával végződnek.

3. ábra: Cyclopia egy újszülött bárányban. Egy vemhes juh a vemhesség 14. napján cilopamint tartalmazó kaliforniai tüsszentést fogyasztott.

Az SHH gén mutációinak veszélye azonban nem ér véget a születéssel. Halálig fejlődünk. Ezért nem meglepő, hogy a test fejlődését irányító gének egész életünkben aktívak.

A fejlesztés során az SHH molekula több szervben funkcionál a sejtosztódás sebességének növelésével, ezáltal közvetlenül növelve az adott szerkezet tömegét. Így az SHH az úgynevezett mitogének közé tartozik, amelyek olyan molekulák, amelyek növelik a sejtosztódást. Biztosítja az adott szerkezet növekedését, ezáltal az egész szervezet kibővülését. A molekula a szervezet egész életében megtartja a sejtosztódás és növekedés fokozásának funkcióját. Amikor azonban aktivitása helyreáll a felnőtt szövetekben, szabályozatlan sejtosztódás és daganatképződés léphet fel.

Azok a fogászati ​​szövetek, amelyekben az SHH molekula aktív, kétféle daganatot eredményezhetnek: ameloblasztómák, vagy zománctermelő sejtekből származó daganatok, és keratocystás odontogén daganatok. A keratocystás odontogén tumorokat a fogfejlődés korai szakaszának maradványának tekintik.

Érdekes, hogy a fogfejlődés során az SHH molekula a korai szakaszban, majd később a zománcképződés során aktív. Először biztosítja a fogcsírák növekedését, később biztosítja a zománctermelő sejtek felosztását. Ez azt jelenti, hogy ha aktív SHH molekulával rendelkező fogszövetet termelő daganatok fordulnak elő a szájüregben, ezek a daganatok a fogak fejlesztési programjának újraaktiválásának eredményeként jönnek létre.? Még nem tudjuk.

A fogszövetek daganatai mellett az SHH molekula más daganatokban is aktív - a már említett leggyakoribb emberi rákban - bazális sejtes karcinómában és medulloblastomában, amely egy embrionális agydaganat.

Sonic Hedgehog mint morfogén

A Sonic Hedgehog a sejtosztódás támogatása mellett szerepet játszik az úgynevezett mintázásban is. A mintázat a fejlődésbiológiában olyan folyamat, amelynek során a sejtek szervezetet alkotnak időben és térben. Így a mintázás a sejtek szövetekké és szervekké rendeződésének folyamata.

A mintázatot a morfogéneknek nevezett molekulák biztosítják. Így az SHH molekula morfogén. Ez azt jelenti, hogy nemcsak azokban a sejtekben hat, amelyekben termelődik, hanem diffundál a sejt környezetébe is. E molekula koncentrációja eldönti, hogy a környező sejtek milyen azonosságot vagy sejttípust szereznek. Bőrré vagy idegessé válik a sejt? Mindez a morfogogén, például az SHH-molekulák koncentrációjától függ.

Az olyan szervek tankönyvpéldái, amelyekben az SHH molekula morfogénként funkcionál, kétségtelenül tartalmazzák a végtagot.

A felső és az alsó végtag kezdetben ujjatlan rügyekként alakul ki, amelyek az embrió testfalából nőnek ki. A fejlesztés során az SHH molekula megjelenik azon a területen, ahol a kisujj később elhelyezkedni fog - a polaritás aktiválásának úgynevezett zónájában.

Az aktiváló polaritás zónájában SHH molekulák képződnek, amelyek diffúzióval behatolnak a kéz többi ujjába. Ezen molekulák aktivitása a polarizációs aktivitás zónájában koncentrációs gradienst hoz létre a kezeken. A legnagyobb koncentráció közvetlenül a polaritás aktiválásának zónájában lesz, azaz a kisujjban. Ezzel szemben a legkisebb koncentráció a végtag ellenkező oldalán, vagyis a hüvelykujjban lesz.

A végtagon lévő sejtek az SHH molekulák különböző koncentrációira reagálnak. Különböző koncentrációk eltérő génaktivációhoz, és így különböző ujjatípusokhoz vezetnek (4. ábra). Ha a végtag egyik oldaláról a szemközti oldalra ültetjük át a polarizációs aktivitás zónáját, akkor két kisujjal „tükörvégtag” lesz (5. ábra).


4. ábra: A kisujj, a gyűrű és a mediátor sejtek körülbelül fele SHH molekulákat termel és befolyásolják őket. A kisujj, a gyűrűsujj és a mediátor fele hosszú ideig nagy molekulatömegnek van kitéve. Az expozíció időtartamát tekintik fő tényezőnek, amely meghatározza ezen ujjak azonosságát. Ez azt jelenti, hogy a kisujjhoz legközelebb eső ujjak nem az SHH molekulák koncentrációjától függenek, hanem attól az időtől, amely alatt ki vannak téve annak. Az SHH nem termelődik a mutatóujjban, de azonossága függ a molekula diffúziójától a kisujj területéről. A hüvelykujj azonossága egyáltalán nem függ az SHH molekuláktól.


5. ábra: Tükör kéz. Az orvosok úgy vélik, hogy az ok az aktiváló polaritási zóna megkettőződése.

A sündisznó gén felfedezése után az oktomilka légyben ezt a gént gerinces állatokon is tanulmányozták. Az első fejlődő szerv, amelyben az SHH molekulát a gerinceseknél fedezték fel, a gerincvelő volt. Ugyanakkor a gerincvelő egy klasszikus modell, amely elmagyarázza a morfogének működését.

Az emberi gerincvelő többek között tartalmaz egy nagyon fontos idegsejt-típust - a motoros idegsejteket. A gerincvelő elülső részén helyezkednek el, információkat fogadnak az agy és a test perifériájáról, és továbbadják az izmoknak, lehetővé téve számunkra a mozgást.

A korai embrionális fejlődés során, amikor az embriónak még nincs gerince, a test tengelyét a hátsó húr, a notochorda (chorda dorsalis) alkotja. A porchoz hasonlító rugalmas szövetből áll. Notochorda előállítja az SHH molekulát, amely diffúzió útján behatol az embrió gerincvelőjébe.

A notochord távolságától függően koncentrációgradiens jön létre a gerincvelőben. Természetesen a notochord közvetlen közelében lévő idegsejtek az SHH molekulák legnagyobb koncentrációjának vannak kitéve, a notochord távolsága csökken. Attól függően, hogy milyen koncentrációknak vannak kitéve a gerincvelő sejtjei, megszerzik az anatómiában V3, MN, V2-V0 néven emlegetett azonosságot (6. ábra). Ez a diffúziós mechanizmus biztosítja a gerincvelő elülső részének szerveződését és a motoros idegsejtek kialakulását.


6. ábra: Sonic Hedgehog (SHH) diffundál a notochord (n) körül, és koncentrációs gradienst képez, amely a gerincvelőt szervezi. (A) Az SHH molekulát (kék) a sejt (S) állítja elő, és a szövet diffúzióján keresztül terjed és gradienst képez. A sejtek különböző géncsoportok (vörös, narancs, sárga) aktiválásával reagálnak az SHH molekula különböző koncentrációira. Minden géncsoport más és más identitást kölcsönöz a sejteknek (A, B és C), ami az SHH molekulát (S) termelő forrássejttől való távolságtól függ. (B) A notochordban (n) képződött SHH molekula (barna) a csíra gerincvelője felé nyúlik, létrehozva egy gradienst, amely szabályozza az idegsejtek (V0-V3) és motoros idegsejtek (MN) különböző altípusainak kialakulását.

Érdekes tények

Az SHH szabályozza a szőrtüsző őssejtjeinek regenerálódását. Ha blokkoljuk az SHH aktivitást a szőrtüszőben, a hajciklus megszakad és a haj növekedése leáll. Ez a tény érdekes a kutatók számára, ezért időről időre megjelenik egy cikk, amely megvizsgálja az SHH szerepét a hajregenerálásban. A tudósokat az a látomás motiválja, hogy megtalálják a gyógymódot a férfi kopaszság ellen, de egyelőre csak az ismert, hogy az SHH képes regenerálni a belső fül szőrnövekedését - szempillaspirál.

A szájüregben lévő SHH meghatározza a fogak kialakulásának helyét. Az emberi fogak nagyon specifikus elrendezésben nőnek. A Sonic Hedgehog serkenti a szájüreg felszíni sejtjeinek megosztódását, így valójában a jövőbeni fogcsírák származási helyét jelöli. A WNT7B gén szintén aktív a szájüreg felszíni sejtjeinek fejlesztésében, de azon a helyen kívül, ahol az SHH molekula aktív. Aktív a jövőbeni interdentális terekben. Ha a WNT7B aktivitása elmozdul arra a helyre, ahol az SHH molekula aktív, a fogak fejlődése elnyomódik.

Bálnáknál a hátsó végtagok elvesztését az SHH aktivitás hiánya okozza. Bár a hátsó végtag embrionális rügyként van kialakítva, az SHH molekula soha nem aktív. A polaritás aktiválásának zónája nem merül fel, a szerkezet fejlődése leáll és a végtag eltűnik.

Az SHH a korai embrionális fejlődés során a testet jobb-bal aszimmetria kialakulásához vezeti. Ennek a molekulának köszönhetően van egy gyomrunk a bal oldalon, a máj pedig a jobb oldalon. Az SHH molekula nagyon hasonló szerepet játszik az agy és az arc fejlődésében.

Összegzés

A Sonic Hedgehog gén funkciói a testben sokak. Látszólag soha véget nem érő listájuk a kutatás előrehaladásával tovább bővül.

Úgy tűnik, hogy a Sonic Hedgehog mindenütt ott van, ahol a testnek valamit szerveznie kell. Ezért logikus, hogy egy sejt, amely a sejtosztódást és a szerveződést irányítja, rákot okozhat.

Fontos felismerni, hogy a születés nem az a határ, amelyen túl az emberi test leállítja fejlődési mechanizmusait, és más "munkarendszerbe" lép. Valójában a fogantatástól a halálig testünk ugyanazokat a molekulákat és mechanizmusokat használja - beleértve a csírákat is.

* Az SHH molekula a testben génként (mRNS) és fehérjeként fordul elő. A funkcionális SHH molekula egy fehérje, az SHH gén csupán információ, amely utasításokat ad a sejteknek egy funkcionális fehérje előállításához. Emberben a géneket és fehérjéket nagybetűvel jelöljük.