Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Witten/Herdecke Egyetem, Németország

idegsejtek

Kivonat: A neuropátiás állapotokban jelentkező tartós fájdalom gyakran nem reagál a hagyományos fájdalomcsillapító kezelésre, a legtöbb betegnek a tünetek a legjobb esetben is csak részben enyhülnek. Ez a komplex fájdalom továbbra is hajlamos két fájdalomcsillapító egy vagy két kombinációjával kezelni. Az alapjául szolgáló patogenezis összetett jellege miatt ez a megközelítés gyakrabban nem hoz érdemi javulást. Ezért nagy szükség van új célokra. Ebben a tekintetben a neuronális sejtek, különösen a glia és a hízósejtek, új célpontokként jelennek meg a neuropátiás fájdalom kezelésében. Kiterjedt preklinikai adatbázis áll rendelkezésre, amely azt mutatja, hogy a természetesen előforduló palmitoil-etanol-amid-zsírsav-amid gyulladáscsökkentő hatású, és a klinikai vizsgálatok, amelyekben a palmitoil-etanol-amid hatékonyságát és biztonságosságát értékelték neuropátiás fájdalom esetén, sikeresen bizonyították az emberi kezelési koncepciót. Itt megvizsgálom azokat a fő preklinikai és klinikai bizonyítékokat, amelyek alátámasztják az idegsejteket, mint életképes célpontokat a neuropátiás fájdalom kezelésében. Az alábbiakban bemutatjuk a legújabb klinikai vizsgálatok vitáját, amely bemutatja a palmitoilamin hatékonyságát és biztonságosságát bemutató koncepciót a különböző neuropátiás fájdalomállapotok kezelésében.

Kulcsszavak: új célpontok, fájdalom, idegsejtek, palmitoil-etanolamid.

A BABÁK TÖBBMODELES KEZELÉSÉNEK KIJAVÍTÁSA

A fájdalom gyógyszeres terápia a multimodális kezelés fokozatos megközelítéséből fejlődik ki, amelyet véleményem szerint úgy terveztek, hogy fémjelezze a neuropátiás fájdalom kezelését a jövőben. Az irodalom azonban jelenleg kevés útmutatást ad a megfelelő kezelési rendről. A jelenlegi hangsúly továbbra is maga az idegrendszer, különösen az ioncsatornák funkcióinak modulálása, a többi szereplő - gliasejtek, hízósejtek és más immunképes sejtek - figyelembevétele nélkül. Ez nem szerencsés, mert a krónikus neuropátiás fájdalom patogenezisének fő szereplői valószínűleg ezek a nem neuronális sejtek.

Általánosságban elmondható, hogy a neuropátiás fájdalom kezelésére hierarchia van, amelyet az orvosok általában követni fognak, gyakran monoterápiával kezdve és a maximálisan tolerálható dózisig növelve. Amikor a nagy dózisú monoterápia elégtelen vagy visszafordíthatatlan mellékhatásokat mutat, amelyek megakadályozzák az optimális fájdalomcsillapítást, a különböző farmakológiai vegyületek következő kombinációi következnek. Ide tartozhatnak a szerotonin és a noradrenalin felvételének gátlói, triciklusos antidepresszánsok, görcsoldók, opioidok, természetes és szintetikus kannabisz-származékok, endokannabinoidok és helyi fájdalomcsillapítók. [7-10]

A legtöbb klinikai vizsgálatot a cukorbetegséggel járó fájdalmas polineuropátiában, amelyet postherpetikus neuralgia követett. Egyéb típusú neuropátiás fájdalmak, például krónikus idiopátiás axonális polineuropátia, kemoterápia által kiváltott fájdalom és központi neuropátiás fájdalom vizsgálata

mint a stroke és a sclerosis multiplex (MS) ritkák; még ritkábbak a gerincfájdalom szindrómákkal kapcsolatos vizsgálatok.

AZ ANALGETIKUS TERAPEUTIKAI HATÉKONYSÁG STATISZTIKAI JELLEMZŐI

Bár a fájdalmat generáló neuropátiás mechanizmusok megértése azóta jelentősen előrehaladt

2000-ben nem volt megfelelő javulás a kezelés hatékonyságában. Az opiátok és az olyan gyógyszerek, mint az amitriptilin, felülmúlhatatlanok terápiás gyógyszerként.

Finnerup és mtsai. Az elmúlt 5 évben közzétett 69 randomizált, kontrollált vizsgálatot értékelték, és összehasonlították őket az előző 39 évben publikált 105 vizsgálattal. Következtetésük érdekes volt: a neuropátiás fájdalom kezelésében nem történt valódi javulás, és a régebbi fájdalomcsillapítókkal végzett közelmúltbeli klinikai vizsgálatok még a kezeléshez szükséges számot is növelni látszanak (NNT).

Ezek a szerzők tovább elemezték az összes eddigi klinikai vizsgálatot, azonosították a negatív vizsgálatokat és a publikáció elfogultságát. A közzétett tanulmányok mellett adatbázisuk egy olyan vizsgálatot is bemutatott, amely a 3600 mg gabapentint vizsgálta, amely enyhítette a fájdalmas polineuropátiát NNT 7.0-val (4,3 - 20), valamint négy pozitív és három negatív pregabalin-vizsgálatot, amelyek 9,5 (6,8) kombinált NNT-t tártak fel. 16,0-ig). A megfigyelések szerint az NNT fájdalomcsillapítókra leggyakrabban hivatkozott számok helytelenek; ezek a fájdalomcsillapítók még kevésbé hatékonyak, mint azt eredetileg gondolták. Ez a tény együtt

a károkozáshoz2 szükséges viszonylag magas számok szerényekké teszik a munkát ezen a területen

Különösen a gyógyszerkutatók számára egyértelmű, hogy a mai analógok többségében, ha nem is mindenben, van egy közös: a leggyakoribb célpontok az ioncsatornák vagy az idegsejtek felszíni receptorai. [13-15] Ebben a tekintetben a nem neuronális sejtek és a nukleáris receptorok, mint például a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR) fontos célpontokká váltak különböző fájdalomállapotokban. Ebben a rövid áttekintésben a krónikus és a neuropátiás fájdalom nem neuronális célpontjaival kapcsolatos szempontokkal foglalkozunk ebben a feltörekvő területen.

A NEUROPATÍV BABU ÚJ CÉLJÁNAK A NEM NEURONÁLIS SEJTEK

Ma jó bizonyíték van arra, hogy a krónikus neuropátiás fájdalom patogenezisében valószínűleg az idegsejtek a legfontosabb szereplők. Például a gyomorsejtekről ismert, hogy szerepet játszanak az idegkárosodás utáni hiperalgézia kialakulásában, és kórokozó szerepüket krónikus alsó hátfájás, zsigeri vagy kismedencei fájdalom, [21- és migrén esetén] is igazolták. a sejtek degranulációja egyértelműen aktiválja a trigemino-nyaki és a lumbosacralis fájdalmat, és széles körű túlérzékenységi tapintási fájdalmat okoz. A glia és különösen a mikroglia mellett, amelyekről ismert, hogy funkcionálisan kölcsönhatásba lépnek a hízósejtekkel, az ilyen típusú immunsejteket kulcsfontosságúnak tekintik a központi és perifériás szenzibilizáció jelenségeiben.,

Garrison és munkatársai mutatták ki elsőként, hogy az ideg isiász egyoldalú lekötése után az egyoldali gerincvelő glia aktiválódott, megduzzadt és az aktivált glia új fenotípusát indukálta. Ezt a megfigyelést hamarosan összehasonlító eredmények követték számos más tanulmányban. A perifériás idegkárosodások spontán gyulladást okoznak a gerincvelőben, valamint a thalamusba és a parietális kéregbe vezető fájdalomutak mentén a Schwann-sejtek, a gliasejtek (különösen a mikroglia) aktiválása, valamint a citokinek és más gyulladásos mediátorok termelődése miatt a PNS-ben és a CNS-ben. Az ilyen neuroinflammatorikus aktivitás a tekercselés, a központi és a perifériás szenzibilizáció jelenségeinek konszolidációjához vezet. [39] A Schwann-sejtek, a glia, a mikroglia és az asztrociták ezért központi szerepet játszanak a neuropátiás és krónikus fájdalom patogenezisében. A gliopátiás fájdalom vagy az aszteropátiás fájdalom új szinonimává válhat a neuropátiás fájdalom számára. Vannak adatok a krónikus fájdalom-szindrómák, például a reumás ízületi gyulladás és a fibromyalgia alátámasztására, amelyek szintén összefüggenek a gliasejtek aktivációjával.

Érdekes, hogy az áttöréses fájdalom (azaz a fájdalom átmeneti súlyosbodása viszonylag stabil és kontrollált alapfájdalommal rendelkező betegeknél) szintén legalább részben a glia hiperreaktivitásának tudható be.

Ohara és munkatársai nemrégiben megjelent írásában, Term

a "gliopátiás fájdalom" valójában felmerült. A glia, az asztrociták és más immunokompetens sejtek közvetlenül befolyásolják a neuronok transzmisszióját két idegsejt között, és a nemrégiben bevezetett "pentaparitikus szinapszis" terminológia ezeknek a nem neuronális sejteknek a neurotranszmisszióra gyakorolt ​​mély hatását jelzi. [46, 47] A glia-moduláló gyógyszerek tehát a fájdalomcsillapítók új osztályává válnak, ezáltal erősítve farmakoterápiás armatúránkat. [3,44,48,49] Az első prototípus már elérhető emberi felhasználásra. Ez egy endogén palmitoil-etanol-amid (PEA) zsírsav, és ennek a vegyületnek a hatékonyságát és biztonságosságát több mint 20 klinikai vizsgálat dokumentálta, amelyeket később a cikkben ismertetünk. Ezért bizonyítást nyert az idegsejtekre, mint neuropátiás fájdalom célpontjaira vonatkozó elv (POP) bizonyítéka. Mivel ezek közül a klinikai vizsgálatok közül sok olasz vagy spanyol folyóiratban jelent meg, és az angol nyelvű közösség elvesztette ezt a fontos új fejezetet a krónikus fájdalom kezelésében, most az endogén idegsejt-modulátor PEA-ra koncentrálunk.

PEA - ENDOGENIKUS ANGLETIKA ÉS GLIA ÉS RÉSZecske Sejt Modulátor

A PEA az endokannabinoidok osztályába tartozó, természetben előforduló zsírsavamid, amely többek között anandamidot, oleoil-etanolamidot, sztearoil-etanol-amidot és lauroil-etanol-amidot tartalmaz.

Az amid lipidek, például a PEA, a természetben széles körben elterjedtek, számos növényben, gerinctelenekben és emlősök szövetében.

A PEA néhány európai országban (Olaszországban, Spanyolországban, Hollandiában és 2011 óta Németországban) krónikus fájdalmak és krónikus gyulladások kezelésére, diétás célokra alkalmazható orvosi célokra (Normast TM).

A PEA először 1957-ben vonzotta magára a figyelmet, a szójától, a földimogyorótól és a tojássárgájától való elkülönítéssel és a gyulladáscsökkentő tevékenység azonosításával [53]. A PEA-t igény szerint állítják elő, és számos gyulladásos és fájdalmas rendellenesség, pl. Bélgyulladás, [54] krónikus migrén, [55] neuropátiás fájdalom, [56, 57] agyi ischaemia [58] és SM. [59] A PEA-k helyi szintjének növekedését kétségtelenül a védő és a homeosztatikát támogató szerepek növekedésének tekintik. [60] A PEA-nak gyulladáscsökkentő és anti-hiperalgéziás hatása van a gyulladás és a fájdalom különféle állatmodelljeiben [60, 61], és azt javasolták, hogy a nocicepció endogén szabályozójaként működjön.

Amióta az első cikket a PEA-ról 1968-ban Pumedben indexelték, a "palmitoil-etanol-amid" kulcsszó alatt csaknem 300 bejegyzés jelent meg. Az 1990-es években először az anandamid és a PEA kapcsolatát írták le az endokannabinoidok, például az oleamid, a 2-lineoil-glicerin, a 2-palmitoil-glicerin, valamint a fájdalomra és a gyulladásra való érzékenység modulálásának képességének növekvő szemléletével. E vizsgálatok során kiderült, hogy a PEA enyhítheti az egérfájdalom modellekben kiváltott dózisfüggő fájdalom viselkedést és csökkentheti a hízósejtek hiperaktivitását.

Valójában számos példa van a PEA hízósejtek in vitro és in vivo csökkent modulációjára, amely a különböző bioaktív mediátorok (azaz a hisztamin, a tumor nekrózis faktor alfa, a prosztaglandinok, az ideg növekedési faktor, a szerotonin) csökkent felszabadulásához vezet. [81-84] Ez pedig olyan klinikai hatásokat okozott, mint a fájdalomcsillapítás és a gerincvelő sérülése utáni jobb motoros működés.

Ezenkívül a PEA megvédi a mikroglia sejteket az excitotoxicitástól, a Microglia rendelkezik egy mechanizmussal a PEA szintetizálásához és hidrolizálásához. A PEA képes kísérleti neuropátiás fájdalom alatt szabályozni a mikroglia viselkedését és visszaadni a gerincvelőben a mikroglia hiperaktiválódását, ami arra utal, hogy a PEA célzott glialis hatása a CNS-ben. krónikus fájdalommal járó betegek.

A PEA FŐ CÉLJA: PPAR-α

A PEA hatásmechanizmusa (i) még mindig vita tárgyát képezik, bár úgy tűnik, hogy az antinociceptív hatást több mechanizmus (azaz multimodális hatásmechanizmus) közvetíti. A membránreceptorok (azaz kannabinoid receptorok), a nukleáris receptorok (PPAR), a neuroszteroid szintézis, a hízósejtek leépítése és a mikroglia aktivációjának szabályozása mind a PEA hatásmechanizmusa. Ezek élettani és patofiziológiai körülményektől függően együtt is létezhetnek.

Egyetlen hatást, az úgynevezett kísérő hatást használtak a PEA biológiai aktivitásának magyarázatára. Noha a PEA affinitás a kannabinoid CB1 és CB2 receptorokhoz nagyon alacsony, antinociceptív hatásait a kannabinoid receptor antagonisták megakadályozzák. Így a PEA vonatkozásában most előnyösebb a "kannabimimetikus vegyület" vagy a "közvetett endokannabinoid" kifejezés használata.

Noha a PEA affinitással rendelkezik más PPAR izoformák, a G-kapcsolt receptor, az új kannabinoid receptor, valamint az ismeretlen funkciójú GPR55 és GPR119 receptorok iránt, a PPAR-α a PEA fő biológiai célpontja lehet.

A PEA a gerincvelő modelljében szabályozza a PPAR-α-t. Ebben a sérülési modellben a PPAR-α szabályozott, ami a gyulladásos kaszkádok aktivációjához vezet, ami szövetpusztuláshoz vezet. A PPAR-α PEA általi aktiválása gátolja ezeket a káros kaszkádokat. A delta9-tetrahidrokannabinol neuroprotektív tulajdonságokkal is rendelkezik, valószínűleg a PPAR-a hatásmechanizmusán keresztül. A PPAR-α PEA-szabályozása a gyulladásos mediátorok termelésének csökkenéséhez vezet

tumor és interleukin nekrózis faktor, ezáltal elősegítve a PEA szerepét a gyulladás és a fájdalom modulátoraként. A PPAR-α aktiváció neuroprotektív és általában citoprotektív számos állatmodellben. A PEA emellett csökkenti a gerinc traumájának neurológiai hiányát azáltal, hogy csökkenti a hízósejtek beszivárgását és aktivációját.

A lipid N-acil-etanol-aminok, például a PEA-t, amely autokoid módon hat a hízósejt-aktiváció szabályozására, először a Nobel-díjas Rita Levi-Montalcini javasolta 1993-ban az ALIA (Autacomid Local Antitumor Antagonism) rövidítéssel. - a lipidvegyületek amidjai, például a PEA, ALIAamidokba vannak besorolva, amelyek helyben termelődnek és lokálisan működnek az autoutoidok (szabályozó molekulák) alapján. Ebben az értelemben a prosztaglandinokat is autokózisnak minősítik. Az ALIAmide esetében ezeket az autokózisokat a károsodásra vagy gyulladásra reagálva szintetizálják annak érdekében, hogy az ilyen patológia bekövetkezhessen. 1993 és 2011 között számos publikáció foglalkozott a PEA hízósejtekre gyakorolt ​​moduláló hatásával.

A PEA affinitása a PPAR-α iránt, amely ennek a receptornak a CNG mikroglia és az asztrociták széleskörű jelenlétével jár (amelyek a perifériás és központi szenzibilizáción alapuló kanyargós jelenségekben kulcsszerepet játszanak) erős alaplogikát nyújt a PEA kezelésben való alkalmazásához. jobban igazolható volt az úgynevezett kényszerúszó tesztben, a PEA semlegesítette a béta-amiloid peptid által kiváltott reaktív asztrogliózis gyulladáscsökkentő hatását a neurodegeneráció szempontjából releváns rágcsáló modellben, valószínűleg PPAR-α-val. Agyvérzéses modellekben, SM-ben és más állapotokban a központi idegrendszeri trauma PEA neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik. Klinikai szinten például Olaszországban az ideggyógyászat ezt a preklinikai bizonyítékot lendületként használta a különböző rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében, az SM-től a neuropátiás fájdalomig.

PEA: KLINIKAI SZEMLE

A PEA klinikai kutatása az 1960-as és 1970-es években kezdődött, különösen Csehországban. [117-121] Az akkor Impulsin névre keresztelt PEA-t az influenza és a légzőszervi betegségek megelőzésére és az immunrendszer javítására jelezték. Azóta hosszú évek óta tart, és ezt követően a PEA-t különböző fájdalomállapotokban vizsgálják: diabéteszes neuropathia, carpalis alagút szindróma, fogfájás és temporomandibularis ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, postherpetikus és kemoterápia által kiváltott neuropátiás fájdalom. Az alábbiakban a fájdalom számos klinikai klinikai vizsgálatának adatait ismertetjük. A főbb eredményeket az 1. táblázat mutatja be, és Keppel Hesselink tárgyalja. Összesen több mint 2000 beteget kezeltek sikeresen PEA-val, és egyetlen vizsgálatban sem jelentettek mellékhatást.

A PEA hatása a központi és perifériás neuropátiás fájdalomra

A legfontosabb adagolási tanulmányt Guida és munkatársai készítették Olaszországban. Ezek a szerzők egy placebokontrollált, kettős-vak, randomizált vizsgálatot végeztek 636 lumbosciatikus fájdalommal (a sérv és az ideggyökerek kompressziója) szenvedő, mérsékelt vizuális analóg fájdalomskálával rendelkező betegen.

1. táblázat: A PEA krónikus fájdalomra gyakorolt ​​fájdalomcsillapító hatása: A klinikai vizsgálatok áttekintése.