elemeket
- A betegségek genetikája
- Hematológiai betegségek
- gyermekgyógyászat
absztrakt
Súlyos thrombocytopeniában szenvedő újszülöttet figyeltünk meg, az újszülött immunmediált thrombocytopenia és veleszületett fertőzések értékelése negatív volt, és a csontvelő megállapításai összhangban voltak a veleszületett amegakaryocyta thrombocytopeniával (CAMT). A genomi mikroszkóppal a 21q22.11-nél mikrodeletiót azonosítottunk, beleértve a RUNX1 gént is. A közelmúltban két hasonló esetről számoltak be, de veleszületett rendellenességekkel, amelyek esetünkben nincsenek. Javasoljuk, hogy a 21q22 törlése, amely a RUNX1 haploinsufficiency-jét eredményezi, egy CAMT-szerű fenotípushoz vezethet, különböző anomáliákkal, attól függően, hogy mely szomszédos gének hiányoznak vagy megszakadtak.
Ha egy egészséges újszülöttnél súlyos thrombocytopenia található, akkor valószínűleg újszülött alloimmun thrombocytopenia, bár számos más lehetőség is létezik. 1, 2 A megnövekedett átlagos thrombocyta-térfogat (MPV) az immun által közvetített újszülött thrombocytopeniákban, valamint más feltételezett thrombocytopeniákban gyakori, a thrombocyta pusztulását kísérő felgyorsult thrombocyta-termelés miatt. 3
Értékeltük az újszülött kifejezést súlyos thrombocytopeniában és normális MPV-ben. A vizsgálatok kizárták az újszülött alloimmun thrombocytopeniáját, a TORCH fertőzéseket (toxoplazmózis, mások, rubeola, citomegalovírus, herpes simplex) és a bakteriális szepszist, és a velő aspirátum összhangban volt a veleszületett amegakaryocyta thrombocytopeniával (CAMT). A genomi mikroszkóp konstitutív mikrodeletiót azonosított a 21q22.11 kromoszómán, amely RUNX1-et tartalmaz, egy gént, amelyről ismert, hogy bizonyos mutációkat familiáris thrombocytopeniát okoz. 4, 5, 6, 7, 8
ügy
Az újszülöttet 39. és 5/7. Terhességi héten vaginálisan szállították egy házas, 24 éves egészséges, rubeolaimmun, HIV-negatív, GBS-negatív, kaukázusi anyához, erõsség nélkül és családi anamnézisében trombocitopénia nélkül. Apgar pontszáma 7 és 9 volt (1 és 5 perc után). A születési súly 2523 g (3. percentilis), hossza 47 cm (3. percentilis) és az OFC (occipitalis frontális kerülete) 34 cm (10. percentilis). A fej, a szem, a fül és az orr normálisnak tűnt. Az elülső betűtípus nyitott, puha és lapos volt. Enyhe légzési nehézséget észleltek, és kiegészítő oxigént (40%) adtak a fejszekrényen keresztül. Széles körű petechialis kiütésről számoltak be, amely 8000 fl MPV mellett 9000 μl -1 vérlemezkeszámot indukált. A CBC fennmaradó elemei mind a referencia korosztályba tartoztak. 9 Súlyos thrombocytopenia miatt az újszülöttet a NICU tercier ellátásba (újszülött intenzív osztályba) szállították.
A NICU-ba érkezve szimmetrikus növekedési retardáción és zúzódások nélküli kiterjedt petechiás kiütésen kívül nem volt látható szorongása vagy látszólagos fejlődési rendellenességei. A keze és az alkarja rendesnek tűnt. Az intravénás antibiotikumokat bakteriális fertőzés gyanújával adták be. Az első néhány óra elteltével további oxigénadagolásra nincs szükség. Az első 3 nap során a vértenyészet steril volt, és az antibiotikum-kezelést leállították. A citomegalovírus vizeletkultúrája negatív volt, csakúgy, mint a herpes simplex gyors diagnosztikai vizsgálata, valamint a toxoplazmózis, a citomegalovírus, a rubeola és a herpesz titerei. Az echokardiogram normális volt, csakúgy, mint a fej ultrahang vizsgálata.
A vérlemezkeszám -1 maradt a normál MPV mellett (8-10, 10 fl tartomány), és a 2. és 14. napon a vérlemezke transzfúziót (véletlenszerű egy donor, besugárzott és leukoredukált, 15 ml kg -1) adták, mindegyik a vérlemezkék növekedését eredményezte. számoljon> 50 000 μl −1 lépésekben, 3-4 nap alatt fokozatosan csökkenjen a transzfúzió előtti érték. Az anyai vérlemezke-ellenes antitest panel negatív volt. A vérfilmek megfeleltek az automatizált vérlemezkeszámnak, és normál méretű, normál morfológiájú szerény vérlemezkéket mutattak. Trombocitafunkciós vizsgálatokat nem végeztek. Az élet 18. napján a sípcsontból nyert csontvelő-aspirátum sejtes és megfelelő volt az értékeléshez. Az erythroid és a myeloid érés teljes spektruma jelen volt diszpoetikus jelek nélkül. Kiterjedt pásztázás után csak egy nagyon ritka megakariocitát azonosítottak normál maglobulációval és citoplazmatikus granularitással.
Az élet 9. napján a teljes genom kromoszomális mikroarray elemzését végeztük Affymetrix módszertan és szoftver (Genotyping Console and Chromosome Analysis Suite, Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) alkalmazásával. A készlet több mint 2,1 x 106 markert tartalmaz az egész genomban. Egy 21q22.11 és 21q22.12 közötti, 3,1 Mb méretű szegmenst tartalmazó mikrodeleont azonosítottunk a 21. kromoszómán, ami részleges monoszómát jelzett ehhez a régióhoz. A törölt terület magában foglalja a RUNX1-et (korábban thrombocytopeniában érintett), a CLIC6-ot, az RCAN1-et és az ITSN-t (korábban mentális retardációval foglalkozott) 10 és a KCNE1-et (korábban cardiomyopathiában részt vett). 11.
Az agyban mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatot végeztek az élet 14. napján a rossz mellbimbó-táplálás miatt. Az értelmezést normális szerkezetként értelmezték, de valószínűleg a vérző határok szétszórt gócait tartalmazta. Meglátogatta egy gyermek szemész, aki nem talált rendellenességet. Az oldalsó hallóképernyő kudarcot vallott, majd kétszer sem sikerült kipróbálni a hallási agytörzs válaszát, amelynek mintája összhangban volt a hanginger ingerületének kóros központi vezetésével, rendellenesebb a jobb oldalon, mint a bal oldalon. Az otthonból való kiszabaduláskor, az élet napján 27 még mindig nem voltak jó mellbimbói, a napi táplálékmennyiség mintegy 20% -ához gyomorcsöves táplálást igényelt, és kétoldali barnás sérvekkel rendelkezett. Kibocsátáskor a vérlemezkeszám 75 000 μl -1 volt, az MPV pedig 9,7 fl.
2 hónapos korában herniorrhafia miatt kórházba került általános endotrachealis érzéstelenítésben, nagy kétoldali inguinalis sérvek miatt. A műtét előtt vérlemezke-transzfúziót kapott túlzott vérzés nélkül a műtét alatt vagy után. E kórházi kezelés során véletlenül enyhe csípődiszpláziáról számoltak be. A gyermek hematológiai klinikánkon látták a második és a negyedik hónapban. Fejlesztési mérföldkövei késnek; a súlygyarapodás csekély volt (átlagosan napi 11 g), súlyos fejkésések voltak, és nagyon komornak számoltak be. Nyilvánvalóan erősen idegenkedett a mellbimbóitól, és az etetés szinte teljes egészét egy nasogastricus csövön keresztül hajtotta végre. A vérlemezkeszám 56 000 μl -1, az MPV pedig 9,6 fl volt.
vita
Az alloimmun újszülöttkori thrombocytopenia viszonylag gyakori diagnózis azoknál az újszülötteknél, akik súlyos thrombocytopeniában szenvednek, de egyébként jól mutatnak. 1, 2, 3 Az anyai autoimmun rendellenességek újszülött thrombocytopeniához is vezethetnek, de a vérlemezkeszám általában nem olyan alacsony, mint ebben az esetben. Az általunk beszámolt betegeknél azonban a normális MPV, a vérlemezkék transzfúziójára adott megfelelő kezdeti válasz egy véletlenszerű donorral és az a képesség, hogy ezt a választ több napig fenntartsák, valamint az anyai vérlemezke-ellenes antitestek hiánya nagyon gyakori immun etiológiához vezetett. valószínűtlen. Betegünknél az atipikus újszülött alloimmun thrombocytopenia volt szimmetrikus intrauterin növekedési retardációja, halláskárosodása, inguinalis herniája és rossz mellbimbó-táplálása is.
A CAMT (OMIM No. 604498), egy ritka velőelégtelenség szindróma, thrombocytopeniában és velőszivattyúban szenved, hasonlóan a betegünkhöz, megakariociták nélkül vagy csak kevés, normál eritroid és granulocita elemek nélkül. 12, 13 A legtöbb CAMT-vel rendelkező újszülöttnél nincsenek egyéb veleszületett rendellenességek, és rájöttek, hogy homozigóta vagy kombinált heterozigóta mutációkkal rendelkeznek az 1. kromoszómán található c-MPL trombopoietin receptor génben. 12, 13 Azonban nem minden CAMT fenotípusú újszülöttnél c- MPL. Valójában Geddis 13 kimondja, hogy a CAMT-ben szenvedő betegek közé sorolt újszülötteknél nincs ismert mutáció, és ezek közül a betegek egy részének kisebb diszmorf tulajdonságai vannak. Feltételezzük, hogy az általunk hivatkozott beteg egy ilyen beteg, és a RUNX1-et és a környező géneket érintő de novo mikrodeletió miatt a CAMT altípusú betegnek lehetne minősíteni. Talán ezek a környező gének szerepet játszanak a szimmetrikus növekedés, a halláskárosodás, a sérv és a rossz táplálékfelvétel lassításában.
Katzaki és mtsai. 14 Siena-i közelmúltban 12 szindrómás thrombocytopeniában és mentális retardációban szenvedő gyermeket vizsgáltak mikrodeletiókkal a 21q22.11 régióban. Kattintson továbbá et al. 15 seattle-i nemrégiben egy olyan újszülöttről számolt be, akinek deléciója volt a környéken, aki thrombocytopeniát és többszörös veleszületett rendellenességet mutatott be, beleértve a Fallot-tetrológiát, az anaemiát és a fejlődés késését. Melis és mtsai. 16 nemrégiben egy 3 éves, komplex veleszületett szívbetegségben, trombocitopéniában és mentális retardációban szenvedő beteg esetét írta le a 21. kromoszóma pericentrikus inverziójával, ahol a RUNX1 nem került eltávolításra, de feltételezték, hogy a szabályozó régiói megszakadtak.
A RUNX1-re haploinergiában szenvedő betegek thrombocytopeniájának mechanisztikus magyarázata nem teljesen világos. Aneia és mtsai. A 17. ábra kimutatta, hogy a RUNX1 egy thrombocyta faktor 4 transzkripciós szabályozó (bőséges fehérje a thrombocyta alfa-granulátumokban tárolva). Jalagadugula és mtsai. A 18. ábra azt mutatta, hogy a miozin thrombocyta könnyű lánc a RUNX1 közvetlen célpontja. Ezért a megakariociták RUNX1 mRNS-hiánya sok szempontból hátrányosan befolyásolhatja a vérlemezkék termelését.
Az MPV egyszerű eszköz lehet az újszülött thrombocytopenia osztályozására; A férfiak 19 kis vérlemezkéje jelzi az Xp11.23-ra vonatkozó WASP-mutációkat, amelyek Wiscott-Aldrich-szindrómához (OMIM # 300392) vagy X-hez kapcsolódó trombocitopéniához (OMIM # 313900) vezetnek. A nagyon nagy vérlemezkék gyakran a vérlemezkék felgyorsult pusztulásának következményei, mint az újszülött alloimmun thrombocytopeniában, de előfordulnak különféle familiáris thrombocytopenia szindrómákban is, például Bernard Soulier (OMIM No. 231200), a MYH208-hoz társuló rendellenesség (OMIM). Von Willebrand's IIB típusú betegség. A normál méretű vérlemezkék jellemzőek a CAMT és a RUNX1 mutációkra, és azok is előfordulnak, akiknél nyilvánvaló ortopédiai kar fejlődési rendellenességek vannak, például TAR (thrombocytopenia és hiányzó sugarak) és ATRUS (amegakaryocyta thrombocytopenia radio-ulnáris synostosisban). 20
A súlyos thrombocytopenia nem ritka probléma a neonatológiában. 21 Bár a legtöbb ilyen esetben különféle típusú, nyilvánvaló okokkal járó fogyasztói trombocitopénia létezik, némelyikük veleszületett és titokzatos. Jelenlegi beszámolónk és az egyre növekvő számú hasonló eset, 14, 15, 16 alapján azt javasoljuk, hogy veleszületett thrombocytopeniát figyeljenek meg a kar nélküli fejlődési rendellenességgel rendelkező újszülötteknél, normális MPV mellett, és a 21q mikrodeletióit, beleértve a RUNX1 gént is, fő szempontok. Mivel más esetek ismertek 21q mikrodeleonokkal, a megfigyelt diszmorf tulajdonságok és a pontos törölt vagy megszakított gének közötti összefüggés e gének némelyikének működéséhez vezethet.