darbepoetin

  • elemeket
  • absztrakt
  • Háttér:
  • Dizájnt tanulni:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • A fő
  • az eredmény
  • Klinikai jellemzők
  • Mellékhatások
  • MRI eredmények
  • Farmakokinetikai eredmények
  • vita
  • következtetés
  • mód
  • A beteg kiválasztása
  • Tanulmányozza a fegyvereket és az orvostudományt
  • Biztonság
  • Neuroimaging
  • Farmakokinetikai elemzés
  • A minták mennyiségi meghatározása
  • Farmakokinetikai modellezés és statisztikai elemzés
  • Nyilatkozat a pénzügyi támogatásról
  • közzététel

elemeket

absztrakt

Háttér:

A terápiás hipotermia ellenére az encephalopathiás (NE) újszülötteknél magas a halál vagy a fogyatékosság aránya. Az alfa darbepoetin (Darbe) biológiai aktivitása összehasonlítható az eritropoietinnel, de a keringés felezési ideje meghosszabbodik (t 1/2). Célunk a Darbe biztonságosságának és farmakokinetikájának meghatározása volt, mint a hipotermia kiegészítő terápiája.

Dizájnt tanulni:

Harminc, ≥36 hetes terhességű (n = 10/kar), 36 éves hetes terhességet szenvedő gyermeket, akiknél NE-re esett át terápiás hipotermia, randomizálták, hogy placebót, Darbe alacsony dózist (2 μg/kg) vagy nagy dózist (10 μg/kg) kaptak intravénásán, legfeljebb 12 hét. Óra a születéstől (első dózis/hipotermia állapota) és 7 nap (második dózis/hipotermia állapota). A mellékhatásokat 1 hónapig dokumentálták. A Darbe farmakokinetikájának jellemzésére szérummintákat nyertünk.

az eredmények:

A mellékhatások (hipotenzió, megváltozott máj- és vesefunkció, rohamok és halál) hasonlóak voltak a placebo és a korábbi kontrollokhoz. Az első Darbe adag 2 és 10 μg/kg dózis után a ti/24 24 és 32 óra volt, a görbe alatti terület (AUC inf) 26 555 és 180 886 h * mU/ml * volt. Ezenkívül a clearance nem különbözött szignifikánsan az adagok között (0,05 és 0,04 l/h). 7 nap elteltével a t1/2 26 és 35 óra volt, az AUC inf értéke 10 790 és 56 233 h * mU/ml * (* P

Az átlagos szérum Epo-koncentráció az idő múlásával mérve azoknál a csecsemőknél, akik magas Darbe-adagot (10 μg/kg IV, fekete gyémánt), alacsony Darbe-adagot (2 μg/kg IV, sötétszürke gyémánt) vagy placebót (normál sóoldat, világos szürke gyémánt)) a hipotermiával együtt. Darbe figyelemmel kísérte a nemlineáris farmakokinetikát.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

A 28 csecsemő közül, akik 7 napon belül túlélték és megkapták a Darbe második adagját, 23-an rendelkeztek adatokkal a PK-elemzéshez (4 gyermek nem kapta meg a második adagot, egy a tervezett műtét miatt, kettő az újszülött intenzív kezelésének korábbi elbocsátása miatt egységet, egyet pedig a nemkívánatos események (thrombocytopenia) miatt a vizsgálati gyógyszer abbahagyása miatt; emellett egy gyermeket kizártak, mivel a Darbe első adagját a születés után> 12 órával adták be). BAN BEN a 4. táblázatban A Darbe második adagjának nem rekeszes farmakokinetikai paramétereiről is beszámoltak. Az eredmények hasonlóak voltak az első dózis után megfigyeltekhez. Az AUC inf alacsonyabb volt a 2 μg/kg dózisnál, mint a 10 μg/kg dózis (P = 0,003), a t1/2 vagy az átlagos tartózkodási idő tekintetében nem volt különbség.

Teljes vizeletadatok álltak rendelkezésre 13 betegnél. Medián (interkvartilis tartomány) Epo AURC 0-24 nem különbözött szignifikánsan: 1,195 (797–9 799) ml * mU/ml a placebo csoportnál (n = 3), 3 109 (2 211 6629) ml * mU/ml a Darbe 2 μg/kg (n = 4) és 6 643 (1 508 - 19 654) és 10 mg/kg (n = 6).

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a Darbe behatolásának a cerebrospinalis folyadékba (CSF) jellemzésére. A vizsgálat során két betegnél (egy a 2 μg/kg kezelési csoportban és egy a 10 μg/kg kezelési csoportban) ágyéki szúrást végeztek. Mindkettőből kaptunk CSF-t és plazmát a Darbe relatív koncentrációinak összehasonlításához. A 2 μg/kg kezelési csoportba tartozó beteg 23 órával a CSF dózisa után 0,059 plazmával (5,9%) rendelkezett. A 10 μg/kg Darbe-ot kapó beteg CSF: plazma aránya 0,027 (2,7%) volt 17 órával a beadás után.

vita

Ez az első olyan klinikai jelentés, amely a Darbe biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait jellemzi, ha súlyos mérsékelt NE-hipoxiás-ischaemiás eredetű kritikus beteg csecsemőknél hipotermia kiegészítő terápiájaként alkalmazzák. Fontos, hogy a nyomozók és az Adat- és Biztonsági Megfigyelő Tanács (DSMB) nem rendeltek UAE-kezelést Darbe-hoz. A társbetegségek vagy az AE előfordulása ezekben a kritikus betegségben szenvedő gyermekeknél hasonló volt a placebo csoportban és a korábbi kontrollokban előforduló gyakoriságához (5). Farmakokinetikai elemzés ebben a vizsgálatban azt mutatja, hogy a hipotermia alatt egyszer és 7 nappal később alkalmazott Darbe nagy dózisai jól tolerálhatók voltak, és elérték a plazmakoncentrációt, amely lehetővé teszi a heti adagolást.

Az elmúlt években az ESA-t alaposan tanulmányozták a neuroprotekció preklinikai tanulmányaiban, amelyet annak a megállapításnak az indukálta, hogy az Epo receptorok különféle sejttípusokban expresszálódnak a magzati és az újszülött agyában, beleértve az asztrocitákat, oligodendrocitákat, mikrogliákat és az endothel sejteket (17, 18). és az intravénásan beadott Darbe olyan mennyiségben lépi át a vér-agy gátat, amely felelős lehet neuroprotektív hatásukért (19).

A perinatális agykárosodás állatmodelljei kimutatták, hogy az Epo javítja az apoptózist gátló és a sejtek érését, neurovaszkuláris átalakulást, revaszkularizációt és neurogenezist elősegítő sejtmechanizmusok aktiválásával járó szövettani és funkcionális helyreállítást (10, 11, 20, 21). Traudt és mtsai. a HIE nem humán főemlős modelljében kimutatta, hogy az Epo hipotermiával kombinálva csökkentette a halált és a mérsékelt/súlyos agyi bénulást a csak placebóval vagy hipotermiával összehasonlítva. Emellett az Epo/hypothermia kombinációs terápiával végzett neuroimaging vizsgálatok javultak (9). Az Epo-val végzett preklinikai vizsgálatokhoz hasonlóan újszülött patkányokban a Darbe kortikális sokkos sérülés után történő beadása dózis- és időfüggő módon javította az agyi érrendszer működését és csökkentette a szövettani károsodást (22). A Darbe heti beadása szövettani és viselkedési neuroprotekciót eredményezett patkányokban az intracerebrális vérzés után, amely hasonló volt az Epo beadásához (8). Végül, fokális agyi ischaemia után patkányokban (a középső agyi artéria elzáródása), a Darbe-val kezelt patkányok infarktusának térfogata csökkent, jobb neurológiai pontszámmal, összehasonlítva a hordozóval kezelt állatokkal (23).

A tanulmány első célja a Darbe biztonságosságának értékelése volt, amikor a hipotermia kiegészítéseként alkalmazzák. A több mint 20 éves használat ellenére kevés biztonsági kérdést azonosítottak az ESA újszülötteknél és koraszülötteknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az Epo-val vagy Darbe-val kezelt újszülötteknél nem számoltak be a felnőttek elhúzódó ESA-kezelésének olyan gyakoribb szövődményeiről, mint a policitémia, görcsrohamok, magas vérnyomás, stroke, myocardialis infarctus, tumor progresszió és halál (15, 16, 24). Wu és mtsai. (25) értékelte az Epo növekvő dózisainak biztonságosságát 24 NE-ben szenvedő betegnél, akik hipotermián estek át, és nem azonosítottak biztonsági aggályokat.

Vizsgálatunkban 5 nappal az élet előtt két haláleset volt (mindegyik a placebo csoportban és az alacsony dózisú Darbe csoportban), amelyek a súlyos perinatális asphyxia következtében kialakult multiorganikus kudarcnak tulajdoníthatók. Nem találtak más Egyesült Arab Emírségeket. Ezeknek a kritikusan beteg újszülötteknek a társbetegségek vagy nemkívánatos események általános előfordulása hasonló volt a három vizsgálati csoportban, és nem különbözött a korábbi kontrolloktól, amelyek csak hipotermiát kaptak (5).

Az AUC inf a 2 μg/kg csoportban és a 10 μg/kg csoportban statisztikailag különbözött. Erre az egyes kezelési csoportokban beadott gyógyszer mennyiségének különbsége miatt számítottunk. Az AUC inf szignifikánsan különbözött az egyes kezelési csoportok első és második dózisának összehasonlításakor, a 2 μg/kg csoport AUC inf értéke 60% -kal, a 10 μg/kg csoport infúziójának AUC értéke 60% -kal csökkent.

70%. Ez a két adagolási állapot közötti maghőmérséklet-különbségnek tulajdonítható, mivel az első adagot túlhűtött körülmények között adták be. Alternatív megoldásként ez a különbség a 7 napos dózisok közötti fejlődési változásoknak tulajdonítható. Juhokon végzett Epo-vizsgálatok a magzati bárányok, újszülöttek és felnőttek farmakokinetikájában mutattak fejlődési különbségeket (29). Meg kell azonban jegyezni, hogy a második dózis után kapott első plazmakoncentráció a beadást követő 12-18 óra között következett be, ami alulbecsülheti a második dózis AUC inf értékét. Ezért a vizsgálati módszert fontolóra kell venni, mielőtt megkísérelnénk a két dózis közvetlen összehasonlítását az egyes kezelési csoportok esetében.

Az endogén Epo-t elsősorban a receptor által közvetített felvételi mechanizmusok eliminálják, elsősorban a progenitor sejteken található receptorokon keresztül (30, 31). Bár a Darbe progenitor sejtek általi eliminálására vonatkozó bizonyítékok nem olyan jelentősek, mint az Epo bizonyítékai, a Darbe eliminációja hasonló utakat követhet (32). Ebben a tanulmányban nem volt szignifikáns különbség az AURC 0-24 egyik kezelési csoportja között a placebo csoporthoz képest, valószínűleg a viszonylag kis értékelt csecsemők száma és az alanyok közötti nagy különbség miatt. Érdekes azonban, hogy a nagy dózisú darbe-befogadók átlagos AURC 0-24-je majdnem hatszorosa volt, és kétszer olyan magas, mint a placebo és az alacsony dózisú csoporté. Warwood és mtsai. (33) számszerűsítette a Darbe clearance-ét a vizeletben koraszülöttek szubkután és intravénás beadása után, és nem talált különbséget az elhanyagolhatóan kimutatható vizelet Epo-val történő két beadási mód között. A Darbe-ot azonban sokkal gyorsabban (5 perc alatt) infundáltuk, mint Warwood és mtsai. (4 óra) alatt sokkal magasabb maximális szérumkoncentráció érhető el, és ez magasabb vizeletveszteséghez vezethet. Ennek a vizsgálatnak az eredményei a vese kiválasztásának lehetséges szerepét sugallják, mint eliminációs útvonalat a Darbe nagy dózisával, amikor Darbe gyors dózisban adják be.

A CSF-t a vizsgálatban csak két betegnél kapták meg a szokásos orvosi ellátás részeként. A CSF és a plazmakoncentrációk összehasonlításakor a CSF: plazma arány 2,7-5,9% között mozgott 17-23 órával az alkalmazás után. A vizsgált időszakban egyetlen placebo-betegnél sem volt ágyéki lyukasztás, ezért nem világos, hogy a mért koncentrációk endogén eritropoietint vagy Darbe-t tükröznek-e. Mindazonáltal a következő koncentrációk hasonlóak a CSF-hez: rekombináns Epo-val kezelt NE-ben szenvedő újszülötteknél dokumentált plazmaarányok (1, 0–9, 1% 1–23 órával az Epo dózisa után) (25).

Ennek a vizsgálatnak az egyik célja az volt, hogy meghatározza a megfelelő dózist és a beadás intervallumát a jövőbeni vizsgálatokhoz. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a 10 μg/kg dózis az első adag után 180 886 h * mU/ml átlagos infúziós AUC-t okozott, ami összehasonlítható az AUC-fertőzési értékek tartományával, amelyről korábban beszámoltak, hogy korrelál a patkányok neuroprotekciójával (117 677 –140 331 h). * mU/ml) (34). A Darbe átlagos felezési ideje szintén olyan eredményeket ért el, amelyek támogatják a heti adagolást hosszan tartó hatása és magas biológiai aktivitása miatt.

Ennek a tanulmánynak számos korlátja van. Először is, a résztvevők kis száma miatt előfordulhat, hogy ritka mellékhatásokat nem észlelnek. Hiányzott a hosszú távú nyomon követés a hosszú távú biztonsági aggályok felmérése érdekében is. Másodszor, a cerebrospinalis folyadék Epo szintje továbbra is bizonytalan, mert csak két betegnél végeztek ágyéki lyukasztást, és egyetlen placebóval nem rendelkező gyermeknél sem állt rendelkezésre CSF.

Hasonlóképpen, a vizelet PK Darbe eredményeit korlátozza az alanyok alacsony száma, akiknél az első 24 órában vizeletet tudtunk szerezni. További mérésekre van szükség a Darbe vesekiválasztásának mértékének további tisztázásához ezeknél a betegeknél. Végül nem világos, mi minősül "neuroprotektív" szérum Epo-szintnek NE-ben szenvedő humán újszülöttekben egy hipoxiás-ischaemiás esemény után. Ez hangsúlyozza a nagy randomizált, klinikai vizsgálatok szükségességét, amelyek célja az Epo és Darbe farmakokinetikai küszöbének meghatározása, amelyek a jobb neurológiai kimenetelhez kapcsolódnak.

következtetés

Eredményeink azt mutatják, hogy Darbe-t a hipotermia kiegészítő terápiájaként használták az élet első 12 órájában, és 1 hét után megismételték, hasonló biztonságossági profillal, mint a placebo, elegendő farmakokinetikával a heti alkalmazáshoz.

NE-vel rendelkező újszülöttek agykárosodásra való hajlandósága meghaladja az élet első néhány napját. A Darbe potenciálisan pozitívan befolyásolhatja az agysérülés és a helyreállítás akut és krónikus aspektusait, miközben a hosszabb felezési idő és a heti adagolás előnyét kínálja. Egy jövőbeni hatékonysági vizsgálatra van szükség annak megállapításához, hogy a Darbe magas dózisa hipotermiával kombinálva tovább csökkentheti-e a halálozást és a hosszú távú károsodás kockázatát a közepesen súlyos vagy súlyos NE-s csecsemőknél.

mód

Ez a multicentrikus, placebo-kontrollos, randomizált, vak, többdózisú farmakokinetikai és biztonsági vizsgálat 30 csecsemőt (minden csoportban n = 10) vett részt, legalább 36 hetes terhesség mellett, közepesen súlyos vagy súlyos HIE-vel, hipotermián átesve nyolc központban: Utah-i Egyetem (N = 6); Elsődleges gyermekkórház (N = 4); Intermountain Medical Center (N = 8); Ifj. Monroe Carell gyermekkórház Vanderbiltben (N = 6); Az Új-Mexikói Egyetem Gyermekkórháza (N = 1) és a Presbiteri Kórház (N = 3); Seattle Gyermekkórház (N = 1); és a McKay Dee Hospital-Intermountain Healthcare (N = 1). A vizsgálatot az Intézményi Felülvizsgálati Testület nyolc részt vevő kórházban hagyta jóvá, és klinikai betegeknél regisztrálták (azonosító: NCT01471015) és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) (Investigational New Drug 113284).

A beteg kiválasztása

A csecsemők encephalopathiában (DANCE) szenvedő újszülötteknél darbepoetinre volt jogosult, ha a szülészet legjobb becslései szerint ≥ 36 hetes terhesek voltak, 65%, thrombocyta szám> 600 000/dl és/vagy neutropenia (abszolút neutrofilszám). 1,5 mg/dl. A megváltozott májfunkció meghatározása az aszpartát-aminotranszferáz (AST)> 200 NE/l és/vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT)> 100 NE/l volt. A hipotenzió a szisztolés vérnyomás ≤ 50 Hgmm volt, amely inotrop támogatást igényel. A fenti SAE-kben és AE-kben a vizsgálók az ESA-k számára jelentett leggyakoribb nemkívánatos események és az ebben a betegcsoportban megfigyelt leggyakoribb társbetegségek alapján állapodtak meg.

A DSMB előzetes biztonsági elemzést végzett 10 csecsemő felvétele után, majd félévente.

Az adatokat olyan klinikai laboratóriumi vizsgálatokból gyűjtötték össze, amelyeket rutinszerűen értékeltek hűtés alatt álló csecsemőknél, többek között: máj- és vesefunkció, hematokritszint, fehérvérsejtszám, vérlemezkeszám, protrombinidő, részleges tromboplasztin, fibrinogén és d-dimer.

Neuroimaging

A rutin klinikai ellátás részeként elvégzett MRI agyi vizsgálatot azonosították és átadták a Saint Louis-i Washingtoni Egyetemnek, ahol dr. Robert McKinstry (a Neuroimaging Core igazgatója) központosított tolmácsolást nyújtott validált szabványosított pontrendszer segítségével (35). A pontozási rendszer magában foglalta a sérülés súlyosságának (1–4 tartomány, 1 = normál és 4 = súlyos) külön mérését a jobb és a bal fehérben, a bazális ganglionokban, a kéregben, az agytörzsben és a kisagyban. Ezeket az összetevő pontszámokat összeadva kaptuk a teljes sérülési pontszámot. A teljes sérülési pontszámot a következőképpen értékeltük: "nincs" = 48; "Mérsékelt" = 49-59; "Mérsékelt" = 60-80; "Komoly" => 81.

Farmakokinetikai elemzés

A szérum-, vizelet- és CSF-szinteket a munka koncentrációjának mérésére kaptuk (0,2 ml plazma, 1-2 ml vizelet és 0,2 ml CSF), és a Quantikine IVD Human Epo Immunoassay ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) elemzése szerint. . leírt (25, 27). A phlebotomia túlzott elvesztésének elkerülése érdekében ebben a vizsgálatban ritka mintavételt alkalmaztak: szérumot kaptak kisgyermekektől a gyógyszer beadása előtt (kiindulási érték) 4, 12, 24 és 60 órakor, vagy akár a betegeknél a kiindulási 4, 18, 36 és 72 órával az első vizsgált dózis beadása után. A második dózis után 12 és 24 óra (páratlan számú betegek) vagy 18 és 36 óra (páros számú betegek) után szérummintákat vettünk. Ezután mindkét csoport profilját együtt alkalmaztuk populációs módszerrel a Darbe teljes farmakokinetikai profiljának meghatározásához. A vizeletet az élet első 24 órájában 6 óránként gyűjtötték. Végül CSF-t csak a gerincvelő klinikai indikációjában kaptak. A CSF: plazma arányának értékelése érdekében a CSE gyűjtésétől számított 15 percen belül vérmintát is nyertünk Darbe méréshez.

A minták mennyiségi meghatározása

Súlyozott (1/2) másodfokú regressziós modellt adtunk minden standard görbéhez. Minden egyes mintát interpolációval számszerűsítettünk, majd a duplikátumokat átlagoltuk. Ha a mintákat 1 napnál hosszabb ideig értékelték, akkor az összes üreget átlagoltuk a végső minta mennyiségi meghatározásához. A standard görbéből azokat a párhuzamokat, amelyek variációs együtthatója a nap folyamán> 0, 10 volt, vagy azokat a mintákat, amelyek variációs együtthatója a nap folyamán vagy a napok között> 0, 10 volt, kizártuk az elemzésből. Az FDA irányelvei (± 20% a mennyiségi meghatározás alsó határára, ± 15% az összes többi esetében) nem szerepeltek a standard görbében.

Farmakokinetikai modellezés és statisztikai elemzés

A Labor farmakokinetikai paramétereinek becsléséhez nem rekeszes megközelítést alkalmaztunk a Phoenix WinNonLin 5.1-es verziójával (Pharsight, Mountain View, CA) és az R 3.0.2-vel (R Foundation for Statistical Computing, Bécs, Ausztria). A placebo csoport minden egyes időpontjában az átlagos Epo koncentrációját minden Darbe-val kezelt betegből levontuk a Darbe beadásának tulajdonítható eritropoietin koncentráció frakciójának elkülönítésére. A koncentráció-idő görbe alatti területet a végtelenségig (AUC inf) extrapoláltuk (logaritmikus lineáris trapéz alakú módszerrel számítva), a felezési időt (t 1/2) és az átlagos tartózkodási időt a Darba kezelési csoportokban becsültük az első és a második dózis. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) és a clearance-t (CL) csak az első dózis esetében határoztuk meg, a második dózist követő korlátozott mintavételi idők miatt. A vizeletürítési sebesség görbe alatti területet 0 és 24 óra között (AURC 0-24) határoztuk meg az egyes kezelési csoportoknál az első dózishoz. A Wilcoxon rang összegét használtuk a Darbe farmakokinetikájának összehasonlítására a kezelési csoportok között. P érték