enyhíti

  • absztrakt
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • Klinikai minta
  • Sugárzási vizsgálat
  • PsyCoLaus tanulmány
  • Fenotípusos adatok
  • genotipizálás
  • Sugárzási vizsgálat
  • PsyCoLaus tanulmány
  • Statisztikai elemzések
  • az eredmény
  • BMI és depresszió
  • FTO és Log 10 BMI
  • Sugárzási vizsgálat
  • PsyCoLaus tanulmány
  • Interakció az FTO és az érintett állapot között
  • Sugárzási vizsgálat
  • A Radiant és a PsyCoLaus kombinált elemzése
  • vita
  • További információ
  • Képfájlok
  • További 1. ábra
  • Word dokumentumok
  • További kép jelmagyarázat
  • 1. kiegészítő táblázat
  • 2. kiegészítő táblázat

absztrakt

A 16q kromoszómán található zsírtömeg és elhízás (FTO) gént többször publikálták, hogy hozzájáruljanak az emberi elhízás általános formáihoz. 5 2007-ben két csoport egymástól függetlenül azonosított egy közös mononukleáris polimorfizmust (SNP) az FTO-ban (rs9939609), amely összefüggésben állt a BMI-vel és a felnőttkori elhízás fokozott kockázatával. 6, 7 Ugyanebben az évben egy harmadik csoport, amely BMI-tanulmányt végzett a genomiális társulásról (GWA), szintén talált FTO-variánsokat, amelyek szorosan összefüggenek a BMI-vel és az elhízással kapcsolatos jellemzőkkel. 8.

A közelmúltban az FTO és a BMI közötti kapcsolat két nagy GWA tanulmányban is megismétlődött, amelyek az elhízásra összpontosítottak. 9, 10 Ez a két tanulmány erősen alátámasztja az FTO variánsok és az elhízás közötti kapcsolatot.

Állatkísérletek kimutatták, hogy az FTO széles körben expresszálódik az agyban, magas expresszióval a hipotalamusz magjainak egyensúlyában. Embereken végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az FTO variáns (rs9939609) kockázati allélje a megnövekedett 12, 13 energiafogyasztással és a jóllakottság csökkenésével jár, ami FTO-val jár az étvágyszabályozásban.

Ez a tanulmány azt a hipotézist vizsgálja, hogy a depresszió és az elhízás között vannak közös genetikai tényezők. Konkrétan arra összpontosítottunk, hogy megvizsgáljuk az FTO polimorfizmusainak a BMI-vel kapcsolatos hatását a depressziós betegek mintájára és az egészséges pszichiátriai kontrollmintákra, valamint az SNP-k monitorozására, amelyek a legerősebb összefüggéseket mutatják egy független populációalapú kohorszban.

Anyagok és metódusok

Klinikai minta

Sugárzási vizsgálat

Az Egyesült Királyságból összesen 809 kontrollt (313 férfit, 496 nőt; átlagéletkor ± sd: 39, 9 ± 13, 71 év) átvilágítottak minden pszichiátriai rendellenesség egész életen át tartó hiányára a kórtörténeti terv módosított változatának felhasználásával. 20 A résztvevőket kizárták, ha egyáltalán vagy az első fokú rokonok valaha is megfeleltek a depresszió, a bipoláris rendellenesség vagy a skizofrénia kritériumainak, vagy ha legalább 10 pontot szereztek a Beck-depressziós jegyzékben. 21

Minden eset és kontroll fehér európai eredetű volt.

PsyCoLaus tanulmány

A minta a PsyCoLaus vizsgálat része, amely a pszichiátriai tünetekre összpontosított egy populációs kohorszban, amelyet eredetileg kardiovaszkuláris kockázati tényezők (CoLaus) alapján értékeltek. A CoLaus egy keresztmetszeti vizsgálat, amely 6188 nagy fenotípusú kaukázusi egyént vett részt, véletlenszerűen kiválasztva Lausanne (Svájc) populációs listájából. A CoLaus mintában szereplő mind a 35-66 éves korosztályt meghívták, hogy vegyen részt a PsyCoLaus alcsoport pszichiátriai értékelésében (részletes leírást lásd Firmann et al. 22 és Preisig et al. 23). A PsyCoLaus minta 1296 olyan esetet tartalmazott (431 férfi, 862 nő; átlagéletkor ± sd: 49, 69 ± 8, 68 év), akik megfeleltek az MDD életkori kritériumainak a DSM-IV szerint, genetikai vizsgálatok diagnosztikai interjúja alapján 24. 1690 olyan PsyCoLaus alanyot (974 férfit, 724 nőstényt; átlagéletkor ± sd: 50, 59 ± 8, 94 év), akik soha nem feleltek meg az MDD kritériumainak, kontrollként vettük fel.

Az összes tanulmányt a helyi etikai bizottságok jóváhagyták, és minden résztvevő tájékozott írásbeli beleegyezését szerezte.

Az 1. táblázat összefoglalja az alanyok jellemzőit mindkét vizsgálatban.

Asztal teljes méretben

Fenotípusos adatok

A BMI-t súlyként (kilogramm)/magasságként (méter) határoztuk meg 2. A Radiant tanulmányban egy SCAN interjú az esetekre és a telefonos interjú az ellenőrzésekre megadta azt a magasságot és súlyt, amelyet maguk jelentettek. A PsyCoLaus mintában súlyt és magasságot cipők nélkül álló, könnyű belső ruházatú résztvevőkkel mértünk. 22 Mindkét mintában a BMI-eloszlás pozitívan torzult. Ezért az adatokat log 10-be (BMI) alakítottuk át, hogy közelebb kerüljünk a normális eloszláshoz.

genotipizálás

Sugárzási vizsgálat

A depressziós és kontrolleseteket az Illumina HumanHap610-Quad BeadChips (Illumina Inc., San Diego, Kalifornia, USA) segítségével genotipizáltuk a Central National de Genotypage segítségével, az előzőekben leírtak szerint. 25 A hiányzó genotípusokra, a Hardy-Weinberg-egyensúlyi eltérésre és az alacsony kisebbségi allélfrekvenciára vonatkozó szigorú minőség-ellenőrzési kritériumok alkalmazása után összesen 88 SNP terjedt át FTO-n (± 20 kbp mindkét oldalon, chr16: 52 295 376–52 705 882. UCSC március 2006). ) bekerültek az elemzésekbe.

PsyCoLaus tanulmány

A depressziós események és a kontrollok genotipizálását Affymetrix 500K SNP chip (Affymetrix Inc., Santa Clara, Kalifornia, USA) segítségével végeztük. A genotipizálást a CoLaus 22 és a PsyCoLaus 23 vizsgálatok részletesen leírják. Az IMPUTE v2.0-t (Marchini J és mtsai. Nature Genetics 2007; 39: 906-913) alkalmazták a HapMap CEU populációra alapuló Radiant tanulmányban használt SNP-k utánzására (II. Fázis, 21. kérdés).

Statisztikai elemzések

T-teszteket végeztek a BMI és az érintett állapot közötti kapcsolat tesztelésére mindkét vizsgálatban.

A Radiant vizsgálatban kvantitatív tulajdonságok lineáris regressziós modelljeit végeztük el minden SNP esetében, feltételezve egy additív genetikai modellt a Log 10 BMI és az FTO variánsok közötti kapcsolat tesztelésére. Az elemzéseket először a teljes mintában, majd külön depressziós esetekben és kontrollokban végezték el. Ugyanezeket az eljárásokat követve a Radiant mintában a Log 10 BMI-hez kapcsolódó legjelentősebb SNP-ket elemeztük a PsyCoLaus programban.

Az érintett státuszt, nemet és életkort kovariátorként vették be a regressziós elemzésekbe mindkét vizsgálatban. A fő összetevőket a populáció esetleges rétegződésének ellenőrzésére használták. A Radiant vizsgálatba kovariátorként felvettünk egy detektáló központot. Teszteltük továbbá az FTO polimorfizmusok és az érintett állapot közötti kölcsönhatást a Log 10 BMI-re gyakorolt ​​hatás szempontjából.

A hatékony/független vizsgálatok számát a Radiant adatokban Galwey et al. 26 A szignifikanciát úgy értékeltük, hogy 0,05-öt elosztottunk a hatékony tesztek számával (44, 8115-re számolva), meghatároztuk a P 27 és a Quicktest 28 szoftver küszöbét a Radiant és a PsyCoLaus vizsgálatokban.

Mivel a szakirodalomban az eddigi legerőteljesebben összefüggő FTO polimorfizmus az rs9939609, ezért Beagle 29-et alkalmaztunk az SNP genotípusainak beültetéséhez egy British Radiant vizsgálati mintába (1361 eset; 813 kontroll), HapMap CEU mintákat használva referencia panelként. A két genotípusú SNP (rs8050136, rs3751812) abszolút kötési egyensúlyhiányban van (LD; r2 = 1) az rs9939609-mel, ami nagy biztonsággal lehetővé teszi az imputálást. (A legjelentősebben társuló LD változatok felépítését lásd az 1. függelék ábrán.)

Az imputált adatok elemzését géndózis-értékek alkalmazásával végeztük. Az imputált variánssal végzett regresszióanalíziseket R szoftverrel végeztük.

Végül kölcsönhatás-elemzést végeztünk a log 10 BMI-hez kapcsolódó legfontosabb SNP-k és az érintett állapot között a kombinált Radiant és PsyCoLaus mintákban.

az eredmény

BMI és depresszió

A Radiantnál, amint arról korábban ugyanezen adatok 2 alcsoportjában beszámoltunk, szignifikáns kapcsolat volt a BMI és az érintett állapot között. A depresszióban szenvedő betegek BMI-értéke szignifikánsan magasabb volt a férfiakhoz és a nőkhöz képest (férfiak: t = −5, 049, P = 0, 007; nők: t = −8, 755, P 0, 01; PsyCoLaus: P> 10 -4).

Sugárzási vizsgálat

A 88 FTO polimorfizmus és a Log 10 BMI közötti lineáris regresszió után ezek közül a gén első intronjában elhelyezkedő SNP-k közül 9 kapcsolódott a legjelentősebben a BMI-hez, az érintett állapotot, nemet, életkort és főbb komponenseket kovariátorként alkalmazva. Bár ezek az SNP-k többnyire magas LD-ben vannak (1. ábra), a legjelentősebb SNP-n (rs3751812) végzett feltételes elemzések arra utalnak, hogy két független jelet képviselnek. Az egyik jel tartalmazza az rs7205986 és rs6499640 SNP-ket, a másik jel pedig a többi SNP-t. Az Egyesült Királyság mintájában az imputált rs9939609 SNP-vel végrehajtott lineáris regresszió, amely korrigálta az érintett állapotot, nemet, életkorot és főbb összetevőket, szignifikáns összefüggést eredményezett a log 10 BMI-vel (β = −0.006, P = 0, 01149).

Az FTO génben elemzett SNP -log P-értékeinek megjelenítése a Radiant mintában.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

A depressziós csoport lineáris regressziója a nem, az életkor, a főbb összetevők és a kovariált vizsgálat alapján bizonyítékot adott az ugyanazon kilenc SNP-re, amelyek a Log 10 BMI-vel társultak az összesített mintában. Ezen túlmenően az SNP-k és a BMI közötti kapcsolat erősebb volt a depressziós csoport elemzésében önmagában a kombinált mintához képest. Hét statisztikailag szignifikáns maradt több teszt korrigálása után (lásd 2. táblázat).

Asztal teljes méretben

Az FTO és a Log 10 BMI közötti kapcsolatra tesztelt SNP-k egyike sem ért el szignifikáns P-értékeket csak a kontrollcsoportban. A kombinált, eset- és kontrollanalízis eredményeit az 1. ábra mutatja.

A nem, az életkor és a főbb összetevők tekintetében az rs9939609 log 10 BMI-vel társult a depressziós csoportban (β = −0, 011, P = 0, 0007), de a kontroll csoportban nem (β = 0,003, P = 0, 39 ).

PsyCoLaus tanulmány

A Radiant vizsgálatban a BMI-hez társított 10 legjobb SNP közül 8 nagyon magas imputációs pontossággal rendelkezett (rSqHat> 0,9), és bekapcsolódtak az asszociációs elemzésekbe. A kombinált depressziós esetek és kontrollok lineáris regressziós elemzése hat SNP-t eredményezett, amelyek szignifikánsan kapcsolódtak a Log 10 BMI-hez, amikor az érintett körülményeket, nemet, életkorot és fő összetevőket használták kovariátusként. Csak a depressziós csoportban elvégzett eredmények, a nem, az életkor és a regressziós modellbe beillesztett fő komponensek eredményezték ugyanazt a hat SNP-t, amelyek szignifikánsan kapcsolódtak a Log 10 BMI-hez (3. táblázat). Csakúgy, mint a Radiant vizsgálatban, a kontrollcsoportban végzett elemzések önmagukban sem mutattak szignifikáns összefüggést a Log 10 BMI-vel (3. táblázat).

Asztal teljes méretben

Interakció az FTO és az érintett állapot között

Sugárzási vizsgálat

Jelentős kölcsönhatást találtunk a genotípus és az érintett állapot között a log 10 BMI-vel kapcsolatban, és nem találtunk szignifikáns kölcsönhatást a nemekkel (az adatokat nem mutatjuk be). Hét SNP-ben figyeltek meg kölcsönhatást a genotípus és az érintett állapot között (P 30, 31, 32). A Radiant mintában azonban érdekes új megállapítás az, hogy a teljes mintában megfigyelt összefüggés a depressziós csoportnak tulajdonítható, egyetlen sem az SNP-k szignifikánsan csak a kontrollmintában kapcsolódnak a BMI-hez, és az összefüggés megerősödött maguknak a betegeknek az elemzésében, a PsyCoLaus mintában, határozottan azzal érvelve, hogy véletlenszerű eredmény volt.

Vizsgálatunkban két lehetséges korlátozás van. Az első a Sugárzó mintában található. A BMI kiszámításához külön jelentett adatokat használtunk. Ezzel szemben a magasságot és a súlyt ténylegesen egy replikációs mintában (PsyCoLaus) mértük, és ugyanazt az eredményt találtuk. A második korlátozás az, hogy az FTO polimorfizmust, amelyről a korábbi vizsgálatokban a BMI-hez (rs9939609) társultak leggyakrabban, itt inkább a genotipizálás helyett tulajdonították. Ezzel szemben az imputáció két genotípusú SNP-n (rs8050136, rs3751812) alapult, amelyek abszolút LD-ben vannak (r2 = 1) az rs9939609-tel.

A Radiant tanulmányban az FTO-variánsok és az érintett állapot közötti kölcsönhatás alátámasztja annak bizonyítékát, hogy a megfigyelt FTO-BMI asszociáció specifikus egy depressziós mintára. Ezt a kölcsönhatást hét, a BMI-hez kapcsolódó SNP-ben találták meg, és arra utal, hogy a kontrollminta nem megfelelősége valószínűleg nem energiahiányos. Ez arra utal, hogy az FTO gén BMI-re gyakorolt ​​hatását depressziós rendellenesség módosítja. Az FTO variánsok és a Radiant adatokban talált érintett állapot közötti kölcsönhatást tovább erősítették a Radiant és a PsyCoLaus mintákból nyert összesített eredmények.

Mivel ez volt az első ilyen jellegű tanulmány a BMI és a depresszió kapcsolatáról, úgy döntöttünk, hogy meghallgatjuk a teljes FTO gént. A BMI-vel való összefüggés bizonyítékai azonban - a korábbi nem depressziós vizsgálatokhoz hasonlóan - a gén első intronjában elhelyezkedő SNP-csoportra összpontosultak. Korábbi tanulmányok beszámoltak az ugyanazon régióban található SNP-k linkjeiről. 6, 7, 8, 9, 10 Érdekes, hogy a mintánkban szereplő öt társított SNP (rs6499640, rs8050136, rs3751812, rs7190492 és rs8044769) genomikailag szignifikánsan kapcsolódik a BMI-variációkhoz Thorleifsson et al. a Radiant és a PsyCoLaus vizsgálatokban a legfontosabb BMI-hez kapcsolódó SNP-k (rs3751812, rs8050136) abszolút LD-ben vannak (r 2 = 1) az rs9939609 FTO-variánssal. Az ezzel az imputált variánssal kapott eredmények mindkét vizsgálatban azonos irányúak és megerősítik a korábbi eredményeket. 6, 7, 8, 33, 34, 35, 36, 37

A Radiant vizsgálatban a depressziós betegek BMI-je magasabb volt, mint a kontrolloké, ami az antidepresszáns kezelés mellékhatásának tulajdonítható, vagy azért, mert a depressziós emberek kevesebb fizikai aktivitással és/vagy megnövekedett táplálékkal rendelkeznek. A Radiant mintában nem lehet irritálni ezeket a hatásokat, mivel minden esetben antidepresszánsokat kaptak valamikor. Kontrollmintánkat is megvizsgálták anamnézisében pszichiátriai rendellenességek vagy első fokú rokon szempontjából. Ezt a BMI-t, az elhízást és az FTO-t vizsgáló korábbi tanulmányok nem tették meg, és tovább magyarázhatják, hogy miért nem figyeltek meg összefüggést a kontrollcsoportunkban.

Ezzel szemben a PsyCoLaus mintában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a BMI-ben a depressziós események és a kontrollok között. Ezek a különbségek tükrözhetik azt a tényt, hogy a Radiant egy klinikailag megállapított minta, főként visszatérő depresszióból, és minden beérkezett esetet antidepresszánsokkal kezeltek, míg a PsyCoLaus eseteket a közösségből választották ki, és valószínűleg egy kevésbé súlyos és tágabban meghatározott csoport, amelyben csak egy epizódra volt szükség és amelyeknek csak az esetek 37,5% -a részesült antidepresszáns kezelésben. Figyelemre méltó, hogy a BMI regressziója antidepresszáns állapotra nem mutatott összefüggés jeleit (P = 0,573), és semmilyen hatása sem volt, amikor az antidepresszáns állapot kovariátorként szerepelt a BMI regressziójában az FTO SNP-re. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a depressziós rendellenességnek a BMI/FTO asszociációra gyakorolt ​​enyhítő hatása valószínűleg nem csak antidepresszánsok eredménye.

Alternatív, de nem feltétlenül kizárólagos magyarázat az, hogy a depresszió és az elhízás patofiziológiailag átfedő mechanizmusokat foglal magában. A hipotalamusz-hipofízis-adrenokortikális rendszer szabályozza a stressz választ, és részt vesz a depresszió etiológiájában. 38 Az FTO a hipotalamuszban, az agyalapi mirigyben és a mellékvesékben kifejezetten expresszálódik, ami a súlykontrollban szerepet játszó hipotalamusz, agyalapi mirigy és az adrenokortikális tengelyek lehetséges szerepére utal. 39

Bár számos tanulmány megvizsgálta az FTO variánsok BMI-re gyakorolt ​​hatását, valamint az elhízás és a pszichiátriai rendellenességek összefüggését önmagában, a szerzők tudomása szerint ez az első tanulmány, amely egyszerre vizsgálta az FTO, a BMI és a pszichiátriai rendellenességek (depresszió) kapcsolatát. Kutatásunk azt sugallja, hogy bár az összefüggés megfigyelhető az egész mintában, de anamnézisében depresszió volt, az FTO hatása a BMI-re valóban csökken. Az eredetileg depressziós esetek és kontrollok (Radiant) nagy klinikai mintájában talált eredményeket populációalapú kohorszban (PsyCoLaus) replikálták. Ezenkívül, mivel a depresszió és a depressziós tünetek enyhébb formái nagyon általánosak az általános populációban 40, lehetséges, hogy ezek a tünetek gyengítik az FTO hatását a populáció egészében, és részben meghatározzák, hogy melyikük hordozza a veszélyeztetett FTO variánsokat. továbbra is túlsúlyos vagy elhízott.