bipoláris

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • A tanulmány leírása
  • Statisztikai analízis
  • Hálózati elemzés
  • Az egész genom beültetése
  • az eredmény
  • vita
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • További információ

elemeket

  • Bipoláris zavar
  • Genom-szintű asszociációs vizsgálatok
  • Elhízottság

absztrakt

A bipoláris rendellenesség (BD) magas öröklődéssel rendelkezik, becslések szerint 60% és 85% között van. 1, 2 Számos asszociációs genom (GWA) vizsgálatot végeztek a BD általános genetikai kockázati tényezőinek azonosítására. Noha az allélvariánsokat különféle génekben azonosították, beleértve az ANK3, CACNA1C és ODZ4, 3, 4, 5, 6, ezek a variánsok tanulmányok között nagy eltéréseket mutatnak, és a BD öröklődésének nagyon korlátozott részét magyarázzák.

Úgy gondolják, hogy a komplex fenotípusok, köztük a pszichiátriai rendellenességek, például a BD, számos környezeti és genetikai komponenst tartalmaznak, amelyek kölcsönhatásba lépnek a betegség kitörésekor. Ezenkívül megoszthatják a genetikai kockázat változatait más fenotípusos tulajdonságokkal. A komplex fenotípusokhoz hozzájáruló genetikai tényezők felkutatásakor ezért figyelembe kell venni azokat a modelleket, amelyek releváns fenotípusos tulajdonságokat, például kovariátokat és kölcsönhatásban lévő kockázati tényezőket tartalmaznak.

Különösen a BD számos fenotípusos tulajdonsággal jár együtt, beleértve az elhízást (általában testtömeg-indexként (BMI)  30 kg/m 2), és ennélfogva magasabb BMI-vel, egy keresztmetszeti vizsgálat szerint az elhízás aránya 41 % BD, szemben a BD nélküli betegek 27% -ával. 8 Ennek a komorbiditásnak jelentős klinikai következményei vannak, mivel számos tanulmány kimutatta, hogy a komorbid elhízásban szenvedő bipoláris betegeknél nagyobb a pszichiátriai és általános betegségterhelés, valamint fokozott a hangulat megismétlődése. 9, 10, 11, 12 Például magasabb túlfogyasztási arányt, magasabb öngyilkossági arányt és magasabb általános orvosi terhet találtunk BD-vel és magasabb BMI-vel rendelkező alanyoknál (12), ami arra utal, hogy ez a fenotípus meghatározza egy klinikailag fontos alcsoportot. Ezenkívül a BMI egy örökletes komplex tulajdonság 13, amely más pszichiátriai rendellenességekkel is társul, beleértve a skizofréniát, a súlyos depressziós rendellenességet és a túlzott táplálékfogyasztást, 14, 15 motiválja a BMI bevonását az anyagcsere és a pszichiátria genetikai kockázati tényezőinek vizsgálatába. fenotípusok.

A BD és a BMI közötti pozitív összefüggés (az elhízás mércéjeként), valamint a BD és a BMI öröklődése az e tulajdonságok mögött álló genetikai mechanizmusok lehetséges kölcsönhatására utal. Korábbi, 2-es típusú cukorbetegségről (T2D) és inzulinrezisztenciáról szóló GWA-vizsgálatok kimutatták, hogy figyelembe veszik a BMI 16 és az egy nukleotid polimorfizmus (SNP) -BMI 17 kölcsönhatások különbségeit. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az oka, hogy a BMI által mért közvetített adipozitás minőségét beépítették a fenotípusok, például a T2D és az inzulinrezisztencia heterogén etiológiájába. 18 A BMI-re gyakorolt ​​hatásokat tekintve ezek a tanulmányok jelentős kockázati helyeket azonosítottak. A T2D-elemzésekben a Wellcome Trust Case Consortium esetkontroll-rétegződési esete az elhízás állapota szerint, Timpson et al. 16 azonosította a TCF7L2 - egy ismert erős T2D-érzékenységi gén - variánsát, amelyet korábban nem azonosítottak a teljes kohorszban. Ezenkívül Manning és mtsai. megvizsgálta az SNP-k hatásait az éhomi inzulinra, figyelembe véve a BMI hatását, valamint a lehetséges SNP-BMI kölcsönhatásokat, és a teljes genom hat új, jelentős lokuszát figyelte meg (P 16, 17

A BD és az elhízás közötti ismert összefüggések ellenére a BMI még nem szerepel a GWA BD vizsgálatokban. A T2D kutatásban alkalmazotthoz hasonló indoklás alapján javasoljuk a BD fenotípusos heterogenitásának csökkentését azáltal, hogy figyelembe vesszük a BD betegek és az egészséges egyének BMI különbségeit, valamint a BD betegségre való hajlamra vonatkozó lehetséges SNP-BMI kölcsönhatásokat. A Genetikai Egyesületek Információs Hálózata (GAIN) 4 által lefolytatott korábbi GWA-tanulmány nyilvánosan elérhető adatainak felhasználásával 4 átértékeljük a BD-vel való genetikai asszociációkat, miközben a BMI maximális életképességére vonatkozó adatokat is beépítjük. Különösen a BMI-hez igazított GWA-elemzéseket végeztünk, és megvizsgáltuk a lehetséges SNP-BMI kölcsönhatásokat.

Anyagok és metódusok

A tanulmány leírása

A Bipolar Disorder Genome Study Consortium (BiGS) GWA-tanulmányt végzett a BD-ről; adatok a GAIN BP adatainak részeként állnak rendelkezésre a dbGaP 19-ben, és Smith és mtsai., 4 korábban leírták, beleértve a vizsgálati alanyok leírását, valamint a genotipizálást és a minőség-ellenőrzési eljárásokat. Noha a BiGS/GAIN tanulmány európai-amerikai (EA; N = 2035) és afro-amerikai (AA; N = 1015) alanyok adatait tartalmazta, elemzéseinket csak EA alanyokra korlátoztuk a populáció rétegződésének elkerülése érdekében.

A 18 éves toborzási időszak alatt több intézményben 1001 BD egységet regisztráltak. Minden eset megfelelt az I típusú bipoláris rendellenességnek a DSM IV által meghatározott kritériumainak. Azokat a személyeket azonban, akiket különböző időpontokban vettek fel, interjút készítettek a 2., 3. vagy 4. genetikai vizsgálatok diagnosztikai interjújával (DIGS 2, 3, 4). A tényleges magasságot (hüvelyk) és a maximális élettartamra eső testtömeget (font) csak a DIGS 4-ben gyűjtötték össze, ezért a külön jelentett maximális BMI (max BMI) csak 388 EA-eset egy részében volt elérhető. Az életkori maximális testsúlytól eltérő aktuális testsúly és egyéb testtömeg-mérés nem állt rendelkezésre.

A kontrollalanyok külön pszichiátriai kérdőívet töltöttek ki, és kizárták őket, ha megfeleltek a depresszió diagnosztikai kritériumainak, vagy kórtörténetében BD vagy pszichózis volt. Az ellenőrzéseket nemekkel és etnikai hovatartozással vetették össze az esetekkel. 4 A kontroll kérdőív összegyűjtötte az aktuális magasságot és a test maximális élettartamát, és a maximális BMI értékű BMI adatokat használták 1020 EA kontrollhoz.

Statisztikai analízis

Mint már említettük, az elemzések az EA mintára korlátozódtak a populációszerkezet szerinti kétértelműségek elkerülése érdekében. Ezenkívül az alapkomponens-elemzést használtuk garanciaként a populáció rétegződésének további korrigálására. Kiértékeltük a négy fő komponenst (PC), és azt találtuk, hogy egyik sem társult BD-vel vagy max BMI-vel (P> 0,5). Ezért a jelentett elemzéseket a PC-hez nem igazítják. QQ grafikonokat használtunk az asszociációs statisztikák inflációjának mérésére, és érzékenységi elemzéseket végeztünk, korrigálva az első számítógép legmagasabb genomiális asszociációival.

Az összes elemzést az R Statistical Software 2.14.0 verziójában (//www.r-project.org/) végeztük. A P 22 statisztikailag szignifikáns küszöbértékét alkalmaztuk, és a teljes genomot a fázisos adatokra számítottuk be a 2.2.2, 23 impute alkalmazásával, a genom fázis adatait (az összes populációt) referencia panelként használva. A rossz imputációs minőségű SNP-ket eltávolítottuk (R2 dózis

Manhattan a GWA elemzéshez készül. Minden SNP esetén −log 10 (P érték) (y tengely) ábrázolódik a kromoszóma helyzethez (x tengely) a ( a ) a BMI-hez igazított marginális SNP-hatás (nincs SNP-BMI kölcsönhatás), ( b ) Az SNP-BMI kölcsönhatás és ( c ) egy közös genetikai teszt, figyelembe véve a max. BMI és potenciális SNPxBMI kölcsönhatás.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

A másik legmagasabb asszociációs jel az rs17541406 volt az pszeudogén SEPHS1P2-ben, az MCTP2-től lefelé (P = 1, 21E-6), a BMI-függő genetikai hatás azonos modelljével. A WW domén oxidoreduktáz (WWOX) (rs11150078, P = 1, 73E - 6) és a CDH23 (rs1625975, P = 4, 16E - 6) fehérjét kódoló régióiban található variánsokat szintén nagyra értékelték, és bizonyították az interakciós hatások bizonyítékait. (1. táblázat), 1b és c képek.

A GYPA fehérjét kódoló régióban lévő kisebb rs7690204 allél marginális védőhatást mutatott (valószínűségi arány = 0,65, P = 1,11 E-6; 1. táblázat, 1a. Ábra), de SNP-BMI kölcsönhatás nem volt. Hasonlóképpen, a MARCKS-el szembeni intergenikus régióban elhelyezkedő két SNP, az rs6934970 és az rs17074473 (kötési egyensúlyhiányban) szintén magas besorolású (P = 7, 08E-6 és P = 8, 23E-6; 1c ábra) az elemzés marginális genetikai hatása a BMI kiigazítása után, de nem mutatott bizonyítékot a BMI-vel való interakcióra. Pontosabban, a kisebb rs6934970 allél a BD megnövekedett valószínűségével társul BMI után (valószínűségi arány = 1,83, P = 8,5E-7; 1. táblázat, 1a. Ábra).

Az asszociációs teszt statisztikái a GWA elemzésekben nem voltak erősen felfújva (λ = 1, 04 a BMI-SNP kölcsönhatást lehetővé tevő kétfokú szabadság-teszt esetében), ami arra utal, hogy a populáció nem volt szignifikánsan rétegződött. Az első PC-n végzett kiigazítás után az eredmények csak kicsi változások, bár egyes SNP-k hatásának nagysága gyengül (1. kiegészítő táblázat). A kiigazítatlan és PC-vel módosított elemzések QQ grafikonjai a kiegészítő anyagban találhatók (S1 és S2).

Az IPA alapján a legmagasabb minősítésű kanonikus útvonalak a "szinaptikus hosszú távú depresszió", az "α-protein G szignálozás" és a "szinaptikus hosszú távú potencírozás" voltak (2. táblázat). A legjobb hálózatok közé tartoznak a sejtek növekedésében és fejlődésében, valamint a szív- és érrendszer fejlesztésében és jelzésében részt vevő molekulák (2. ábra).

Asztal teljes méretben

BMI hálózat - a BD betegség kockázatában szerepet játszó génkölcsönhatás. A legmagasabb pontszámot tartalmazó hálózat, amely számos gént tartalmaz a "Sejtnövekedés és -szaporodás, a szív- és érrendszer fejlődése és működése, szerves fejlődés" kánon útvonalból, és a negyedik legmagasabb pontszámú hálózat, amely a sejtek számos génjét tartalmazza "Sejtfejlődés, sejtnövekedés és -szaporodás, csontváz és kanonikus fejlődési út "A mozgásszervi és a funkcionális funkciókat együtt mutatjuk be elemzésünk során a legfontosabb gének közötti kölcsönhatás szemléltetésére. A gének színe jelzi elemzéseinkben az asszociáció mértékét: piros = legalacsonyabb P érték, rózsaszín = alacsony/közepes P érték, szürke = átlagos P érték és fehér = P> 0,001. citokin, transzporter, kináz stb.).). A folytonos vonalak közvetlen kapcsolatokat, a szaggatott vonalak pedig közvetett kapcsolatokat jeleznek. Megjegyzés: Wnt, Wnt hullámos receptort, LPR1 ko-receptort, citoplazmatikus szignál transzdukciós szignálfehérjéket és a B-katenin pusztító komplex komponenseit, az AXIN1-et és az APC-t adtuk hozzá a hálózathoz, hogy bemutassuk a CTNNB1, GSK3B és TCF7L2 előtti kanonikus Wnt-utat. gének. elemzésünkben felsoroltak.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

Az imputált eredmények hasonlóak voltak a megfigyelt genotípusokhoz, sűrűbb csúcsokkal a legmagasabb értékben (az S3. Kiegészítő ábra mutatja a kétfokú szabadság-elemzés eredményeit). A két szabadságfokú SNP-k hatását elemezve, ideértve a BMI-SNP kölcsönhatást is, új csúcsot figyeltünk meg a 3. kromoszómán (2. kiegészítő táblázat). Ez a csúcs a TRIM42-től lefelé eső intergenikus régióban található, és magában foglalja az rs72977016, rs182827559 és rs60035994 SNP-ket, amelyek mindegyike ritka variációkat képvisel (a 24., 25., 26. allél alacsonyabb gyakorisága és különösen a T2D kockázati lokusz a BMI szerint alanyokat rétegződő vizsgálatokban. 16 TCF7L T-sejt faktor/limfoid fokozó, amely a ß-catenin sejtmagba történő transzlokációja után aktiválja a célgének expresszióját a kanonikus Wnt/ß-catenin útvonaltól lefelé. 27, 28 Ez a szignál transzdukciós kaszkád sok betegséghez kapcsolódik - különösen a rák - és kritikusan részt vesz számos organizmus, köztük az ember fejlődésében

A kanonikus Wnt/β-catenin út kritikus a neuroplasticitás 30 és a felnőttkori neurogenezis különféle aspektusai szempontjából. 31, 32, 33 A hangulatstabilizátorok ezen a jelátviteli úton történő működését közvetett bizonyítéknak tekintik annak részvételére a BD patofiziológiájában. Például a lítium viselkedésre gyakorolt ​​antidepresszáns hatásait másodlagosnak tartják a GSK-3β 35, 36 β-katenin inaktivátor közvetlen 37, 38 és közvetett mechanizmusok 39 általi gátlásával szemben; A Β-kateninnek hasonló hatása van a rágcsáló modellekben a lítiumhoz. Azt is felvetették, hogy a valproát gátolja a GSK-3β-t, és emellett növeli a kanonikus Wnt/β-catenin mRNS útvonal célpontjait a hippokampuszban. A közelmúltban a skizofrén betegek indukált pluripotens őssejtjeitől megkülönböztetett idegsejtek számos komponens megváltozott expresszióját mutatták ki ezen az úton, beleértve a különféle TCF/LF izoformákat is. 42 Ezenkívül számos állati eredmény összekapcsolta ennek a lépcsőnek a több lépését a depressziós és antidepresszáns stressz által kiváltott válaszhoz. 43 A TCF/LF neuropszichiátriai rendellenességekben és T2D-ben való részvétele valódi jelöltet jelent a komplex megosztott genetikai kockázat szempontjából.

Elemzésünk során a CDH23 rs1625975 variánsát, amely a sejtadhéziós glikoproteinek kadherin szupercsaládjának része, nagyra értékelték. Számos kadherinről kimutatták, hogy elnyomja a β-katenin aktivitást (44), ezért a Wnt szignálozás negatívan szabályozza őket. A genetikai vizsgálatok során számos kadherint és adhéziós glikoproteint kódoló gén társult a BD-vel. 46, 47, 48, 49, 50

A WWOX-ben szereplő Rs11150078 inverz kapcsolatot mutat a TCF7L2-vel megfigyelt viszonyhoz, ami arra utal, hogy a kisebb allél védi a BD-kockázatot a BMI növelésében. A WWOX gén egy olyan fehérjét kódol, amely szekretálja a neoplazmákban szerepet játszó transzkripciós faktorokat, 51 és a hibákat széles körben tanulmányozták a rákos irodalomban. A WWOX számos jelátviteli úton lép kölcsönhatásba, köztük az 52-es Wnt-tel, de tudomásunk szerint korábban nem társult pszichiátriai rendellenességekkel.

Az IPA-hálózat elemzése meghatározta azt az interaktómát, amely összekapcsolja két legjobb génünket, a TCF7L2-t és a WWOX-ot, és kiemelte a potenciális jelentőségű más géneket a Jun és Rap1 β-katenin-promoterekkel és a GSK-3β-gátlóval való kölcsönhatás révén: Erk (2. ábra). Ezenkívül a dúsított "sejthalál és túlélés" hálózat magában foglalja a BD CACNA1C, 6 CACNA2D1 és CACNB3 kockázati géneket .

Ez a tanulmány további információkat tartalmazott a max. A BMI a teljes genomban a BD kockázat genom elemzésébe, és új, biológiai jelentőségű genetikai variánsokat azonosított. Érdekes módon az eredeti elemzéseknél nagyobb statisztikai szignifikanciával rendelkező genetikai asszociációkat figyeltünk meg, annak ellenére, hogy elemzéseink csak azokra korlátozódtak, amelyek maximálisan elérhető BMI-adatokkal rendelkeztek (azaz 388 eset/1020 kontroll és 1001 eset/1034 kontroll). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy nagyobb erőt értünk el a genetikai hatások kimutatásához a heterogenitás csökkentésével a kulcs kovariátum integrálása miatt. Elemzéseinkben általában a legmagasabb besorolású SNP-k teljesen eltértek az amerikaiak által Smith et al. 4 A korábban jelentett top SNP-k becsült valószínűségi hányada elemzéseinkben gyengült, ami arra utal, hogy a BMI zavaró tényező lehet (3. táblázat). Azonban a GYPA-ban lévő rs7690204 értéket mindkét vizsgálatban magasra értékelték. Valójában mind az rs7690204, mind az rs10193871 az NCKAP5-ben (más néven NAP5) erősebb védőhatást mutatott BMI-elemzéseink során (3. táblázat).

Asztal teljes méretben

Fontos felismerni, hogy a BMI közvetítőbb intézkedés lehet más alapbetegségekkel kapcsolatban. Például a BD kezelésére szolgáló leghatékonyabb gyógyszerek közül sok, például a neuroleptikumok, súlygyarapodással járnak. Elemzéseink nem veszik figyelembe az egyes esetekben alkalmazott jelenlegi kezelést, sem a súlygyarapodást, amely ehhez a kezeléshez társulhatott, ezért eredményeink összetéveszthetők a gyógyszer típusával vagy a kezelésre adott reakcióval. Jóllehet az egész életen át tartó antipszichotikumokkal kapcsolatos alapvető információk rendelkezésre állnak, az egyidejű gyógyszeres kezelésről, az időtartamról és az adagolásról, a kezelésre adott válaszról és a kapcsolódó súlygyarapodásról részletes információk nem álltak rendelkezésre; ritkán áll rendelkezésre ilyen megbízható információ egy retrospektív tanulmányban, amely kihívást jelent az olyan zavaros hatások elszámolása, mint a gyógyszeres kezelés vagy a kezelésre adott válasz. A jövőbeni kutatások fontos területe azonban a kábítószer-használat és a kezeléssel összefüggő súlygyarapodás megfigyelt összefüggésekre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata.

Ezen túlmenően ebben a vizsgálatban nem álltak rendelkezésünkre adatok a T2D történetéről, ezért nem tudtuk megvizsgálni, hogy a BMI helyettesítheti-e a T2D hajlamot. A T2D mellett a magas BMI számos betegséggel és rendellenességgel szorosan összefügg, beleértve más pszichiátriai rendellenességeket és társbetegségeket (például étkezési rendellenességeket), valamint anyagcserezavarokat és szívbetegségeket, ami tovább bonyolítja eredményeink értelmezését. A genetikai tényezők azonosítása a BD-vel és a BMI-vel csak az oksági biológiai és genetikai mechanizmusok megértésének kezdete. Valójában ez a tanulmány a pszichiátriai tulajdonságok és az anyagcserezavarok, például a BD és a T2D közötti közös genetikai kockázati tényezők lehetőségére utal, amelyek a korábbi hálózati elemzések során jelentősen átfedésben voltak. 7 Bár itt közvetlenül nem vizsgálták, a társbetegségek - pleiotróp hatások - általános genetikai kockázati tényezőinek jelenlegi vizsgálata rávilágíthat e vizsgálat eredményeinek relevanciájára. Ezt követő kohorsz- és funkcionális vizsgálatokra van szükség ezen összefüggések összetettségének megkülönböztetéséhez, valamint a BMI és a BD-re való hajlam közötti kapcsolat megértéséhez.

Tudomásunk szerint ez a tanulmány az első, amely egyszerre vizsgálja a BD és az elhízás genetikai kockázati tényezőit az egész genomban. Ebben a tanulmányban számos biológiailag releváns genetikai változatot azonosítottunk, amelyek a BD-vel társulnak, figyelembe véve a max BMI hatását. További vizsgálatokra van szükség ezen összefüggések megismétléséhez és validálásához, valamint annak megállapításához, hogy az azonosított variánsok vagy gének funkcionális szerepet játszanak-e a betegségre való hajlamban. A BD és az elhízás genetikai etiológiájának jobb megértése érdekében meg kell vizsgálni a kovariátokat és a genetikai interakciókat magában foglaló komplex genetikai kapcsolatokat.