elemeket

hosszú

CR, sirtuinok, autofág hálózat csatlakoztatása az élet meghosszabbításához. ( a ) A CR és a resveratrol aktiválja a sirtuin által közvetített autofágiát, meghosszabbítva ezzel az élettartamot (lásd Morselli és mtsai., Ez a probléma). ( b ) Integrációs panel a a TOR útvonallal

Teljes méretű kép

Hasonlóképpen van egy erős eset, hogy a NAD (+) -függő deacetilázok, úgynevezett sirtuinok, mint például a SIRT1 és Sir2, részt vesznek az öregedésben és az életkorral összefüggő betegségekben. A 6., 7. szirtuinek és az mTOR kimutatták, hogy részt vesznek a hosszú élet ugyanazon útvonalán. Fontos, hogy a resveratrol, egy sirtuin aktivátor, antagonizálja az mTOR/S6K útvonalat. Ezért két olyan elképzelés, amely szerint a CR meghosszabbítja az élettartamot akár a sirtuin aktiválásával, akár a TOR inaktiválásával, kiegészítik egymást: a CR részben az SIRT1 aktiválásával inaktiválja az mTOR útvonalat (1b. Ábra).

Ezenkívül a sirtuinek és a TOR ellentétesen hatnak az autofágia egymástól függetlenül. Amint azt Morselli és mtsai. (ez a probléma), a sirtuin-1 nem volt szükséges a rapamicin autofágia kiváltásához. Ezzel szemben a sirtuin-1 dezacetilezheti az esszenciális autofág modulátorokat, mint például az ATG5 és az ATG7, az autofágia kiváltására. A közös célpontokra (például az autofágia) gyakorolt ​​független hatások mellett a sirtuinok antagonizálhatják a TOR-utat az mTOR-tól felfelé és lefelé egyaránt (1b. Ábra). Ezért a sirtuinok és a TOR útvonal komplex kontraszthálózatot képeznek egyik downstream effektoruk autofágiájával.

És itt van a harmadik megvitatott kérdés: mi az autofágia jelentősége a hosszú életben? Szükség van CR-re az élet meghosszabbításához? Elég lenne csak az autofágia növelése (sirtuin aktiválás vagy TOR gátlás nélkül), hogy tovább éljünk? Meghosszabbítható-e az élet az autofágia aktiválása nélkül? Legalábbis a férgek és a legyek esetében az első kérdésre igennel tűnik a válasz, míg a másik két kérdésre még mindig nem egyértelmű a válasz.

Amint azt Kroemer és munkatársai (Ez a probléma) megmutatta, a resveratrol és az étrendi korlátozások csak meghosszabbították az autofág profilú fonálférgek életét, míg a hosszú élettartamra gyakorolt ​​jótékony hatásokat a Beclin-1 esszenciális autofág modulátor leütésével megszüntették. A szakirodalom hasonló eredményeivel együtt ez azt sugallja, hogy az autofágia az élet meghosszabbításának nagyon fontos eleme. Az autofágia azonban olyan elengedhetetlen sejtfunkció, hogy gátlása lerövidíti az életképességet, függetlenül az öregedési folyamatban betöltött szerepétől. Ez megzavarná az öregedésben betöltött szerepének meghatározását.

Bár az autofágia indukciója növeli az életképességet a Drosophila-ban, az Atoph, az autofágia stimuláló gén szintén gátolja a TOR-utat. Ezzel szemben az autofágia aktiválása gátolja a TOR-t. 17 Az autofágia az egyetlen élettartam-mechanizmus? Noha a hosszú élettartam útjai összeférnek az autofágia során, a TOR és a sirtuinok révén konvergálnak az autofágiára. A TOR gátlásának további hatásai szükségesek lehetnek a hosszú élettartam érdekében. Ebben a tekintetben a gátló autofágia a TOR által kiváltott öregedés egyik (de nem az egyetlen) végpontja (1b. Ábra). Például a rapamicin a fehérjeszintézis csökkentésével gátolja az autofágiától független poliglutamin aggregációt. A fordítás gátlása elegendő az élet meghosszabbításához Caenorhabditis elegans-ban (lásd a 9. hivatkozást). Bár a CR antiaging hatása az autofágia társulhat, a 19 autofágia nem elegendő az élet meghosszabbításához. 19.

Nagyjából szólva az autofágia az intracelluláris komponensek lebomlása a lizoszómákban. Fél évszázaddal ezelőtt fogalmazták meg az öregedés lizoszomális elméletét (vagy az öregedés "akkumulátoros" akkumulációs elméletét). Ez az elmélet megmagyarázza az öregedés egyes jeleit, például a lypofuscin felhalmozódását és részben a neurodegeneratív betegségeket. Az elégtelen autofágia néhány más betegséghez és állapothoz társul. A lizoszómahiány nem tudja megmagyarázni az öregedés egyéb tulajdonságait, például a menopauzát és az inzulinrezisztenciát.

Az öregedés lizoszomális elmélete más kihívást jelent. Miért lenne az autofágia kudarca minden fajban, élesztőtől az emberig? Az autofágia olyan elhanyagolt sejtfunkció, amely általában öregedést okoz? Van-e az autofágia velejárója, amelyet a természet nem tudna megoldani? Vagy talán az autofágia az egyik "jéghegy csúcsa". Ez az alapfolyamat nem a karbantartás kudarca és nem véletlenszerű károsodás, hanem kvázi kalóriatól függő program, a fejlődés növekedésének eredménytelen folytatása. 1, 11 A tápanyag-érzékelési utak elengedhetetlenek a növekedés és fejlődés szempontjából. Gátlásuk vagy kiütésük halálos a fejlődés korai szakaszában. Ez az antagonista pleiotrópia példája. A tápanyagok érzékelésére és a növekedést elősegítő növekedésre szolgáló hálózat előnyös és szükséges az élet elején, de a későbbi életkorban öregedést okoz. Mivel a fejlődés és a növekedés az élet egyetemes jellemzői, az öregedés is egyetemes. De most farmakológiailag elnyomhatjuk az öregedést.

Előnyösen az öregedésgátló gyógyszer nem befolyásolhatja közvetlenül az autofágia működését, hanem az áramlás irányába kell hatnia (pl. Sirtuins és TOR), hogy gátolja az öregedés okát és annak minden megnyilvánulását. Példaként a rapamicint említem. Vitatható, hogy a TOR-hiányban szenvedő mutáns állatok növekedési és egyéb hibákkal rendelkeznek. A genetikai kiütéssel ellentétben azonban az mTOR rapamicinnel történő farmakológiai gátlását öregedő egyéneknél lehet (és kell) végrehajtani, megakadályozva ezzel az mTOR gátlását a növekedés és fejlődés során. (Miért érdemes megfontolnunk a gyermekek öregedésének megakadályozását?). Nem szükséges az mTOR teljes gátlása sem, és a rapamicin alacsony dózisoknál nem járhat mellékhatásokkal, mivel még nagy dózisok esetén is mellékhatásai minimálisak. Az aktív autofág aktivátorok, például a rapamicin, a resveratrol és a metformin jól tolerálható gyógyszerek. Ezzel szemben nincs olyan gyógyszer, amely közvetlenül aktiválja az autofágia emlőssejtekben, és még ha így is lenne, egy ilyen vegyi anyagnak lehetnek mellékhatásai a célponton és azon kívül is.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget.