keringő

  • absztrakt
  • Háttér:
  • Módszerek és eredmények:
  • következtetés:
  • A fő
  • mód
  • Népességi tanulmány
  • A metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia meghatározása
  • Biokémiai elemzés
  • Statisztikai analízis
  • az eredmény
  • Klinikai és metabolikus tulajdonságok az adiponektin-specifikus plazma kvartilisek szerint
  • Gyulladásos markerek a plazma adiponektin szintje szerint
  • Plazma-adiponektin és HOMA-IR
  • Plazma adiponektin és metabolikus szindróma
  • vita

absztrakt

Háttér:

Az adiponektin egy erősen expresszált adipocita-specifikus fehérje, amelynek szintje elhízássá csökken, és úgy tűnik, hogy kulcsfontosságú résztvevője a gyulladás, az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma (MetS) kialakulásának. Megvizsgáltuk, hogy az adiponektin és a gyulladásos markerek, az inzulinrezisztencia és a MetS közötti kapcsolat független-e az elhízástól.

Módszerek és eredmények:

A vizsgálatot 1094 27-77 éves férfival és nővel végezték, egy reprezentatív közösségi populációból. Mértük a szérum gyulladásos markereit, az inzulinrezisztencia modell (HOMA-IR) és a prevalens MetS értékelését homoosztázis modell alkalmazásával, a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program ATPIII kritériumait felhasználva. Az adiponektin nemi és életkor szerinti plazmakoncentrációi közvetetten korreláltak a testtömeg-indexdel (BMI), a derék-csípő arányával, a diasztolés vérnyomással, a trigliceridekkel, a glükózzal és az éhomi inzulinnal, és pozitívan korreláltak a HDL-koleszterinnel (a globális elhízás összes P 1 pandémiája) Az is ismert, hogy az elhízásnak van egy erős gyulladásos összetevője, amely hozzájárulhat a MetS és az érbetegségek kialakulásához.

Alapvető változás volt a zsírszövet aktív endokrin szervként történő elismerése, amely számos bioaktív molekulát állít elő, amelyek adipokinek néven ismertek, amelyek közvetíthetik az elhízás szisztémás egészségügyi hatásait. Néhány ilyen adipokin például a tumor nekrózis-faktor a (TNF-a), az interleukin-6 (IL-6), az interleukin-18 (IL-18), a leptin és az adiponektin. A 3, 4 Adiponectin, más néven AdipoQ és Acrp30, egy citokin, amelyet kizárólag és bőségesen termelnek az adipociták. 5, 6 A legtöbb más adipocita eredetű hormontól eltérően a keringő adiponektin szint csökkent az elhízásban. Az adiponektin fokozza a zsírsavak oxidációját, és közvetlenül érzékenyíti a testet az inzulinra. A 8., 9. adiponektin az elhízás és a cukorbetegség állatmodelljeiben is megfordítja az inzulinrezisztenciát. 9, 10 Emberekben a hypoadiponectinemia az inzulinrezisztenciával, a 11, 12, 13 és hosszában a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatával jár. 14, 15 Az adiponektinnek új gyulladáscsökkentő hatása is van. In vitro az adiponektin az endothel sejtek gyulladásos reakcióit szabályozza a nukleáris faktor-kB jelátviteli utakon keresztül, a 16, 17 gátolja a 18 makrofág funkciót, és csökkenti az adipocitákból származó citokin szekréció szabályozását is. 19.

Ezek a vizsgálatok alátámasztják az adiponektin kulcsszerepét az elhízással, valamint az anyagcsere- és érrendszeri megbetegedésekkel járó gyulladás mechanizmusában, ezért az adiponektin új terápiás célpont lehet. 4, 20 Mivel azonban az elhízás maga is összefüggésben áll a hipoadiponektinémiával, fontos meghatározni, hogy az adiponektin társul-e gyulladással, inzulinrezisztenciával és anyagcsere-kockázattal, függetlenül az elhízás hatásaitól. Ezenkívül a populáció-alapú vizsgálatok, amelyek a plazma adiponektin és a prevalens MetS összefüggését vizsgálták, gyakran vagy csak részben alkalmazkodtak ezekhez a zavaros asszociációkhoz. 21, 22, 23, 24 Korábban beszámoltunk arról, hogy az IL-18, egy gyulladáscsökkentő citokin megemelkedett szintje függetlenül kapcsolódik a MetS-hez egy egészséges általános populációban. Ebben a tanulmányban megvizsgáltuk az adiponektin független (additív) asszociációját gyulladásos markerekkel, inzulinrezisztenciával és prevalens MetS-sel ugyanabban a populációban.

mód

Népességi tanulmány

A carotis ultrahangbetegség értékelésére szolgáló közösségi vizsgálat kiválasztási kritériumait és tanulmánytervét korábban részletesen leírtuk. 26, 27 Röviden: 1111 túlnyomórészt 27-77 éves, átlagosan 53 éves fehér személyből származó véletlenszerű minta volt, amely a nyugat-ausztráliai Perthből származik, akiket kardiovaszkuláris kockázati tényezők szempontjából vizsgáltak, és carotis B-módú ultrahangot végeztek. Az alanyok száma egyenletesen oszlott meg a nemek és az egyes korok decilisek szerint. Ez a vizsgálati minta 1094 alanyra (547 nő, 547 férfi) korlátozódott, akiknél az éhomi plazma adiponektin-koncentrációt mértük. Az alanyok rendelkeztek az éhomi szérum glükóz (n = 1092), az inzulin (n = 1088), a nagyon érzékeny C-reaktív fehérje (hsCRP) (n = 1059), az IL-6 (n = 1019) és az IL-18 (n = 1025). A dohányzás, a magas vérnyomás vagy a cukorbetegség klinikai lefolyásának rögzítésére önállóan kitöltött kérdőívet használtak. Antropomorf méréseket és a két nyugalmi vérnyomás alsó értékét rögzítettük. A testtömeg-indexet (BMI) súly (kg)/magasság (m) 2-ként számoltuk. A vizsgálati protokollt a Nyugat-Ausztráliai Egyetem intézményi etikai bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálat minden résztvevőjétől írásos beleegyező nyilatkozatot kaptak.

A metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia meghatározása

A 2001. évi Nemzeti Koleszterin Felnőtt Felnőttképzési Program (ATP III) jelentése az ATPIII - MetS-t a következő három vagy annál több jellemzőként határozta meg: a központi elhízás a derék kerületével mérve> férfiaknál> 102 cm, nőknél> 88 cm; hipertrigliceridémia - 150 mg/100 ml (1,7 mmol 1-1); alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL) -1) férfiaknál és -1) nőknél; magas vérnyomás - 130 Hgmm szisztolés vagy - 85 Hgmm diasztolés vagy egyidejű vérnyomáscsökkentők és éhomi glükóz - 110 mg/100 ml (6,1 mmol l −1). 1

Az alanyokat a Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF) IDF-MetS új meghatározása szerint is csoportosítottuk. 28 Ezt centrális elhízásként határozták meg, amelyet derékbőséggel és a következő két tünet bármelyikével mértek: hipertrigliceridémia, alacsony HDL-koleszterin, magas vérnyomás és emelkedett éhomi glükóz, amelyek megegyeztek az ATPIII kritériumokkal, kivéve az éhomi glükózt, amelyet alsó határértéke -100 mg/100 ml (5,6 mmol 1 -1). A központi elhízás meghatározásához a derék kerületeit használtuk a sávban (94 cm férfiaknál, 80 cm nőknél), mert túlnyomórészt kaukázusi populáció volt.

Az egyes ATPIII vagy IDF kritériumok által meghatározott egyes MetS komponensek számát 0-tól 5-ig szintén meghatároztuk. Az inzulinrezisztencia-indexet a homoostasis modell pontszámával (HOMA-IR) értékeltük, amelyet mmol -1 -1 és az éhomi inzulinszint milligramm/liter, osztva 22-vel, 5-vel. 29

Biokémiai elemzés

Minden alanyból éhomi vérmintát nyertünk. A plazma adiponektin szintjét kereskedelemben kapható kvantitatív szendvics enzim immunvizsgálati technikával mértük (R&D Systems Inc., Minneapolis, Minnesota, USA). A variáció variációi (CV) a vizsgálaton belül 3,6 és 5,8%, a vizsgálatok közötti CV-k pedig 7,0 és 8,5% között változtak. A szérum hsCRP-t mikrorészecskés zavarossági teszttel mértük 0,1 - 21,0 mg l-1 tartományban. Az IL-6 szérumot enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) (Quantikine HS, R&D Systems) mértük, 0,38-10,0 ng 1 -1 vizsgálati tartományban. Az IL-18 szérumot kereskedelemben kapható ELISA módszerrel (MBL Co. Ltd., Nagoya, Japán) mértük. Az inzulint literenként milliliterenként mértük Tosoh A1A-600 immunvizsgálattal, két helyből álló immunenzimometriai vizsgálattal. Az összes koleszterin, HDL koleszterin és triglicerid szintet enzimatikusan Hitachi 747 autoanalizátorral határoztuk meg, a fehérvérsejtek (WCC) számát Coulter számítógépen mértük.

Statisztikai analízis

A következő pozitív torzítási változókat, az adiponektint, a glükózt, az inzulint, a HOMA-IR-t, a hsCRP-t, az IL-6-ot és az IL-18-t log-transzformáltuk elemzés céljából. A logaritmikus átlagokat visszafordítottuk, és geometriai átlagként mutattuk be. Minden folyamatos változóhoz fél vagy 95% konfidencia intervallummal (CI) rendelkező kompozíciókat adtunk meg. A folyamatos változókat párosított t-teszttel hasonlítottuk össze a párosított mintákra és a varianciaanalízissel több mint két csoportra. A kategorikus változókat összehasonlítottuk a χ 2 teszttel .

Az életkorral korrigált adiponektinszint geometriai átlagát a testtömeg-index (BMI) alacsony, közepes vagy magas tercier csoportja és a nők (bal oldali panel) és a férfiak (jobb panel) derék-csípő aránya szerint jelentik.

Teljes méretű kép

Gyulladásos markerek a plazma adiponektin szintje szerint

Az 1. táblázat azt mutatja, hogy a hsCRP, IL-6, IL-18, fibrinogén és WCC gyulladásos markerek életkorhoz igazított szintje fokozatosan csökkent a nemspecifikus adiponektin kvartilisekben (mindegyik P −2 (mindkét P −1 trend (P

Az életkorhoz és nemhez igazított geometriai átlagos adiponektinszinteket milligramm/literben a csoportok közötti szokásos hibasorozatokkal közöljük, a metabolikus szindróma komponenseinek száma szerint 0 és 5 között, a felnőttkori koleszterinoktatási program kritériumai alapján III. Panel (ATPIII). testtömegindex (BMI) által elkülönített alcsoportokban BM 25 kg m −2 (kikelt oszlopok) és testtömeg-index (BMI)> 25 kg m −2 (folytonos fekete sávok). A normál BMI alcsoportban nem volt négynél több metabolikus összetevővel rendelkező beteg. A metabolikus szindróma összetevőinek kritériumainak részletes leírását lásd a Módszerekben.

Teljes méretű kép

Az adiponektinmentes modell logikai regresszióanalízise az életkorot, a nemet, a BMI-t, a log inzulint és a log IL-18-at független ATPIII-MetS asszociációként, az életkorot, a nemet, a BMI-t, a log inzulint és a WCC-t azonosította IDF-MetS asszociációként. Ezekhez a kovariátokhoz való alkalmazkodás után a nemre specifikus plazma adiponektin kvartiliseket szignifikánsan hozzáadtuk a MetS predikcióhoz. A 3. ábra szemlélteti, hogy a MetS módosított OR-jai csökkentek a nemi specifikus plazma adiponektin kvartilisek növekedésével. Az alsó kvartilishez képest a felső részen lévő egyének 0, 21 (95% CI, 0, 11–0, 42; P) OR értékeket állítottak be.

Felső panelek ( a, b ) mutatják a korrigált valószínűségi arányokat (▪) és azok 95% -os konfidencia intervallumait a metabolikus szindrómára vonatkozóan, amelyeket a felnőttek III. panel-kezelésének kritériumai határoznak meg (ATPIII - MetS) ( a ) és a Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF - MetS) kritériumai. b ) a teljes populációban, nemspecifikus plazma adiponektin kvartilisek szerint, 1 referencia kvartilis (valószínűségi arány 1, 0). A modellt életkor, nem, testtömeg-index (BMI), log inzulin és log interleukin-18 vagy fehérvérsejtszám (WCC) alapján állítottuk be. Alsó panelek ( c, d ) mutatják a korrigált valószínűségi arányokat (▪) és azok 95% -os konfidencia intervallumait a nemspecifikus plazma adiponektin kvartilisek szerint az ATPIII - MetS esetében a BMI-vel kg 25 kg m −2 rétegzett populációban ( c ) és a BMI> 25 kg m −2 ( d ) A modellt ugyanazokkal a kovariánsokkal korrigáltuk, mint a teljes populációt a BMI kivételével.

Teljes méretű kép

vita

Ez egy széles népességalapú, férfiak és nők körében végzett vizsgálat széles korosztályban, amely az adipozitás és a HOMA-IR pontszámok széles skáláját tartalmazta. Ez általában egészséges populáció volt, alacsony a cukorbetegség és a klinikai érrendszeri betegségek előfordulása, csökkentve ezzel a fordított okozati összefüggés valószínűségét. A vizsgálat fő megállapításai a következők voltak: (1) a plazma adiponektin-koncentrációja közvetetten összefüggött számos keringő gyulladásos markerrel, függetlenül az elhízástól és az inzulinrezisztenciától; (2) a plazma adiponektin szintjei közvetetten összefüggtek az elhízástól független inzulinrezisztencia pontszámokkal; és (3) a magasabb keringő adiponektin koncentrációk csökkent MetS prevalenciával társultak, és a kapcsolat független volt az elhízás szintjétől, az inzulinrezisztenciától és a gyulladásos markerektől.

Adataink megerősítik, hogy a szexuális és zsigeri elhízás az adiponektin plazmakoncentrációjának fő meghatározója. 5, 6, 7, 30 A teljes BMI-szint és a derék-csípő arány, amely tükrözi a teljes és a zsigeri zsírosságot, az adiponektin plazmakoncentrációjának additív csökkenésével járt (1. ábra). Ennek megfelelően az adiponektin mRNS szintje alacsonyabbnak bizonyult az elhízott zsírszövetben, mint a sovány egyének szintje, és alacsonyabb a zsigeri és a szubkután zsírszövetben. 6, 31 hímnek szignifikánsan alacsonyabb volt a plazma adiponectin szintje, mint a nőknél, összhangban a korábbi vizsgálatokkal. 7, 30 Ez részben kapcsolódhat az androgének adiponektinszintre gyakorolt ​​gátló hatásához. 32

Bizonyíték van arra, hogy az adipokinek, mint például a TNF-a, az IL-6 és az IL-18, részt vesznek a MetS-hez hozzájáruló szisztémás gyulladásos állapot kialakulásában. 3, 25 A többi adipokintól eltérően az adiponektin gyulladáscsökkentő hatásúnak tűnik. Ennek megfelelően megfigyeltük a keringő adiponektin szignifikáns inverz összefüggését a gyulladásos markerekkel, a hsCRP, az IL-6, a fibrinogénnel és a WCC-vel, miután szignifikáns kovariánsokat állítottunk be (2. táblázat). A korábbi vizsgálatok nem voltak következetesek, néhány jelentés összefüggést közölt a keringő adiponektin és a gyulladásos markerek között, 24, 33, 34, míg más vizsgálatok nem találtak szignifikáns összefüggést. 35, 36 Ezen eltérések némelyike ​​magyarázható a vizsgált populációk életkor, nem, dohányzás, valamint az elhízás és az inzulinrezisztencia szintjének különböző jellemzőivel. Ebben a tanulmányban alkalmazkodtunk ehhez a zavartsághoz, és megerősítettük a keringő adiponektin független asszociációját számos szisztémás gyulladásos markerrel.

Szintén erős összefüggést találtunk a keringő adiponektin és a MetS komponensek között, összhangban az adiponektin inzulinszenzibilizáló hatásával, valamint a glükóz és lipid anyagcserében való részvételével. 8, 9, 10 Eredményeink megerősítik a különböző etnikai csoportokra vonatkozó korábbi megállapításokat. 11, 12, 22, 24, 30 A plazma adiponectin szintje szintén szorosan összefügg az inzulinrezisztencia modell értékelésével a homeosztázis modellben, amelyet más populációs vizsgálatok is alátámasztanak. 11., 12., 13., 24. Abbasi és mtsai. 37 elsődleges bizonyítékot szolgáltatott az adiponektin-koncentráció és az elhízástól független inzulinrezisztencia összefüggésére egy 60 nem cukorbetegben végzett vizsgálatban. Megerősítettük ezt a fontos megállapítást egy nagy közösségi alapú vizsgálatban, amely kimutatta, hogy a plazma adiponektin továbbra is erős inverz kísérője a HOMA-IR pontszámnak, miután beállította az elhízást és más nagy kovariánsokat (3. táblázat). A plazma adiponektin közvetett módon továbbra is kapcsolatban állt a HOMA-IR pontszámmal normál BMI-vel rendelkező alanyokban, ami azt is sugallja, hogy a keringő adiponektin és az inzulinérzékenység összefüggése az elhízástól függetlenül.

Bár az adiponektint széles körben úgy gondolják, hogy kulcsfontosságú szereplő a MetS fejlődésében, csak néhány átfogó általános populációs tanulmány létezik. 4, 20 Choi és mtsai. 21 egy 372 idős koreai prospektív vizsgálatában azt találta, hogy az adiponektin szintje szorosan összefügg a cukorbetegség és a MetS kialakulásával. Mohan és mtsai. Az ázsiai indiánok kis esettanulmány-tanulmányában 22 azt mutatta, hogy az alacsonyabb adiponektin-szint összefügg a prevalens MetS-sel. Matsushita és mtsai. 23 keresztmetszeti vizsgálatot végzett 624 középkorú japán férfi részvételével, és megállapította, hogy az adiponectin szintek gyakoribb MetS prediktorok voltak, mint a TNFα, az IL-6 vagy a CRP, bár az életkor és a dohányzás volt az egyetlen kovariáns az elemzésük során. Wannamethee és mtsai. 24 brit regionális kardiológiai vizsgálatban, melyben 3640 60–79 éves, nem cukorbeteg ember vett részt, más kovariánsok BMI-jét korrigálták, és azt tapasztalták, hogy a MetS valószínűsége jelentősen csökken az adiponektin növekedésével. Ennek ellenére az inzulinrezisztencia és a gyulladás mértékét nem vonták be a modellbe kovariátként. 24.

Összehasonlításképpen, közösségi tanulmányunkban férfiak és nők egyaránt széles korosztályban és adipozitási tartományban szerepeltek, és kiterjedtek a gyulladásos markerek és az inzulinrezisztencia mérésére is. Korábban beszámoltunk arról, hogy az IL-18 emelkedett szintje, az elhízás és a hiperinsulinémia mellett, független közreműködő volt a prevalens ATPIII-MetS-ben ebben a populációban. 25 Jelenleg a plazma adiponektinre is kiterjesztettük a vizsgálatot, amelynek keringési szintje a prevalens MetS-szel is összefüggésbe hozható volt, így a legmagasabb adiponektin-koncentrációjúaknak az AFIII-MetS csökkenése ~ 80% volt és az IDF esélye 50% -kal csökkent. MetS arányok. Az adiponektin szintén szorosan társult a túlsúlyos MetS-szel olyan embereknél, akik szegényebbek voltak az elhízottakhoz képest (3c. Ábra), ami ismét arra utal, hogy az asszociáció független az adipozitástól. Az ok-okozati összefüggéstől függetlenül kimutattuk, hogy a plazma adiponektin nagyon erős kockázati marker a MetS számára az általános populációban, amely független az adipozitás mértékétől, az inzulinrezisztenciától és a gyulladásos markerektől.

Ismerünk néhány tanulmányi korlátot. Keresztmetszeti vizsgálatban nem lehet ok-okozati összefüggést bizonyítani, és a hasznos tanulmányok segíthetnek megerősíteni eredményeinket. A cukorbetegségben szenvedő személyeket a kis létszám miatt nem zárták ki, és kizárásuk nem lenne jelentős hatással az eredményekre. Emberben az adiponektin különféle molekulatömegű komplexekként kering, és úgy tűnik, hogy nagy molekulatömegű (HMW) izoformák, amelyek relevánsabbak az inzulinrezisztencia előrejelzésében. 4, 20 Bár magas összefüggést mutattak ki a HMW és a teljes adiponektin között, a jövőbeni vizsgálatok, amelyek kiértékelhetik az adiponektin és a HMW teljes arányát, informatívabbak lehetnek. 4, 20

Összességében megállapításaink azt sugallják, hogy az adiponektin magasabb szintje enyhítheti a zsír-, inzulinrezisztencia és anyagcsere-rendellenességekkel járó gyulladást mind szegény, mind elhízott egyéneknél. Az adiponektin szekrécióját vagy hatását fokozó beavatkozások tehát potenciálisan metabolikus és érrendszeri betegségek kezelésére szolgálhatnak, bár az adiponektin szív- és érrendszeri betegségekkel szembeni védelmének klinikai bizonyítékai ellentmondásosak. 38 Mindenesetre a keringő adiponektin szint erős mutatója a MetS kockázatának, függetlenül az adipozitás arányától.

Közzététel/összeférhetetlenség