• elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • résztvevők
  • Eljárás és mérések
  • Tanulmányi gyógyszerek
  • A nyál mérése
  • Ellenőrizze az Ön által választott akkumulátor méréseket
  • Képértékelési feladat
  • Statisztikai analízis
  • az eredmény
  • A vizsgált gyógyszerek hatása a nyál kortizol szintjére
  • A vizsgált gyógyszerek hatása az elsődleges és a másodlagos eredmények arányára
  • A tanulmányi gyógyszerek hatása a képértékelés szerepére
  • A vizsgálati gyógyszer hatása a mellékhatásokra
  • vita
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • További táblázatok
  • PDF fájlok
  • További kép S1
  • További kép S2

elemeket

absztrakt

Becslések szerint az opiátfüggőség, leggyakrabban a heroinfüggőség, világszerte 13–22 millió embert érint. 1 A heroinfüggőség kockázatai közé tartozik a halálos túladagolás, a fertőzések (beleértve az endocarditist, az emberi immunhiányos vírusfertőzést és a hepatitis C vírusfertőzést), a társadalmi szétesés, az erőszak és a bűnözés. 2 A heroinfüggőség krónikus relapszusos rendellenességként ismert, amelyet a kényszeres drogfogyasztás és a gyógyszerfogyasztás kontrolljának elvesztése jellemez. 3 A heroinhasználat iránti vágyat gyakran a vágy motiválja - a gyógyszer pozitív hatásainak szubjektív tapasztalata és átélése. 4, 5 Klinikai kutatások kimutatták, hogy az opioid-fenntartó programok rendszeres opioid-adagolással, beleértve a gyógyszeres heroint (diacetil-morfin), kedvező kezelés-visszatartást eredményeznek és csökkentik az illegális opioid-használatot heroin-függő betegeknél. 6 A betegek jelentős része azonban, különösen a metadon fenntartó kezelés alatt, továbbra is vágyakozik a heroin iránt, és tiltott heroin-használatról számol be. 7

adagolása

A heroinfüggőség akut abbahagyása negatív affektív állapothoz társul, amelyet dysforia, ingerlékenység, szorongás, valamint rendellenes stresszreaktivitás jellemez, ami negatív potenciamechanizmusok révén a gyógyszer felfedezéséhez vezet. 8, 9 Például az absztinens heroinfüggő személyek fokozott reaktivitást mutatnak a stresszre, ami fokozott vágyzal és elvonási tünetekkel jár. 10 A hipotalamusz-hipofízis-adrenokortikális szintek aktiválódásáról és az emelkedett glükokortikoid-szintekről (azaz az emberi kortizolról) valóban beszámoltak az opioid megvonási szindrómák során11, míg az opioid agonisták csökkent kortizol szekrécióval társultak. 12 Az opiát beadása után heroinfüggő betegeknél elnyomott nyálkortizol szintet, 13 csökkent étvágy pontszámot és amygdala aktivitást is találtunk. 14, 15, 16 Ezenkívül az opioid részleges agonista buprenorfinról kiderült, hogy egészséges embereknél elnyomja a pszichoszociális stresszre adott válaszokat. 17.

Megállapították, hogy a stressz (vagyis a stresszes élő események és a stresszes állapotok) növeli az étvágyat és növeli az opiáthasználathoz való visszatérés kockázatát. 18, 19, 20 Nem ismert azonban, hogy a glükokortikoidok részt vesznek-e ezen stresszhatások közvetítésében. Ha igen, a heroinfüggő glükokortikoidok beadása fokozott vágyat eredményezhet. Másrészt kimutatták, hogy a glükokortikoidok exogén beadása átmenetileg csökkenti a memória különféle formáinak megszerzését, ideértve a szorongásos rendellenességekben kialakuló averzív memóriát is, 21 és ezáltal csökkentheti a függőségtől függő memóriát is. A kábítószer-függőség neurobiológiája meglepő jellemzőkkel rendelkezik, hasonlóan a tanulás és az emlékezet neurobiológiájához, beleértve a közös idegi áramköröket és a molekuláris mechanizmusokat. 22, 23 A függőség ezen neurobiológiai modelljeivel összhangban, szenvedélybetegeknél végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a kábítószer-használattal kapcsolatos ingerek által kiváltott feltételes válaszok kiváltása fontos a kábítószer-használat és a visszaesés fenntartásában. 24, 25 A memória ezért fontos szerepet játszik a függőségben, mivel a drogfogyasztáshoz kapcsolódó erős ingereket tárol, amelyek erős vágyérzetet váltanak ki. 5., 22., 24., 26. A kortizol beadása tehát csökkentheti a memóriafüggőség elsajátítását és ezáltal a vágy érzését.

Egyelőre nem tudni, hogy az exogén glükokortikoidok növelik-e vagy inkább csökkentik-e az étvágyat a heroinfüggő betegeknél. Tekintettel a stresszhatások megértésének és a függőség kezelésének jelentős klinikai következményeire, ez a tanulmány megvizsgálta a kortizol egyszeri alkalmazásának heroinfüggő betegek vágyára gyakorolt ​​hatásait. Azt is megvizsgáltuk, hogy a kortizol hatása függ-e a heroinfogyasztás napi adagjától, mivel kimutatták, hogy a glükokortikoidok kölcsönhatásba lépnek az opioid rendszerrel. 27.

Anyagok és metódusok

résztvevők

Valamennyi résztvevőt a heroin kezelésére vonatkozó szabványosított protokoll alapján választották ki, amelyre a svájci Bázelben, a bázeli klinika JANUS kezelési központjában, a Pszichiátriai Egyetemen került sor. A heroinnal támogatott kezelés abból áll, hogy gyógyszeres heroint (diacetil-morfint) írnak fel naponta kétszer más orvosi és pszichoszociális szolgáltatásokkal kombinálva. 28 Egyéb szolgáltatások közé tartozik a szomatikus és pszichiátriai állapotok orvosi ellátása, heti egyéni és csoportos támogató értekezletek, valamint szociális munkások segítsége.

Harmincegy ICD-10 opioid-függő résztvevő írásos beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez. A minta nagyságát az alfa 0,05-ös átlagos hatásméret és a 0,8-as erősség feltételezése alapján becsültük meg. A beiratkozás után két résztvevőt ki kellett zárni, az egyiket egy másik pszichiátriai rendellenesség miatt I az orvosi vizsgálat során, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, és egy másik résztvevő egy nem meghatározott nyugtató (flunitrazepam) tiltott egyidejű alkalmazása miatt a vizsgálat első napján. A fennmaradó 29 résztvevő (7 nő, 22 férfi) befejezte a vizsgálatot, és bekerült az elemzésekbe (lásd a folyamatábra kiegészítő információit, az S1 kiegészítő ábrát). Az átlagéletkor 42,4 (sd 7, 9) év volt, a heroinfogyasztás átlagos időtartama 23,3 (sd 9, 0) év volt, a jelenlegi napi bevitel pedig 395,8 (sd 171, 1) mg heroin volt. A hét nő közül kettő orális fogamzásgátlót alkalmazott (további demográfiai és pszichometriai információkat az 1. táblázat tartalmaz).

Asztal teljes méretben

A felvételi kritériumok egy 18 évesnél idősebb életkorból álltak, amely megfelelt az ICD-10 opioid-függőségi kritériumoknak, és kórtörténetében intravénás heroinfogyasztás volt, változatlan intravénás heroinpótlással legalább 3 hónapig. Ezenkívül a résztvevőknek képesnek kellett lenniük az utcai drogok egyidejű használatának ellenőrzésére, és azt kellett mondaniuk, hogy a vizsgálatban való részvételük ideje alatt tartózkodjanak az illegális drogok használatától. A vér alkoholszintjének a vizsgálat mindkét napján 30 ml alatt kellett lennie. Vizelet kábítószer-teszt (amfetamin, benzodiazepin, kokain/benzolegonon, metadon, opiátok/morfin, kannabisz; Stephany Diagnostics, Grenzach-Wyhlen, Németország) és lélegzetvizsgálat (Dräger Alcotest 6510 Fuel Cell Breathalyzer, Lübeck, Németország) hely mindkét tanulmányi nap elején. A kábítószer-szűrési eredményeket további kovariánsoknak tekintették a statisztikai modellben (lásd: eredmények).

A kizárási kritériumok a szisztémás vagy lokális glükokortikoid terápia vagy a glükokortikoid túlérzékenység közelmúltbeli története, az opioidfüggőségen kívüli I. tengelyes rendellenességek, a jelenlegi egészségi állapot (például a fertőző betegség), a tanulmányi beleegyezési űrlap elolvasásának és megértésének képtelensége, terhesség vagy szoptatás voltak. A tanulmányt a helyi etikai bizottság és a terápiás termékek engedélyezésével és felügyeletével foglalkozó svájci ügynökség hagyta jóvá (Swissmedic, Bern, Svájc). A vizsgálatot a ClinicalTrials.gov webhelyen regisztrálták (//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01718964?term=de+quervain&rank=5). A vakítás a vizsgálat során fennmaradt. Valamennyi résztvevő utalványt kapott a helyi szupermarketekbe (80 svájci frank értékben) a részvételük ellenértékeként.

Eljárás és mérések

A vizsgálatot két vizsgálati napon végezték (mindegyik 120-135 percig terjedt) 1230 és 1630 óra között. A svájci Bázelben, Bázelben, az Egyetemi Pszichiátriai Klinika JANUS Központjában, 2012. november - 2013. július. Mindkét tanulmányi nap legalább 1 hétig, de legfeljebb 3 hétig tartott. A vizsgálat első napjának kezdeti szűrését leszámítva mindkét vizsgálati nap ugyanazt az eljárást követte (lásd 1. ábra). Először a kiindulási nyálmintákat vették, és a pszichometriai intézkedéseket tesztelem segítségével értékelték. Ezután a vizsgálati gyógyszert adtuk be, majd egy órás pihenőidőt követett a vizsgálati gyógyszer felszívódásának lehetővé tétele érdekében. A vizsgálati elem jelentéskészítési intézkedésekből, nyálmintákból és életfontosságú jelekből állt. Ezt a teszt akkumulátort a vizsgálat mindkét napján összesen négyszer (I-IV) adtuk be (I: 15 perc. A vizsgálati gyógyszer beadása előtt, II: 60 perc. A vizsgált gyógyszer beadása után, III: 90 perc. A vizsgált gyógyszer után beadás, IV: 120 a vizsgálati gyógyszer beadása után azonnal heroin beadása után). Ezután, 75 perccel a vizsgálati gyógyszer beadása után, képértékelési feladatot hajtottak végre. Ennek a feladatnak az volt a célja, hogy megvizsgálja, hogy a kortizol befolyásolja-e a droggal és nem droggal kapcsolatos képek minősítési követelményeit (lásd alább).

A tanulmányok menete. Az x tengely az idő tengelyét mutatja. A vizsgálati gyógyszert (azaz kortizolt vagy placebót) 0 perc múlva adják be.

Teljes méretű kép

Tanulmányi gyógyszerek

A résztvevőket randomizálták, hogy megkapják az első orális kortizolt (20 mg, két 10 mg hidrokortizon tabletta; Galepharm, Küsnacht, Svájc) vagy placebót (két hasonló tabletta). Ezt a kortizoladagot használták korábbi tanulmányokban, amelyekben a kortizol egyszeri alkalmazásának a fóbiás félelemre gyakorolt ​​hatását vizsgálták. 7-21 napos kimosási időszak után a résztvevők a vizsgálat második napján olyan kezelést kaptak (kortizol vagy placebo), amelyet a vizsgálat első napján nem kaptak meg. A Bázeli Gyógyszertár Egyetemi Kórháza elkészítette és megvakította a vizsgálati gyógyszereket (kettős-vak, placebo-kontrollos crossover tervezés).

A nyál mérése

A nyálat Salivette (Sarstedt, Rommelsdorf, Németország) segítségével gyűjtöttük be. Nyálmintákat vettünk 15 perccel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt (-15) és 60 perccel (+60) után, közvetlenül az inger beadása után (+90) és intravénás heroin után (+120). A nyál kortizolt a fent leírtak szerint elemeztük. 29.

Ellenőrizze az Ön által választott akkumulátor méréseket

Képértékelési feladat

Ennek a feladatnak a célja annak vizsgálata volt, hogy a kortizol befolyásolja-e a kábítószerrel és a kábítószerrel kapcsolatos képek minősítési követelményeit. A képi ingereket egy laptop egyik sötét helyiségében, egyidejűleg legfeljebb két résztvevőből álló csoportokban mutatták be. A képi ingerek a kábítószerrel kapcsolatos képekből és a kötetlen képek három kategóriájából (azaz semleges, negatív és pozitív fényképek) álltak, négy kategóriánként négy különböző képpel. A két vizsgálati nap során két összehasonlítható verziót használtak. A képek álvéletlenszerűek voltak annak a szabálynak megfelelően, hogy az azonos kategóriába tartozó képek soha nem követték egymást. A fotókat minden résztvevő számára azonos sorrendben mutatták be. Minden képet 4 másodpercig mutattak be, majd felhívást kaptak a kép jellegzetes ízének értékelésére vizuális analóg skála segítségével. A gyógyszerekkel kapcsolatos képek kivételével minden kép a Nemzetközi Affektív Képalkotó Rendszerből készült. A kábítószerrel kapcsolatos képek nem szabványosított képek voltak, amelyek olyan kábítószerekkel kapcsolatos témákkal foglalkoztak, mint az injekciós kábítószer-használat, a kábítószer-készítés és a tipikus kábítószer-fogyasztási helyzetek.

Statisztikai analízis

Az öt változót (VASC, HCQ, STAI, STAXI, SOWS) négy különböző időpontban mértük: kiindulási (I), 60 perces (II) és 90 perces (III) vizsgálati gyógyszerbevitel után és heroinfogyasztás után (IV), leírtuk (lásd még az 1. ábrát). Az öt megfigyelt változó mindegyikéhez négy ismételt mérés esetén teszteltük a korrelációs struktúrát, és megfigyeltük a korreláció csökkenését a heroinfogyasztás után. Ezért két külön modellt (1) számítottunk ki a heroinfogyasztás előtti két időpontra (II, III) és (2) a heroinfogyasztás után (IV). Az elemzéseket R-ben (//www.r-project.org/) végeztük. Szükség esetén lineáris modelleket és lineáris vegyes modelleket (nlme csomag) használtunk varianciaanalízissel (SS II) kombinálva. Ismételt mérések esetén a résztvevőt bekeverték a vegyes modell véletlenszerű hatásaként. A függő változók az öt megfigyelt változó mérése voltak. Független változó volt a vizsgált gyógyszer (placebo vagy kortizol).

A kortizol beadásának hatása az étvágyra. Megjelennek az erőforrások és a szokásos hibák. A vizsgált gyógyszer kortizol/placebo volt. A folytonos vonal a placebo gyógyszert, míg a szaggatott vonal a kortizol gyógyszert jelöli. VASC, vizuális analóg skála a vágyhoz.

Teljes méretű kép

Egy másik elemzés során mindhárom idõpontot egyszerre vettük fel ugyanabba a lineáris vegyes modellbe (azaz 60 és 90 perccel a gyógyszeres kezelés és a heroinfogyasztás után). Itt is jelentős kölcsönhatást találtunk a gyógyszercsoport és a heroin között a VASC-n (F (2, 138) = 6, 19, P = 0, 0027).

A tanulmányi gyógyszerek hatása a képértékelés szerepére

Egyre több bizonyíték van arra, hogy a memóriában és az addikcióban részben az idegi áramkörök és a molekuláris mechanizmusok osztoznak. 22 A függőség kritikus neuroadaptációi szerint az agy jutalmazási rendszerei túlérzékenyek lehetnek a gyógyszerekkel és a kábítószerrel kapcsolatos ingerekkel szemben. 26 Fontos, hogy a drogfogyasztáshoz kapcsolódó erős ingerek, amelyek erős vágyérzetet keltenek 5, memóriában tárolódnak; függő memóriának is nevezik. 24 Ezenkívül a vágyat a memóriában tárolt kontextuális jelzések váltják ki. Ezért ebben a tanulmányban a glükokortikoidoknak csökkenthet az étvágyuk azáltal, hogy rontják a függő memória és/vagy a kontextuális memória megszerzését. Ezen elképzelés szerint a kortizolnak a képi "ízlés" miatt a kábítószerrel kapcsolatos képek minősítését is csökkenteni kellett volna. Azonban nem figyeltünk meg kortizol hatást a gyógyszerrel kapcsolatos ingerek értékelésére, amikor kifejezetten említettük. A kortizol-hatás hiányának lehetséges magyarázata ebben a helyzetben az lehet, hogy a kifejezetten említett kábítószerrel kapcsolatos ingerek túl erősek ahhoz, hogy a kortizol befolyásolja őket. Érdekes módon hasonló eltérést találtak a deklaratív memória esetében, ahol a kortizol csökkenti a memória visszakeresését egy szabad felidézési feladatban, de nem az olyan felismerési feladatban, amely az ingerek kifejezett bemutatását foglalja magában. 35

Alternatív megoldásként, vagy a glükokortikoidok memóriára gyakorolt ​​hatása mellett a kortizol közvetlen hatást gyakorolhat a jutalmazási rendszerre, mivel korábbi tanulmányok szerint a glükokortikoidok hatással lehetnek a dopaminerg transzmisszióra és a jutalom viselkedésére. 39, 40 A tanulmányok azonban nem egyértelműek a hatás irányát illetően. Például egy patkányokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy az akut glükokortikoid adagolás a nucleus accumbensben fokozza a dopamin jelátvitelt és fokozza a kokainkeresés helyreállítását. Ezzel szemben egy egészséges emberen végzett vizsgálat kimutatta, hogy az akut glükokortikoid-kezelés az agy jutalomkörének globális csökkentését indukálja. 40

Befejezésül úgy gondoljuk, hogy ez az első vizsgálat, amely kontrollált vizsgálati tervben vizsgálta a kortizol beadásának akut hatásait heroinfüggő betegek populációjában. Ez azt mutatja, hogy a kortizol egyszeri beadása csökkent vágyhoz vezet. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell határozniuk azokat a lehetséges tényezőket, amelyek befolyásolják a kortizol vágyakozásra gyakorolt ​​hatásait, mint például a nemi szteroid hormonok 44, valamint fel kell tárni a glükokortikoidok mechanizmusát és terápiás potenciálját a kábítószer-függőségben. Különösen jelentős klinikai érdeklődésre tarthat számot a glükokortikoidok ismételt alkalmazásának hatásainak vizsgálata, és hogy a glükokortikoidok fokozhatják-e az expozíción alapuló terápiát, amint azt a fóbia megmutatta. 29 Ezenkívül érdekes lesz megvizsgálni, hogy a kortizol alkalmas-e absztinens betegek recidívájának megakadályozására.