Ajánlás az orvosi genetikához a prenatális genetikai tesztek indikációjához a veleszületett rendellenességek prenatalis multimarker szűrésének (VVCH) eredményei alapján.
(az OU MZSR 2006.10.19-i 14631-3/2006-OZS sz. nyomán, a Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának Értesítője 2006: A Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának szakmai irányelve a veleszületett rendellenességek prenatális multimarker szűréséről ( VVCH); a 2006–2016-os évekre), az egészségügyi ellátás orvosi genetika területén 2014. április 14-i koncepciójának 21–22. Kötet, 62. kötet, a vezető és regionális szakértők statútumának megfelelően, Értesítő a Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának 2011. november 18-i összege, 34–36. összeg, 59. évfolyam.)
Bevezetés.
A prenatális diagnózis nyitott rendszer, a változások fejlődnek és új trendeket hoznak, ezért a genetikai teszt indikációit bizonyítható haszonnal kell igazolni. A klinikai genetikusnak megválaszolnia kell a terhes nő azon kérdéseit, amelyek a magzat egészségi állapotával kapcsolatban genetikai módszerekkel vizsgálhatók. Kötelességünk elmagyarázni a genetikai konzultáció során szükséges legjobb genetikai diagnózis módszerét. A magzat genetikai vizsgálatát orvos-klinikai genetikus jelzi, korábban konzultált a genetikai kockázattal kapcsolatban. Új genetikai módszerek és vizsgálatok léptek a gyakorlatba. Ezek egyrészt kibővítik a jelentős genetikai patológia kimutatásának lehetőségeit, másrészt növelik a genetikai konzultáción belüli eredmények helyes értelmezésének igényét. E modernizációs fejlődés ellenére a magzati kromoszóma-tesztet a prenatális genetikai diagnózis arany standardjának tekintik. A genetikai kockázatelemzés szerint az orvos-klinikai genetikus kiválasztja a többi szükséges genetikai vizsgálatot. A Nőgyógyászati és Szülészeti Tanszék orvosaival együttműködve egyeztetnek a vizsgálathoz legmegfelelőbb mintavételi módszerekről (CVS, AMC, kordocentézis).
A klinikai genetika két fő szerepet tölt be a prenatális diagnózisban:
-a prenatális szűrésből és a család genetikai vizsgálatából származó magzati genetikai vizsgálatok jelzése, a prenatális genetikai konzultáció keretében,
-együttműködés a genetikai és nem genetikai betegségek/magzati hibák prenatális diagnosztizálásában a magzatgyógyászat szakembereivel (fejlődési hibák, szindrómák, teratológiai kockázat, egyéb magzati rendellenességek).
Az orvosi genetika a prenatális diagnosztikában biztosítja:
1. Általános genetikai tesztelés.
Egy terhes nőt, aki minden indikációra genetikai vizsgálat céljából orvosi genetikai klinikára küldött, vizsgálatot kell biztosítani, amely a következőket tartalmazza:
a./genealógia, ideértve a genetikai kockázatok azonosításához szükséges dokumentáció rögzítését és elemzését,
b./mindkét partner személyes története (gyanú esetén szomatikus vizsgálat is),
c./terhesség története - a terhesség lefolyására, a prenatális szűrővizsgálatok eredményeire és a magzati fejlődés szonográfiai értékelésére összpontosítva,
d./genetikai konzultáció a prenatális genetikai diagnózis általános és specifikus vonatkozásairól, a terhes nők megállapításaihoz és állapotaihoz igazítva,
e./az indokolt genetikai tesztek és a terhes nő megalapozott beleegyezése
f./írásos jelentés a genetikai vizsgálatról, az azonosított genetikai kockázatokról és a genetikai vizsgálatok javasolt javallatairól, külön hangsúlyt fektetve a terhes nő további intézkedésről szóló határozatának ismertetésére.
(2) A genetikai tesztnek fel kell tárnia a magzat prenatális laboratóriumi genetikai vizsgálatára utaló jelek jelenlétét:
a./38 évnél idősebb anya életkora a szülés idején (régebbi megállapodás a gynpôr céggel)
b./kiegyensúlyozott kromoszóma-rendellenesség (CH.A.) hordozója a szülőben, CH.A előfordulása. az utódokban vagy közeli rokonokban,
c./ultrahanggal észlelt magzati fejlődési hiba,
d./2 vagy több minimárka ultrahanggal detektált "pozitivitása",
e./standard értékelt "pozitív" multimarker terhességi szűrés a választott prenatális szűrési stratégia összefüggésében,
f./detektált patológia (aneuploidia vagy egyéb) a cffDNS szűrés során, a cffDNS módszer kudarca az egyébként jelzett citogenetikai vizsgálatban,
e./diagnosztizálható örökletes/genetikai betegség genetikai kockázata.
3. A pozitív multimarker VVCH szűrésen alapuló prenatális genetikai vizsgálatok indikációi.
A genetikai vizsgálatokat, általában a kromoszóma-rendellenességek vizsgálatát, csak az "individualizált genetikai kockázat" kiszámítása alapján jelzik, felhasználva a biokémiai és szonográfiai markerek értékeit. A számítást speciális tanúsított szoftver végzi. A szűrés alapvető feltételeit az OU MZ SR határozza meg a veleszületett rendellenességek prenatális multimarker szűrésén.
A Szlovák Köztársaságban különböző szűrési stratégiákat alkalmaznak, különböző befogási arányokkal és változó hatékonysággal, ezért javasoljuk, hogy egységes kiosztást alkalmazzon a kromoszóma-rendellenességek vizsgálatának jelzésére: 1: 250. Amennyiben más pontosan meghatározott, általában kontingencia szűrési stratégiát alkalmaznak helyben, a genetikai vizsgálatok indikációját az egyeztetett beállítás szerint határozzák meg.
Ha a szérum AFP szintje meghaladja a 2,5 MoM-ot, ami jelzi az NTD/hasfali hasadék lehetséges megnövekedett kockázatát, részletesen elemezzük az AFP-t növelő tényezők jelenlétét, nőgyógyászati-szülészeti szakemberekkel dolgozunk, és javasoljuk a magzat részletes ultrahangvizsgálatát. . Rendkívül magas AFP értékeken (2,5 MoM felett) és ev. más ultrahangos markerek jelenléte, vagy más biokémiai markerek kóros értékei, a kromoszóma-rendellenességek vizsgálatáról egyénileg döntünk.
Invazív mintavétellel lefordítják a vetélés kockázatával kapcsolatos információkat. Az utóbbi évek tanulmányai azonban azt mutatják, hogy az AMC és a CVS megvonása után a vetélés kockázata lényegesen alacsonyabb, mint a hagyományos. Nagy központokban, orvosonként nagyszámú kinevezéssel, akik rendszeresen elvégzik őket, a kockázat nem különbözik szignifikánsan a lakosság kockázatától. Más metaanalízisek szerint a CVS teljesítménye 0,22% -kal növeli a vetélés kockázatát, az AMC pedig csak 0,11% -ot (1,2,3). Ezen adatok szerint korrigálni kell a nőgyógyász és a klinikai genetikus kockázati számításait.
4. A szülés előtti multimarker szűrés hatékonyabb verzióinak elérhetősége Szlovákiában
jelentősen javult (növelik a befogást és csökkentik a szükséges invazív mintavételek számát), és így az OU MH SR-vel összhangban (a Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának szakértői útmutatója a veleszületett rendellenességek prenatális multimarker szűréséről), amelyek már szakmailag legyőzték, helyette egy erőteljesebb szűrési stratégia lépett a Szlovák Köztársaságban. Terhes nőnek, nőgyógyász-szülészorvosának a hatékonyabb módszerek egyikével kell biztosítania a multimarker szűrést: a./kombinált szűrés az első trimeszterben integrált szűrés is NT méréssel (vagy ezeknek a szűréseknek a változatai).
A cffDNS-szűrés beépítése az aneuploidiák prenatális szűrésének algoritmusába Szlovákiában jelenleg nincs jogszabály. A klinikai gyakorlatban a cffDNS-szűrést vagy teljesen szabadon kínálják fel, még a terhesség fel nem ismert genetikai kockázata mellett is, vagy másodlagos szűrésként, a szűrési stratégia alkalmazásával végzett genetikai kockázat felismerését követően. A cffDNS szűrés orvosi genetikai klinikán történő alkalmazását klasszikus prenatális genetikai konzultációnak kell megelőznie a szűrés és a genetikai teszt lehetőségeiről és korlátairól.
5. A prenatális genetikai diagnózisra vonatkozó hosszú távú statisztikák a Szlovák Köztársaságban azt mutatják, hogy a magzati kariotípus vizsgálatának néhány hagyományos javallata statisztikailag csak a közös populáció előfordulásának szintjén tár fel kromoszóma-rendellenességeket.
Ez vonatkozik a javallatokra: teratológiai kockázat, visszatérő vetélések, terhesség az IVFET után (ez a tény szerepel a prenatális szűrés kockázatának kiszámításakor, az apa életkora. A javallatra vonatkozó döntés ezekben a helyzetekben a genetikai kockázat szakértői értékelésétől függ klinikai genetikusok.
6. Minőségellenőrzés
Az Orvosi Genetikai Klinika az eredményeket és a kockázatszámításokat a multimarker szűrés értékelésén alapuló speciális szoftver segítségével használja a prenatális laboratóriumi genetikai vizsgálatok indikációira. A szűrés minőségével és terjedelmével kapcsolatos kétségek, valamint a markerek határértékei vagy rendellenes értékei esetén tanácsos figyelembe venni a terhes nők számára a lehető legbiztonságosabb értelmezést, vagy megismételni a teljes szűrést, lehetőleg magas színvonalú minőségellenőrzésű laboratórium.
7. A 13., 18., 21., X és Y kromoszóma numerikus aberrációinak meghatározása FISH vagy QF PCR-rel .
Korlátozott az az időtartam, amely alatt a magzat prenatális genetikai vizsgálata elvégezhető az UPT döntésével. Ezért fontos a vizsgálatok és az információ-visszakeresés sebessége is. Terhesség alatt a magzat egészségi állapotára vonatkozó információkat fokozatosan kapják meg, és ez vonatkozik a genetikai információkra is. Ha gyors genetikai diagnosztikai módszerrel jelentős részinformációkhoz lehet jutni, akkor azt jelezni kell, hogy elvégezzük és felhasználjuk a genetikai információk megszerzésének algoritmusában, valamint a genetikai konzultáció folyamatában. Az aneuploidia vagy egyéb tesztek gyors diagnosztizálásának előnyeit és indikációit egy adott terhes nőnél a klinikai genetikus fogja eldönteni.
8. A minőségi ultrahangvizsgálatok kidolgozásával kapcsolatban az I. és II. trimeszterben a Szlovák Köztársaságban is javasoljuk a magzat teljes kariotípusának vizsgálatát ultrahangvizsgálatok alapján, ha:
* a magzat szerkezeti anomáliájának ultrahangvizsgálata,
* NT (nuchalis áttetszőség) 3,5 mm felett, mináris markerek pozitivitásával vagy anélkül (orrcsont hossza, orrvastagodás, ductus venosus áramlás, tricuspid regurgitáció)
* DS 1: 250 kockázat, amelyet csak az 1. trimeszter ultrahangvizsgálata alapján számítottak ki, ha nincs biokémiai markerek vizsgálata; vagy kockázat a választott kontingencia szűrési stratégia szerint
* gyanús az uvv-lelet Turner sy esetében (aorta koarctation, hydrops, nuchal oedema),
* A 2. trimeszterben a Down-szindróma esetében 2 vagy több ultrahangos "kisebb" marker van jelen (az orrcsont hipopláziája, hiperechogén bél, echogén intrakardiális fókusz, vese pyelectasis, rövidített combcsont/felkarcsont, diune köldökzsinór, cysták plexus chorioenosus, NF kiterjesztés )
A Szlovák Köztársaságban az invazív magzatvíz-elvonások száma több okból is jelentősen csökken, de ez egyes kromoszóma-rendellenességek kimutatását is csökkenti. A magzat genetikai hibájának kimutatása több tényezőtől függ - a szűrés minőségétől és típusától (biokémiai, ultrahangos, cffDNS), az orvos érdeklődésétől és oktatásától, a beteg érdeklődésétől, valamint a speciális tapasztalatok felhasználásától. A minőségi II. Trimeszter ultrahangos szűrés az utolsó szűrési lépés, amely jelezheti a magzat specifikus genetikai vizsgálatának alkalmasságát. Ezért minden terhes nő számára elérhetőnek kell lennie, különösen gyanús esetekben.
9. A magzat részletes ultrahangvizsgálata a terhesség 20. hete körüli időszakban jelentősen hozzájárul a magzat patológiájának kimutatásának "biztonságához" és a genetikai tesztek feltüntetéséhez. A gyakrabban megoldott helyzetek közül ajánlott például, ha:
- ha a terhes nő prenatális szűrése pozitív az ideghasadék (NTD) nagyobb kockázatához, azaz 2,5 mM feletti alfa-1-fetoprotein (AFP) értékekkel (a medián többszöröse),
- ha a DS (Down-szindróma) kockázatának pozitív szűrésével rendelkező terhes nő genetikai konzultáció után nem fogadja el a magzat citogenetikai vizsgálatát, hanem részletes ultrahangvizsgálatot kér, amelynek eredménye szerint további döntéseket akar hozni,
- ha a DS kiszámított kockázata határérték (1: 260 - 1: 350), vagy a biokémiai markerek értéke kóros,
- ha az NT (nuchal áttetszőség) 3 mm felett van,
- ha a terhes nőt nem vizsgálták át,
- ha teratológiai kockázat gyanúja merül fel, ha kórtörténetében ismétlődő vetélések vannak, ha a terhesség IVFET módszer alkalmazásával jött létre (in vitro megtermékenyítés és embrionális transzfer),
- Ha közvetett ultrahangvizsgálatokat találtak a magzatra (oligohidramnionok, polihidramnionok),
10. Molekuláris-genetikai vizsgálatok és molekuláris-citogenetikai vizsgálatok
a./klinikai genetikust jelez egy adott monogén betegség ismert standard genetikai kockázata miatt, vagy szűréssel kiszámítva (SLO-szindróma), de gyakran a magzat ultrahangvizsgálatán alapul (achondroplasia/hypochondroplasia, thanatoform dwarfism, spinális izomneuropathia I, craniostenosis).
b ./ klinikai genetikus (lásd még az ajánlás 7. pontját) a pozitív eredmények elemzésén (strukturális anomália, polimformációs szindróma, magas NT, pozitív minormarkerek, pozitív szűrés, rendellenes szűrés, szokatlan eredmények a magzati szonomorfológián, IUGR stb.) ) jelzi a magzat kariotípusának vizsgálatát, és dönt az aneuploidiumok jelenlétében való gyors orientáció előnyeiről az aneutestáció módszerével,
c./a leletek jellegétől függően jelzi a kariotípus vizsgálat kiterjesztését:
specifikus mikrodeletiós/mikroduplikációs szindrómák detektálása külön-külön vagy egy bizonyos vizsgálati blokkban,
tömb-kariotipizálási módszer alkalmazása (a tömb-kariotipizálás vizsgálata felfüggesztett kromoszóma-rendellenesség észlelésekor javasolt, amelyet más módszerekkel nem lehet egyértelműen meghatározni, vagy hasonló indikációban, mint a mikrodeletziós és mikroduplikációs szindrómák blokkjának vizsgálata
11. A színvonalon felüli előadások
A laboratóriumi prenatális genetikai vizsgálatokra vonatkozó összes követelmény, amely nem felel meg a megnövekedett genetikai kockázat vagy a magzati leletek indikációs kritériumainak, prémium fizetett szolgáltatásként teljesíthető. A vizsgálatokat azonban ilyen esetekben genetikai konzultáció, utasítás és tájékozott beleegyezés kérésére kell elvégezni. A terhes nő tájékozott beleegyezése a genetikai vizsgálatról szóló jelentés része, amennyiben a normálistól magasabb teljesítményt kérnek. A szolgáltatások kifizetését általános számítások és előírások határozzák meg.
12. Következtetés
Ha magzati patológiát észlelnek és UPT-t végeznek, javasoljuk, hogy a klinikai genetikus döntése alapján nyújtsa be a magzat legrészletesebb dokumentációját (fotódokumentáció, metszetdokumentáció, röntgen, anyaggyűjtés további genetikai vizsgálatokhoz stb.) az esetleges folyamatban lévő genetikai konzultációra.
MUDr. František Cisárik, CSc, a Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának orvosi genetika vezető szakértője
Irodalom
1. Wulff CB, Gerds TA, Rode L és mtsai. Az invazív teszteléssel járó magzati veszteség kockázata a Down-szindróma kombinált első trimeszter-szűrését követően: nemzeti kohorsz 147 987 egyszemélyes terhesség. Ultrahang Obstet Gynecol 2016; 47: 38-44.
2. Akolekar RR. Játékvezetői kommentárok. Ultrahang Obstet Gynecol 2016; 47: 14-16
3. Akolekar R, Beta J, Picciarelli G és mtsai. A vetélés eljárással kapcsolatos kockázata az amniocentézist és a chorionus villus mintavételt követően: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Ultrahang Obstet Gynecol 2015; 45: 16-26.
4. Šantavý J, Stejskal D, Loucký J, Šubrt I, Všetička J, Gregor V, Macek M ifj. A veleszületett rendellenességek általános prenatális szűrésének végrehajtása. Aktuális Gyn. 2014; 6: 19–22
5. G.McGillivray, J.A. Rosenfeld, R.J.McKinlay, Gardner és L.H.Gillam. Genetikai tanácsadás és etikai kérdések kromoszóma mikroarray elemzéssel a prenatális tesztelés során. Prenatal Diagnosis 2012, 32, 389–395, DOI: 10.1002/pd.
6. Frissítés a prenatális diagnosztikai technikák eljárással kapcsolatos kockázatairól. Fetal Diagn Ther 2010; 27: 1–7, DOI: 10.1159/000271995
7. A. Tabor *, C. H. F. Vestergaard † és Ø. Lidegaard: A magzati veszteség aránya a chorionus villus mintavétele és az amniocentesis után: 11 éves nemzeti nyilvántartási vizsgálat. Ultrahang Obstet Gynecol 2009; 34: 19–24, Megjelent online 2009. június 5-én a Wiley InterScience-ben (www.interscience.wiley.com). DOI: 10.1002/uog.6377
8. Ann Tabor és Zarko Alfirevic: Frissítés a prenatális diagnosztikai technikák eljárással kapcsolatos kockázatairól, Fetal Diagn Ther 2010, 27: 1–7. DOI: 10.1159/000271995