A p53 tumorszuppresszor a szöveti homeosztázis kritikus szabályozója, és inaktiválása gén- vagy fehérjeszinten biztosítja a sejtek tulajdonságait, ami onkogenezishez és a rák progressziójához vezet. Ezenkívül a p53 inaktiválása összefügg a terápiával szembeni rezisztenciával. Valójában a p53 válasz a rákos megbetegedések> 50% -ában nem elegendő, főleg génmutációval. 1 Más szilárd daganatoktól és karcinómáktól eltérően a TP53 mutációk ritkák a myeloma multiplexben (MM), amely rosszindulatú daganat monoklonális immunglobulin-szekretáló klonális plazmasejtekkel jellemezhető. 2 A TP53 mutációk MM-ben végzett korábbi tanulmányait akadályozta a klinikai heterogenitás a vizsgálati csoportokban és a viszonylag kis mintaméret

Úgy tűnik, hogy a TP53 mutációk viszonylag ritkák az újonnan diagnosztizált betegeknél, mivel a 268 vizsgált minta közül csak 9 (3%) volt pozitív mutációval. A tényleges prevalencia valamivel magasabb lehet, ha figyelembe vesszük a CSGE-érzékenységet (10%) és azt a tényt, hogy tisztítatlan csontvelő-mintákat használnak (az összes csontvelő-mintát a gyakorlati CD138 + sejtek szortírozása előtt vették). Azonban a plazmasejtek átlagos behatolása a kohorszba 40% (20-95% tartomány), a betegek 70% -ánál a csontvelőben a plazma sejtek több mint 30% -a van. A mutációk közül csak három pontmutáció, és a legtöbb idő előtti terminációt és előrejelzett csonka fehérjeterméket eredményezett (1. táblázat). A kilenc mutáció közül hét a DNS-kötő doménben fordult elő, ahol a jelentett TP53 mutációk nagy része bekövetkezett. Nem találtunk azonban mutációt a 175, 245, 248, 249, 273 és 282 kodonokban, amelyek a rákos megbetegedések összes TP53 mutációjának 28% -át képviselik. 1 Ezenkívül számos mutációt találtunk az 5-9. Exonon kívül (az összes korábbi vizsgálat csak az 5-9. Exonokat vizsgálta). A mutációk egyike sem ismert polimorfizmus, és a jelek szerint mindegyik megváltoztatja a fehérje szerkezetét és működését. Ezért a TP53 mutációk spektruma széles és nem jellemző más rosszindulatú daganatokra.

Asztal teljes méretben

Fisher pontos tesztjével megvizsgáltuk a TP53 mutációk és más klinikai tünetek és a gyakori genetikai rendellenességek közötti összefüggést is. A TP53 mutációk jelenléte összefüggésben volt a lágyrész plazmacytoma jelenlétével (37 vs. 7%, P = 0,018). Korábbi tanulmányokkal ellentétben, amelyek azt találták, hogy a TP53 mutáció gyakoribb volt az MM korábbi szakaszában, ezt nem tudtuk megerősíteni, mert a Nemzetközi Stationary System (ISS) szakaszeloszlás viszonylag egyenletes, bár a rendellenességben szenvedő betegek teljes száma nagyon kicsi. határozott következtetéseket von le. Mivel elemzésünket újonnan diagnosztizált és előkezelt mintákon végeztük, ez jobb kiindulási alapot nyújt a TP53 mutáció és a betegség stádiuma közötti kapcsolat vizsgálatához.

A TP53 mutációk jelenléte szignifikánsan társult a 17p13 deléciókkal, mivel a 17p13 mutációval rendelkező kilenc beteg közül ötnek (56%) szintén 17p13 hemizigóta vesztesége volt (szemben 10% -kal, P = 0,01). Ez összhangban áll a korábbi rosszindulatú daganatok korábbi megfigyeléseivel, miszerint sok TP53-mutációval rendelkező daganat is heterozigozitásvesztést mutat. Csak 17p13 hemizigóta veszteségben szenvedő betegeknél fontos lenne felmérni, hogyan befolyásolja a p53 útvonalat, és elnyomja-e egy másik p53 allélt más eszközökkel, például epigenetikus mechanizmusokkal. Ezeket a vizsgálatokat jelenleg laboratóriumunkban végzik. A TP53 mutációval rendelkező betegek olyan primer transzlokációval is gazdagodtak, mint a t (11; 14), t (4; 14) és t (14; 16) (67 vs. 24%, P = 0,014). Ezzel szemben nem volt kapcsolat az A13 vagy a hiperdiploid státusszal.

Először mutatjuk be a TP53 mutációk prognosztikai jelentőségét. A TP53 mutációk jelenléte csak másfél évig terjedő nagyon rossz túléléssel volt összefüggésben (1. ábra). Ebben a betegcsoportban korábban beszámoltunk a 17p13 deléciókkal összefüggő rövid túlélésről. 3 Nem figyeltünk meg különbséget a kimenetelben a 17p13 delécióval és TP53 mutációval rendelkező betegeknél a 17p13 delécióval rendelkező és a TP53 mutáció nélküli betegeknél, mivel az egyes kategóriákban az összes beteg száma kicsi. Így nem világos, hogy a 17p13 deléciók negatív prognosztikai asszociációja kizárólag annak a TP53 mutációkkal való összefüggésnek tudható-e be, vagy maga agresszívebb betegség fenotípust nyújt.

myeloma

A betegek teljes túlélése p53 mutációs státus szerint. A p53 mutációval rendelkező betegek túlélése lényegesen rövidebb.

Teljes méretű kép

Összefoglalva, bár a TP53 mutációk viszonylag ritkák az újonnan diagnosztizált myeloma betegeknél, jelenlétük jelentősen rontja az általános túlélést a mutáció nélküli betegekhez képest. A TP53-rendellenességek (mutációk vagy deléciók) jelenlétét az újonnan diagnosztizált myeloma-betegek 13% -ánál figyelik meg, és ez független gyenge prognosztikai tényező. Az a genetikai rendellenesség ismerete, amely azonosítja ezt a magas kockázatú kohortot, terápiásán felhasználható a TP53 rendellenességekkel rendelkező sejtek speciális célzásával .