tbl 50x0,75 mg (blis.Al/PA/Al/PVC)
A jellemzők összefoglalójának (SPC) tartalma
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének megváltoztatásáról szóló határozat jóváhagyott szövege, nyilvántartási szám: 2011/07277-ZME
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Certican 0,25 mg tabletta
Certican 0,5 mg tabletta
Certican 0,75 mg tabletta
Certican 1 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 0,25/0,5/0,75/1 mg everolimust tartalmaz.
Minden tabletta 2/4/7/9 mg laktóz-monohidrátot és 51/74/112/149 mg vízmentes laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
A tabletta fehér vagy sárgás, márványos, kerek, lapos, csonka szélű.
0,25 mg: az egyik oldalon „C”, a másikon „NVR” jelzéssel ellátva
0,5 mg: egyik oldalán „CH”, másikon „NVR” jelzéssel ellátva
0,75 mg: az egyik oldalon „CL”, a másikon „NVR”
1 mg: az egyik oldalon „CU”, a másikon „NVR” felirattal
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vese- és szívátültetés
A Certican a szerv kilökődésének megelőzésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknek alacsony vagy közepes immunológiai kockázata van allogén vese- vagy szívátültetés után. A vese- és a szívátültetéshez a Certican-t ciklosporin mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal együtt kell alkalmazni.
A Certican a szerv kilökődésének megelőzésére javallt májtranszplantált betegeknél. A májtranszplantációhoz a Certican-ot takrolimusszal és kortikoszteroidokkal együtt kell alkalmazni.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Certican-kezelést csak olyan orvosok indíthatják el és felügyelhetik, akiknek tapasztalata van a szervátültetés utáni immunszuppresszív kezelésben, és hozzáférhetnek a teljes vér everolimuszszintjének monitorozásához.
Kezdeti adagolási rendként általában napi kétszer 0,75 mg ajánlott vese- és szívátültetett betegeknek, a transzplantáció után a lehető leghamarabb.
A májtranszplantációhoz napi kétszer 1,0 mg-os adag ajánlott, a kezdő adagot körülbelül 4 héttel a transzplantáció után kell megadni.
A Certican napi adagját mindig orálisan kell beadni, két részre osztva, akár étellel, akár étkezés nélkül (lásd 5.2 pont), és a ciklosporin mikroemulzióval vagy a takrolimusszal egyidejűleg (lásd A terápiás gyógyszer monitorozása).
A Certican csak orális alkalmazásra szolgál.
A Certican tablettákat egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, és használat előtt nem szabad összetörni. A Certican diszpergálódó tabletta olyan betegek számára is elérhető, akik nem tudják lenyelni az egész tablettát (lásd a Certican diszpergálódó tabletták alkalmazási előírását).
A Certican-t kapó betegeknél szükség lehet az adag módosítására az elért vérszint, tolerálhatóság, egyéni válasz, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek változásai és a klinikai helyzet alapján. Az adag 4-5 napos időközönként módosítható (lásd: Terápiás gyógyszermonitorozás).
Fekete betegek: A biopsziával megerősített akut kilökődés előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb volt a fekete vesetranszplantált betegeknél, mint a nem fekete betegeknél. Korlátozott információk alapján arra lehet következtetni, hogy a fekete betegeknél magasabb dózisú Certican-ra lehet szükség ahhoz, hogy hasonló hatékonyságot érjenek el, mint más betegeknél (lásd 5.2 pont). Jelenleg a hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó adatok túl korlátozottak ahhoz, hogy konkrét ajánlásokat tegyenek lehetővé az everolimus fekete betegekben történő alkalmazására vonatkozóan.
Gyermekek és serdülők: Nincs elegendő tapasztalat a Certican alkalmazásának gyermekek és serdülők számára történő ajánlásához. Korlátozott információ áll rendelkezésre gyermekátültetés után veseátültetés után (lásd 5.2 pont).
Idős betegek (³65 év): A 65 évesnél idősebb betegek klinikai tapasztalata korlátozott. Bár az adatok korlátozottak, a everolimusz farmakokinetikájában nincs nyilvánvaló különbség a ≥65-70 éves betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek: Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek: Májkárosodásban szenvedő betegeknél szorosan ellenőrizni kell az everolimus minimális szintjét a teljes vérben. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) az adagot a normál adag körülbelül kétharmadára kell csökkenteni, közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) a normál adag felére kell csökkenteni. súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél az adagot a normál adag egyharmadára kell csökkenteni. A további dózistitrálásnak a terápiás gyógyszermonitorozáson kell alapulnia (lásd 5.2 pont). A legközelebbi gyógyszererősségre kerekített csökkentett dózisokat az alábbi táblázat tartalmazza:
1. táblázat A Certican dózisának csökkentése májkárosodásban szenvedő betegeknél
Terápiás gyógyszerellenőrzés: Az everolimus esetében a terápiás teljes vérszint rutinszerű ellenőrzése ajánlott. Az expozíció-hatékonyság és az expozíció-biztonság elemzés szerint azoknál a betegeknél, akiknek teljes vérében az everolimusz minimális ³3,0 ng/ml szintje érhető el, a vese-, szív- és májtranszplantáció után biopszia igazolja az akut kilökődés alacsonyabb gyakoriságát, mint a minimális szinttel rendelkező betegeknél 3 alatt 0 ng/ml. A terápiás tartomány felső határaként 8 ng/ml ajánlott. A 12 ng/ml-nél nagyobb expozíciót nem figyelték meg. Az everolimus ezen ajánlott tartományait kromatográfiás módszerekkel határozzák meg.
Az everolimusz vérszintjének monitorozása különösen fontos májkárosodásban szenvedő betegeknél, erős induktorok és CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazásakor, a készítmény változásában és/vagy a ciklosporin dózisának jelentős csökkentésében (lásd 4.5 pont). Az everolimusz koncentrációja kissé alacsonyabb lehet diszpergálódó tabletták beadása után.
A Certican dózisának beállításakor optimális módon kell alkalmazni a minimális szintet, amelyet az előző dózismódosítás után> 4-5 nappal állapítottak meg. A ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, és ezért csökkent everolimuszszintet eredményezhet, ha a ciklosporin expozíció jelentősen csökken (vagyis a minimális koncentráció 1
1 Dózisfüggő hatást figyeltek meg, vagy szignifikánsan nagyobb gyakoriságot figyeltek meg a 3 mg/nap dózist kapó betegeknél
2 A szívátültetésnél
3 Vesetranszplantáció esetén, általában a transzplantációt követő első 30 napon belül
4 A γ-GT, AST, ALT növekedése
5 Leginkább egyidejűleg ACE-gátlókat kapó betegeknél
6 A forgalomba hozatal utáni megállapítások
7 Májtranszplantációnál
8 Nem gyakori vese- és szívátültetés esetén
9 Gyakori vese- és szívátültetés esetén
Mivel a preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimus csökkentheti a spermatogenezist, a férfiak meddőségét a Certican hosszú távú kezelésének potenciális kockázatának kell tekinteni. Az irodalomban reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról számoltak be mTOR-gátlókkal kezelt betegeknél.
Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, amelyekben összesen 3256 beteg vett részt Certican-t más immunszuppresszánsokkal kombinálva legalább egy éven át, a betegek 0,60% -ánál összesen 3,1% -uknál rosszindulatú daganatok, 1,0% -uknál rosszindulatú daganatok és limfóma vagy lymphoproliferatív rendellenességek alakultak ki.
A nemkívánatos események előfordulása függhet az immunszuppresszív kezelési rendtől (azaz fokától és időtartamától). A Certican és a ciklosporin kombinációjával végzett vizsgálatokban a szérum kreatininszint növekedését gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akik Certican-t kaptak a teljes ciklosporin mikroemulzió dózisával kombinálva, mint a kontrollokban. A nemkívánatos események általános előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a ciklosporin mikroemulzió csökkentett dózisával (lásd 5.1 pont).
A Certican csökkentett ciklosporin dózisú biztonsági profilja hasonló volt a 3 kísérleti klinikai vizsgálatban leírtakhoz, amelyek során a ciklosporin teljes dózisát adták be, kivéve a kreatinin nem gyakori emelkedését, valamint a szérum kreatinin átlagos és mediánérték alatti fázisú klinikai vizsgálatok.
A rapamicint és származékait, köztük a Certican-ot is kapó betegeknél interstitialis tüdőbetegség, amely a tüdő parenchyma gyulladását (pneumonitis) és/vagy nem fertőző etiológiájú fibrózist jelentette, néhány halálos kimenetelű. A betegség a Certican-kezelés leállítása és/vagy glükokortikoidok hozzáadása után általában eltűnik. Voltak azonban végzetes esetek is.
4.9 Túladagolás
Állatkísérletekben az everolimus alacsony akut toxicitást mutatott. Halálozást és súlyos toxikus tüneteket nem észleltek 2000 mg/kg egyszeri orális dózis (határérték) után sem egereknél, sem patkányoknál.
Nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre a túladagolással kapcsolatban emberekben, egy véletlenszerű 1,5 mg everolimusz lenyelésével egy 2 éves gyermeknél, akinél nem észleltek mellékhatásokat. 25 mg-ig terjedő egyszeri adagokat adtak átültetett betegeknek elfogadható akut tolerálhatósággal.
A túladagolás minden esetben általános támogató intézkedéseket kell végrehajtani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04A A18.
Az everolimusz, amely a proliferációs szignál inhibitora, megakadályozza az allograft kilökődést rágcsálók és nem emberi főemlősök allograft modelljeiben. Immunszuppresszív hatása a proliferáció gátlásán és így az antigénnel aktivált T-sejtek klónális terjeszkedésén alapul, amelyet T-sejt-specifikus interleukinek, pl. interleukin-2 és interleukin-15. Az Everolimus gátolja az intracelluláris jelátviteli utat, amelyet ezen T-sejtek növekedési faktorainak a saját receptoraikhoz való kötődése vált ki, ami általában sejtproliferációhoz vezet. Ennek a jelnek az everolimusz általi blokkolása sejtciklus leállást eredményez a G1 sejt stádiumban.
Molekuláris szinten az everolimusz komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével. Az everolimusz jelenlétében a növekedési faktorral stimulált p70 S6 kináz foszforilációja gátolt. Mivel a p70 S6 kináz foszforilációját az FRAP vezérli (más néven m-TOR), ez a megállapítás arra utal, hogy az everolimus-FKBP-12 komplex kötődik az FRAP-hoz, és így zavarja annak működését. A FRAP kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek anyagcseréjét, növekedését és szaporodását; az FRAP funkció blokkolása tehát megmagyarázza az everolimusz által kiváltott sejtciklus leállást.
Így az Everolimus más hatásmechanizmussal rendelkezik, mint a ciklosporin. Az allotranszplantáció preklinikai modelljeiben az everolimus és a ciklosporin kombinációja hatékonyabb volt, mint bármelyik anyag önmagában.
Az everolimusz hatása nem korlátozódik a T-sejtekre. Általában inkább gátolja mind a vérképző, mind a nem vérképző sejtek szaporodását, amelyet növekedési faktorok stimulálnak, pl. vaszkuláris simaizomsejtek. A krónikus kilökődés patogenezisében kulcsfontosságú szerepet játszik a növekedési faktor által stimulált vaszkuláris simaizomsejtek proliferációja, amelyet az endothel sejtek károsodása vált ki és neointimális képződéshez vezet. Az everolimusszal végzett preklinikai vizsgálatok a neointima képződésének gátlását mutatták ki a patkány aorta allotranszplantált modelljében.
A Certican 1,5 mg/nap és 3 mg/nap fix dózisokat, a ciklosporin mikroemulzió és a kortikoszteroidok szokásos dózisával kombinálva, két III. Fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg de novo vesetranszplantációt (B201 és B251). Mikofenolát-mofetilt (MMF) alkalmaztunk összehasonlító anyagként napi kétszer 1 g-os dózisban. Gyakori elsődleges összefoglaló végpontok voltak a hatékonysági kudarc (akut biopszia-kilökődés, graftvesztés, halál vagy nyomon követés hiánya) a 6. hónapban, valamint a graftvesztés, a halál vagy a 12 hónapos követés nélküli követés. A Certican nem volt rosszabb, mint az IMF összességében ezekben a klinikai vizsgálatokban. A B201 klinikai vizsgálatban 6 hónap elteltével a biopsziával megerősített akut kilökődés előfordulása a Certican 1,5 mg/nap csoportban 21,6%, a Certican 3 mg/nap 18,2% és az IMF 23,5% volt. A B251 klinikai vizsgálatban az incidencia 17,1% volt a Certican 1,5 mg/nap, 20,1% a 3 mg/nap Certican és 23,5% az IMF esetében.
Az allograft funkció csökkenését és a szérum kreatininszint emelkedését gyakrabban figyelték meg azoknál az egyéneknél, akik Certican-t kaptak a ciklosporin mikroemulzió teljes dózisával kombinálva, mint az MMF-et kapó betegeknél. Ez a hatás arra utal, hogy a Certican növeli a ciklosporin nefrotoxicitását. Farmakodinámiás elemzés a gyógyszerkoncentráció tekintetében, és kimutatta, hogy a vesefunkció nem romlott a csökkent ciklosporin-expozíció mellett, miközben a hatékonyság mindaddig fennmaradt, amíg a minimális everolimusz vérszintje 3 ng/ml felett maradt. Ezt a feltételezést később megerősítették két további III. Fázisú vizsgálatban (A2306 és A2307, 237 és 256 betegnél), amelyek a napi 1,5 mg és 3 mg Certican hatásosságát és biztonságosságát értékelték (kezdeti adagolás, későbbi adagolás a minimális célkoncentráció alapján 3 ng/ml) csökkentett ciklosporin-expozícióval kombinálva. Mindkét vizsgálatban a vesefunkció a hatékonyság romlása nélkül fennmaradt. A Certican nélküli csoportot azonban nem hasonlították össze ezekben a vizsgálatokban.
A2309, egy multicentrikus randomizált, nyílt, III. Fázisú klinikai vizsgálat, amelyben 833 de novo vesetranszplantáltat randomizáltak a két dózistól változó Certican-kezelés egyikébe, csökkentett dózisú ciklosporinnal vagy szokásos mycophenolate-nátriummal (MPA) kombinálva, ) + ciklosporin 12 hónapig. Valamennyi beteg kezdeti basiliximab-kezelést kapott a transzplantáció előtt és a transzplantációt követő 4. napon. Szükség szerint szteroidokat adtak átültetés után.
A kezdeti dózis a Certican két csoportjában 1,5 mg/nap és 3 mg volt, naponta kétszer adva, majd az 5. naptól úgy módosították, hogy az everolimusz minimális vérkoncentrációja 3-8 ng/ml és 6-12 ng/ml legyen. A mikofenolát-nátrium dózisa 1,44 g/nap volt. A ciklosporin adagolását a 3. táblázatban felsorolt minimális vérkoncentrációk céltartományainak fenntartása érdekében állítottuk be. Az everolimusz és a ciklosporin vérkoncentrációinak tényleges megállapított értékeit (C0 és C2) a 4. táblázat mutatja.
Bár a magasabb dózisú Certican adagolási rend ugyanolyan hatékony volt, mint az alacsonyabb dózisú, az általános biztonságosság gyengébb volt, ezért a magasabb dózisú kezelés nem ajánlott.
Alacsonyabb dózisú Certican adagolás ajánlott (lásd 4.2 pont).
3. táblázat: A2309 vizsgálat: A minimális ciklosporin vérszintek céltartományai