AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Xigduo 5 mg/850 mg filmtabletta
Xigduo 5 mg/1000 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Xigduo 5 mg/850 mg filmtabletta
Minden tabletta 5 mg dapagliflozinnak és 850 mg metformin-hidrokloridnak megfelelő dapagliflozin-propándiol-monohidrátot tartalmaz.
Xigduo 5 mg/1000 mg filmtabletta
Minden tabletta 5 mg dapagliflozinnak és 1000 mg metformin-hidrokloridnak megfelelő dapagliflozin-propándiol-monohidrátot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag:
A Xigduo kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz lényegében elhanyagolható mennyiségű nátrium.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Xigduo 5 mg/850 mg filmtabletta
Barna, mindkét oldalán domború, 9,5 x 20 mm ovális filmtabletta, egyik oldalán „5/850”, a másik oldalon „1067” bevéséssel.
Xigduo 5 mg/1000 mg filmtabletta
Sárga, mindkét oldalán domború, 10,5 x 21,5 mm ovális filmtabletta, egyik oldalán „5/1000”, a másik oldalán „1069” véséssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Xigduo felnőttek számára a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére javallt, az étrend és a testmozgás kiegészítéseként:
- olyan betegeknél, akiknél a metformin önmagában adott maximális tolerált dózisával nem volt megfelelő kontroll,
- cukorbetegség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel kombinálva olyan betegeknél, akiknél a metformin és ezek a gyógyszerek nem állnak megfelelő kontroll alatt,
- olyan betegeknél, akiket már egyéni dapagliflozin és metformin tabletták kombinációjával kezeltek.
A kombinációs vizsgálatok, a glikémiás kontrollhatások, a kardiovaszkuláris események és a vizsgálati populációk eredményeit lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 szakaszokban.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Normál vesefunkciójú felnőttek (glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] ≥ 90 ml/perc)
Az ajánlott adag naponta kétszer egy tabletta. Minden tabletta fix dapagliflozint és metformint tartalmaz (lásd 2. pont).
Olyan betegeknél, akiknél a metformin önmagában vagy a cukorbetegség kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel kombinálva nem áll rendelkezésre megfelelő kontroll
Azoknál a betegeknél, akiknél a metformin önmagában vagy a cukorbetegség kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kombinálva gyengén kontrollálható, a Xigduo teljes napi dózisát 10 mg dapagliflozinnak kell adni, hozzáadva a metformin teljes napi adagját vagy a legközelebb eső terápiásán megfelelő dózist. . Ha a Xigduo-t inzulinnal vagy inzulinszekretagógokkal, például szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, alacsonyabb inzulin- vagy szulfonilkarbamid-adag lehet fontolóra venni a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A dapagliflozin és a metformin egyes tablettáinak kombinációjáról váltó betegeknél
Azoknak a betegeknek, akik a dapagliflozin (teljes napi adag 10 mg) és a metformin kombinációja helyett a Xigduo-t váltják, a dapagliflozin és a metformin ugyanazon napi adagját kell kapniuk, amelyet a beteg már szed, vagy a legközelebbi terápiásán megfelelő metformin adagot.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás
A metformintartalmú gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése előtt és azt követően legalább évente egyszer meg kell vizsgálni a GFR-t. A vesekárosodás további progressziójának fokozott kockázatával járó betegeknél és időseknél a vesefunkciót gyakrabban kell értékelni, pl. 3-6 havonta.
Célszerű a metformin maximális napi adagját 2-3 napi adagra osztani. A metformin-kezelés megkezdése előtt olyan betegeknél, akiknél GFR 5 mmol/l) és megnövekedett az anionrés és a laktát/piruvát arány.
és a táblázat legfeljebb 24 hetes (rövid távú) adatok alapján mutatja a mellékhatásokat, a mentési glikémiás kontrolltól függetlenül, kivéve a §-val jelölteket, amelyeknél a mellékhatások és a gyakorisági kategóriák a következőkre vonatkoznak: metformin elérhető az EU-ban.
b További információkat az alábbi kapcsolódó szakaszokban talál.
c A vulvovaginitis, a balanitis és a kapcsolódó genitális fertőzések közé tartozik pl. előre meghatározott előnyös kifejezések: vulvovaginális gombás fertőzés, hüvelyfertőzés, balanitis, genitális gombás fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, vulvovaginitis, candidal balanitis, genitális candidiasis, genitális fertőzés, férfiak genitális fertőzése, bakteriális fertőzés, vulva és vulva fertőzés.
d A húgyúti fertőzés a következő előnyös kifejezéseket tartalmazza a jelentett gyakoriság sorrendjében: húgyúti fertőzés, hólyaghurut, Escherichia baktériumok által okozott húgyúti fertőzés, urogenitális traktus fertőzései, pyelonephritis, trigonitis, urethritis, vesefertőzés és prosztatagyulladás.
e A kötet kimerülése magában foglalja pl. előre meghatározott előnyös kifejezések: dehidráció, hipovolémia, hipotenzió.
f A poliuria előnyös kifejezéseket tartalmaz: pollakiuria, polyuria, fokozott vizelettermelés.
g A hematokrit átlagos változása a kiindulási értékhez képest 2,30% volt a 10 mg dapagliflozin, míg a placebo -0,33%. A hematokrit értékek> 55% -át a 10 mg dapagliflozinnal kezelt személyek 1,3% -ánál jelentették, míg a placebóval kezeltek 0,4% -át.
h A hosszú távú metformin-kezelés a B12-vitamin felszívódásának csökkenésével járt, ami nagyon ritkán vezethet klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányhoz (pl. megaloblasztos vérszegénység).
i A gyomor-bélrendszeri tünetek, például hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság a kezelés kezdetén fordulnak elő leggyakrabban, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek.
j A kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás a 10 mg dapagliflozinhoz képest a placebóhoz viszonyítva: az összkoleszterinszint 2,5% vs. 0,0%; HDL-koleszterin 6,0% vs. 2,7%; LDL-koleszterin 2,9% vs. -1,0%; trigliceridek -2,7% vs. -0,7%.
k lásd a 4.4 szakaszt
l Beszámoltak a kezelés kardiovaszkuláris hatásainak vizsgálatáról 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A gyakoriságot évente adják meg.
m A dapagliflozin forgalomba hozatala utáni tapasztalatok során mellékhatást azonosítottak. A kiütés a következő előnyös kifejezéseket foglalja magában a gyakorisági sorrendben a klinikai vizsgálatokban: kiütés, generalizált kiütés, viszketéses kiütés, makula kiütés, makulopapuláris kiütés, pustuláris kiütés, hólyagos kiütés és erythemás kiütés. Aktív és placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban (dapagliflozin, N = 5936, általános kontroll, N = 3 403) a kiütések gyakorisága hasonló volt a dapagliflozin (1,4%) és az általános kontroll (1,4%) esetében.
* Az alanyok ≥ 2% -ánál és ≥ 1% -nál gyakrabban, és legalább a másik 3 alanynál, akiket 10 mg dapagliflozinnal kezeltek, a placebóhoz képest.
** A kutató szerint lehetséges összefüggésbe hozható, esetleg kapcsolódik a vizsgálati kezeléshez vagy kapcsolódik ahhoz, és az alanyok ≥ 0,2% -ánál és ≥ 0,1% -nál gyakrabban, és legalább több mint 3 alanynál 10 mg dapagliflozinnal kezeltek a placebóhoz képest.
A kiválasztott mellékhatások leírása Dapagliflozin plusz metformin Hipoglikémia
A dapagliflozinnal, mint metformin kiegészítő terápiájával végzett vizsgálatokban kisebb mértékű hypoglykaemia epizódokat hasonló gyakorisággal jelentettek a 10 mg dapagliflozin plusz metformin csoportban (6,9%), mint a placebo és metformin csoportban (5,5%). Jelentős hypoglykaemia epizódokat nem jelentettek. Hasonló eredményeket figyeltek meg a dapagliflozin és metformin kombinációjával a kezelés előtt még nem kezelt betegeknél.
Egy 24 hetes, metforminnal és szulfonilkarbamiddal végzett kiegészítő vizsgálatban a hipoglikémia kisebb epizódjairól számoltak be a 10 mg dapagliflozint plusz metformint és szulfonilureát kapó betegek 12,8% -ánál, valamint a placebót, metformint és szulfonilkarbamidot kapó betegek 3,7% -ánál. Jelentős hypoglykaemia epizódokat nem jelentettek.
Vulvovaginitis, balanitis és a kapcsolódó nemi szervi fertőzések
13 biztonsági vizsgálat összesített elemzésében a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 5,5% -ánál és a placebót kapó betegek 0,6% -ánál jelentettek vulvovaginitist, balanitist és a kapcsolódó genitális fertőzéseket. A fertőzések többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és az alanyok reagáltak a kezdeti standard kezelésre, és ritkán eredményezték a dapagliflozin leállítását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak a nőknél (8,4% és 1,2% a dapagliflozin, illetve a placebo esetében), és azoknál az egyéneknél, akiknek kórtörténetében voltak fertőzések, nagyobb valószínűséggel voltak visszatérő fertőzések.
A dapagliflozin kardiovaszkuláris vizsgálatában a súlyos nemi szervi fertőzésekben szenvedő betegek száma alacsony és kiegyensúlyozott volt: 2 beteg a dapagliflozin csoportban és 2 a placebo csoportban.
Nekrotizáló örök fasciitis (Fournier-féle gangréna)
A forgalomba hozatalt követően tapasztalatok szerint Fournier-gangréna eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akik SGLT2-gátlókat, köztük dapagliflozint szedtek (lásd 4.4 pont).
Egy 17 160, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg kardiovaszkuláris hatásait vizsgáló dapagliflozin-vizsgálatban, amelynek medián expozíciójának időtartama 48 hónap volt, összesen 6 Fournier-gangrénás esetet jelentettek, egyet a dapagliflozin csoportban, és 5-öt a placebo csoportban.
A hipoglikémia gyakorisága az egyes vizsgálatokban alkalmazott kiindulási kezelés típusától függ.
A dapagliflozinnal, metformin kiegészítő terápiaként vagy szitagliptin kiegészítő kezelésként (metforminnal vagy anélkül) végzett vizsgálatokban a kisebb hipoglikémiás epizódok gyakorisága minden kezelési csoportban, beleértve a placebo csoportot is, hasonló volt (1400-szor szelektívebb az SGTL2-hez, mint az SGTL1, a belekben, felelős a glükóz felszívódásáért.
A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, amely csökkenti a bazális és az étkezés utáni plazma glükózszintet. Nem serkenti az inzulin szekrécióját, ezért nem okoz hipoglikémiát.
A metformin három mechanizmussal működhet:
- a máj glükóztermelésének csökkentésével a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásával,
- a perifériás izomfelvétel és a glükóz-kihasználás javításával az inzulinérzékenység enyhe növelésével,
- lassítva a glükóz felszívódását a bélben.
A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist azáltal, hogy a glikogénszintázra hat. A metformin növeli a membrán glükóz transzportereinek bizonyos típusainak (GLUT-1 és GLUT-4) szállítási kapacitását.
A vizelet glükózszintjének emelkedését figyelték meg egészséges egyénekben és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a dapagliflozin beadását követően. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél 12 héten keresztül napi 10 mg dapagliflozin dózisban körülbelül 70 g glükóz ürült naponta a vizelettel (ami 280 kcal/napnak felel meg). Tartós glükózkiválasztást figyeltek meg 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik napi 2 mg dapagliflozint kaptak, legfeljebb 2 évig.
A dapagliflozinnal a vizeletből származó glükóz kiválasztása ozmotikus diurézist és megnövekedett vizeletmennyiséget is eredményezett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 10 mg dapagliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek vizeletmennyiségének növekedése 12 hét után is fennmaradt, és körülbelül 375 ml/nap volt. A vizeletmennyiség növekedése a vizelet vizeletürítésének kicsi és átmeneti növekedésével járt, amely nem volt összefüggésben a szérum nátriumkoncentráció változásával.
Az átmeneti vizelet sav kiválasztása is növekedett (3-7 nap), és a szérum húgysav koncentrációjának tartós csökkenése kísérte. 24 hét elteltével a szérum húgysav csökkenése -48,3 és -18,3 mikromol/l (-0,87 és -0,33 mg/dl) között változott.
A napi kétszer 5 mg dapagliflozin és a napi egyszer 10 mg dapagliflozin farmakodinamikáját egészséges egyénekben hasonlították össze. A glükóz újrafelszívódásának állandó gátlása és a vizelettel 24 órás időtartam alatt kiválasztott glükóz mennyisége mindkét adagolási séma esetében azonos volt.
Emberben, függetlenül a glikémiára gyakorolt hatásától, a metformin jótékony hatással van a lipid anyagcserére. A következő hatásokat igazolták terápiás dózisokkal kontrollált közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatokban: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a trigliceridszintet.
A klinikai vizsgálatok során a metformin alkalmazását vagy a stabil testsúly fenntartásával, vagy a.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A glikémiás kontroll javítása, valamint a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentése a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének szerves részét képezi.
Kardiovaszkuláris hatásvizsgálatban (DECLARE) a dapagliflozin a szokásos terápia kiegészítő terápiájaként csökkentette a kardiovaszkuláris és vese eseményeket a 2-es típusú cukorbetegségben.
További kombinációs terápia
Egy 52 hetes aktív kontrollos, nem alacsonyabbrendű vizsgálatban (52 és 104 hetes hosszabbítási periódussal) a 10 mg dapagliflozint a metformin kiegészítéseként értékelték a szulfonilureához (glipizid), mint kiegészítő anyagként. metformin gyengén glikémiás kontrollban szenvedő betegeknél (HbA1c> 6,5% - ≤ 10%). A glipizidhez viszonyított eredmények hasonló átlagos csökkenést mutattak a HbA1c-ben a kiindulási értéktől az 52. hétig, ami nem alacsonyabbrendűséget mutatott (3. táblázat). A 104. héten a HbA1c átlagos változását a kiindulási értékhez igazítottuk -0,32% a dapagliflozin és -0,14% a glipizid esetében. A 208. héten a HbA1c átlagos változását a kiindulási értékhez képest a dapagliflozin esetében -0,10% -ra, a glipizid esetében pedig 0,20% -ra igazították. V 52., 104.
és a 208. héten legalább egy hipoglikémia esemény a dapagliflozin csoportban szignifikánsan alacsonyabb arányban (3,5%, 4,3% és 5,0%) fordult elő a glipizid csoporthoz képest (40,8%, 47% és 50,0%). ). Azon személyek aránya, akik
a vizsgálatban a 104. és 208. héten maradt, 56,2% és 39,7% volt a dapagliflozin csoportban és 50,0% és 34,6% a glipizid csoportban.
3. táblázat: Az 52. hét eredményei (LOCFα) egy aktívan kontrollált vizsgálatban, amelyben a dapagliflozint és a glipizidet hasonlították össze metformin kiegészítő terápiában
Dapagliflozin + metformin
Glipizid + metformin
Alapérték (átlag)
Változás az alapvonaltól c
Különbség a glipizid + metformin c-től (95% CI)