szindróma

A trombotikus mikroangiopátiás szindrómák (TMA) - hemolitikus-urémiás szindróma (HUS) és trombotikus thrombocytopenia purpura (TTP) - bonyolíthatják a csontvelő-transzplantációt (BMT). Nincs különleges bánásmód. Plazmacserét (PE) alkalmaznak a TTP/HUS kezelésére, de a válaszarány általában kevesebb, mint 50%, a medián halálozás pedig legfeljebb 79% a BMT populációban. 1

A Rituximabot, egy anti-CD20 antitestet alkalmazzák visszatérő TTP-k (2, 3, 4, 5) kezelésére, de a BMT-hez társult TMA-ban (BMT-TMA) történő használatáról nincsenek jelentések, és csak egy jelentés készült a HUS-ban történő alkalmazásáról ., 6

Olyan betegről számolunk be, akinek életveszélyes HUS-ja alakult ki 7 nappal azután, hogy allogén BMT-t (allo-BMT) szenvedett akut limfoblasztos leukémia (ALL) miatt. A rituximab beadása után javult.

2001 májusában egy 26 éves férfinak ALL-t diagnosztizáltak, amikor fáradt és progresszív nyirokcsomó volt. A gyermekkori akut limfocita leukémia (GBTLI) kezelésére a 7. protokoll szerint kezelték, és belépett az első teljes remisszióba (CR). A fenntartó kemoterápia metotrexátból és purinetolból állt. 2005 januárjában a velő és a herék visszaestek. A második CR-t ugyanazzal a protokollal érték el, mint a GBTLI-85 plusz 3,4 Gy heresugárzás.

2005 szeptemberében az allo-BMT-hez hasonló testvéreken esett át. A kondicionálás 12 Gy frakcionált teljes test besugárzást és 120 mg/kg ciklofoszfamidot tartalmazott. A graft 3,86 x 106 CD34 + sejtből állt/kg. A graft versus host betegség (GVHD) profilaxisa 2 mg/kg/nap ciklosporint és 10 mg/m2 metotrexátot tartalmazott D + 1, +3 és +6.

A D + 7-ben hányinger, hányás és fogínyvérzés alakult ki. A hemoglobinszint 9,8 g/dl volt, a vérlemezkeszám 19 000/mm3, az összes bilirubin 2,59 mg/dl, a közvetett bilirubin 1,91 mg/dl (normál 0-1 mg/dl), laktát-dehidrogenáz (LDH) 229 NE/l (n = 120-200 NE/l), karbamid 34 mg/dl és kreatinin 2,1 mg/dl (kiindulási kreatinin 0,6 mg/dl). A koagulációs vizsgálatok normálisak voltak, és a Coombs-teszt (közvetlen és közvetett) negatív volt. A perifériás vér- és csontvelő-kenet +3 skisztocitát tartalmazott nagy teljesítményű mezőnként. A haptoglobin szintje nem volt kimutatható. Nem volt bizonyíték fertőzésre. A BMT-hez társult HUS diagnózisa megtörtént (1. ábra).

Hemoglobin, tej-dehidrogenáz, kreatinin és közvetett bilirubin plazmacsere (→) és rituximab (↑) után.

Teljes méretű kép

A ciklosporint azonnal abbahagyták, és a PE-vel együtt 2 mg/kg/nap metilprednizolont kezdtek el. A PE a test teljes plazma térfogatának 1,0-es napi cseréjéből állt, a frissen fagyasztott plazma pótlásával. Az egyes foglalkozások medián időtartama 129 perc volt (tartomány: 90-172 perc).

Három nappal később klinikai állapota és hemolízise romlott, és hematuria lépett fel. Naponta négyszer nyolc csomag szűrt besugárzott vörösvérsejt és 7 U lemez transzfúziójának nem volt nyilvánvaló előnye. A laboratóriumi vizsgálatok kimutatták a schistocyták, a hemoglobin 6,5 g/dl, az LDH 683 NE/l és a bilirubin 12,4 mg/dl (közvetett 6,95 mg/dl) perzisztenciáját. A neurológiai állapot normális maradt. A 6 egymást követő napos PE ellenére klinikai állapota tovább romlott, súlyos vérszegénység vezetett szívelégtelenséghez, tüdőödémához és légzési elégtelenséghez, amelyhez mechanikus szellőzés kellett. A hemolízis tovább romlott, a hemoglobin 3,2 g/dl-re csökkent, a vérlemezkeszám 23 000/mm3-ra, az LDH pedig 1853 NE/l-re emelkedett. Vesefunkciója romlott, a kreatinin 3,4 mg/dl-re emelkedett. 375 mg/m2 rituximabot adtak, kezdve D + 17-től, azonnali klinikai és biológiai javulással (grafikonok). Ugyanezt a rituximab adagot további 3 napig adták (összesen négy adagot).

A rituximab jól tolerálható volt, nyilvánvaló káros hatások nélkül. Helyreállt a vesefunkció, a hemolízis és a thrombocytopenia megszűnt, és a perifériás vérben 1 héttel az első rituximab-dózis után nem észleltek schistocitákat. A HUS nem folytatta.

D + 9-nél (neutrofil 990/mm3) a neutrofileket hasítottuk. A GVHD jeleit nem találták. 1 mg/kg prednizont minden második nap adnak D + 180-ig és a ciklosporin leállításáig. Az allo-BMT után 17 hónappal jó teljesítőképességű és normális biológiai állapotú, a velő és a herék folyamatos remissziójában van.

A BMT-TMA jelentett incidenciája széles tartományban, 0,5 és 76% között mozog, 7, 8, 9, 10, 11, részben a különböző diagnosztikai kritériumok alkalmazásának köszönhetően. A közelmúltban a Toxicity Committee for Blood and Marrow Transplant Clinical Trials (BMT) közzétette a BMT-TMA operatív meghatározását, amelynek célja összehasonlítható jövőbeni tanulmányok készítése. Ez az eset megfelel ezeknek a diagnosztikai kritériumoknak, amelyek magukban foglalják a vörösvérsejt-fragmentációt, az emelkedett LDH-szintet, egyidejű vese- és/vagy neurológiai diszfunkciót (más magyarázat nélkül), valamint a negatív közvetlen és közvetett Coombs-teszt eredményeit. 12.

A prognózis gyenge, és nincs konszenzusos kezelés, 7 kivéve a ciklosporin abbahagyását. A PE a BMT-TMA-ban leggyakrabban alkalmazott kezelés, de nincsenek randomizált vizsgálatok, a válaszarány 50% alatt van, és a halálozás 80% felett marad a PE ellenére. 9, 10, 11

Számos jelentés szól a rituximab sikeres használatáról visszatérő idiopátiás TTP-kben. 2, 3, 4 A De novo TTP-t a szokatlanul nagy von Willebrand faktor multimernek (ul-vWF) tulajdonítják, amely vérlemezke-aggregációhoz és mikrovaszkuláris trombózishoz vezet. Az Ul-vWF-et rendszerint kisebb fehérjeegységekre hasítja a von Willebrand-faktort hasító proteáz (ADAMTS13) nevű metalloproteáz. Az ADAMTS13 funkció károsodása, akár öröklődik, akár megszerzett (autoantitestek), az ul-vWF és a TTP túlzott felhalmozódásához vezet. A rituximab alkalmazása a de novo TTP-ben azon hipotézisen alapult, hogy a rituximab károsíthatja az anti-ADAMTS13 antitestet termelő B-sejt klónokat. 14

A BMT-TMA patogenezise kevéssé ismert. A mikrovaszkuláris károsodás számos kiváltó okát javasolták, ideértve a ciklosporint, az FK506-ot, a TBI-t, a fertőzést és a GVHD-t. 7 Bár a BMT-TMA után megemelkedett vWF-szintről számoltak be, ezek összefüggésben vannak a normál metalloproteáz aktivitással és a vWF normális multimer mintázatával. A nem kapcsolódó BMT a BMT-TMA kockázati tényezője. 9., 10., 16. A donor és a recipiens közötti genetikai eltérés és az azt követő citokin felszabadulás miatti immunológiai válasz kiválthatja a BMT-TMA-ban megfigyelt mikroangiopathiát. A rituximab a BMA CD20 + prekurzorok kimerítésével hat a TMA-BMT-ben, ezáltal gyengítve a T-sejt aktiválódását és csökkentve a citokin felszabadulást.

Az egyetlen másik jelentett rituximab-kezelés HUS-ban egy vesetranszplantált recipienst tartalmazott családi HUS-szal. A beteg egy 36 éves nő volt, aki átültetett vesében több mint 40 PE-kezelést kapott ismételt HUS miatt, jelentős javulás nélkül. Két hetes 375 mg/m2 rituximab adagot alkalmaztunk egy hét különbséggel, a hematológiai állapot és a graftfunkció nagyon gyors helyreállításával. 5.

A TTP klinikai remissziójáról már 1 héttel számoltak be a rituximab beadása után. 3, 4 A HUS mindkét jelentett esetben a rituximabra adott klinikai és hematológiai válasz szinte azonnali volt. Bár a TTP-t és a HUS-t ugyanazon rendellenesség spektrumának részének tekintik, a von Willebrand-faktort hasító proteáz aktivitása és szintje normális a HUS-ban. Ez részben a két entitás eltérő patogenezisére utal. 13 A rituximabra adott gyors válasz azonban a HUS mindkét esetben azt sugallja, hogy a B-sejtek jelentős mértékben részt vesznek e betegség patogenezisében.

A legtöbb súlyos BMT-TMA-ban szenvedő beteg meghal, és a TMA sok PE-eljárás ellenére ritkán tűnik el. 8 Betegünknek súlyos BMT-TMA-ja volt, és valószínűleg nem felelős a gyógyulásáért, mivel hat PE-kezelés ellenére a hemolízis és a vesefunkció romlott. Korábban a PE-ről beszámoltak, hogy semmilyen előnyt nem jelent a BMT-TMA számára. 1 A rituximabbal összefüggő azonnali hematológiai és klinikai gyógyulás további tanulmányokat igényel.