elemeket

absztrakt

Az elhízás globális járványsá vált 1, és számos káros egészségügyi következmény - köztük pszichés rendellenesség, osteoarthritis, 2-es típusú cukorbetegség, magas vérnyomás, szív- és érrendszeri betegségek, rák és végül 8–13 évvel rövidebb élet - ismert kockázati tényezője. 2., 3. forma. Mivel az elhízás növekvő gyakorisága elsősorban a környezeti expozíció változásainak tulajdonítható, mint például a túlzott energiafogyasztás, a mozgásszegény életmód és az alvás 4, a legújabb kutatások az elhízási járvány visszaszorításának megelőzési stratégiáira összpontosítottak 5 .

E környezeti változások globális hatása ellenére az elhízás a preferenciálisnak tűnik a genetikailag hajlamos egyéneknél, és nagy az egyének közötti eltérés a megfigyelt populációk között. A jelenlegi bizonyítékok azt mutatják, hogy az elhízással kapcsolatos tulajdonságok öröklődésének becslését életmódbeli tényezők, például fizikai aktivitás (PA) modulálhatják. Az FTO intron 1 és a PA variáció közötti jelentős gén-környezet kölcsönhatásokat (GEI) következetesen megállapították 16 független keresztmetszeti és intervenciós vizsgálatban, melyeket európai, kelet-ázsiai és afrikai ősök gyermekeivel és felnőtt populációival végeztek 8, 9, 10. Egy nemrégiben végzett metaanalízis 111 421 európai származású alanyon megerősítette a jelentős PA x genetikai kockázat (GRS) interakciót 12 elhízásra hajlamosító SNP alkalmazásával, és kimutatta, hogy ez a kölcsönhatás Észak-Amerikában élő alanyokban hangsúlyosabb 11 .

Anyagok és metódusok

A tanulmány résztvevői

A tanulmány adatait a 2-es típusú (T2D) cukorbetegség kockázatának kitett résztvevők potenciális kohorszán keresztül gyűjtötték, amelyet korábban részletesen leírtak 22, 23. Röviden: az EpiDREAM 21 országból összesen 24 872 olyan személyt vett fel, akiknek a jogosultságát tesztelték a DREAM klinikai vizsgálatba való belépéshez 22. A családtörténet, az etnikai hovatartozás és a hasi adipozitás alapján a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának megállapított személyeket 75 gramm orális glükóz-tolerancia teszt (OGTT) segítségével tesztelték. Az 1960 DREAM résztvevők egy része rosiglitazont kapott a nyomon követés során. Valamennyi résztvevő 18 és 85 év közötti volt, és 2001. július és 2003. augusztus között vizsgálták őket. Hat etnikai csoport (Dél-Ázsia, Kelet-Ázsia, Európa, Afrika, Latin-Amerika, Észak-Amerika bennszülöttjei) 17 423 alanyára összpontosítottunk. az EpiDREAM vizsgálatban (1. kiegészítő ábra) mind a fenotípusos, mind az 50 K-os információk a génorientált mezőről. A külön jelentett etnikai hovatartozást 17 423 személynél ellenőrizték eigensoft szoftverrel (//genepath.med.harvard.edu/

reich/Software.htm) és 40 embert soroltak át. Ennek a főkomponens-elemzésnek az első 10 komponense továbbra is a populáció rétegződéséhez igazodik (2. kiegészítő ábra).

A kiindulási 17 423 résztvevő közül a nyomon követési elemzéseink 9228 résztvevőt vettek fel teljes genotípus- és fenotípus-adatokkal. A résztvevők időközi és utolsó látogatásai 12–24 hónappal és 36–48 hónappal (medián követés 3, 3 év) zajlottak a szűrővizsgálatuk után. A klinikára látogatni nem tudó résztvevőket telefonon vagy e-mailben keresték meg 23. Az EpiDREAM tanulmányt a helyi etikai bizottságok jóváhagyták, és a tanulmány módszertanát a jóváhagyott irányelveknek megfelelően hajtották végre. Tájékoztatott beleegyezést kaptak minden alanytól a tanulmányban való részvétel előtt, a Helsinki Nyilatkozattal összhangban.

genotipizálás

fenotipizálás

Az OGTT mellett a résztvevők kitöltöttek egy kérdőívet, amely a demográfiai adatokat, az előzményeket és a PA viselkedését tartalmazta a kiinduláskor és a nyomon követés során. Antropometriai méréseket végeztek, beleértve a magasságot, a súlyt, a derék kerületét és a csípőt, standardizált 22 protokoll alkalmazásával. A magasságot (m), a súlyt és a csípő kerületét (HC) (cm) képzett egészségügyi szakemberek mérték. Az álló magasságot 0,1 cm pontossággal, a súlyt pedig 0,1 kg pontossággal mértük könnyű ruházatban. A csípő kerületét kétszer mértük a nagyobb trochanterek szintjén, merev szalaggal, 750 g rugósúlygal. E két mérés átlagát használták minden elemzés során. A testtömeg-indexet (BMI) a kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság méter (m) négyzetben osztva osztották ki. A test adipozitási indexét (BAI) használtuk, amely a test adipozitásának százalékát becsüli meg közvetlenül a csípő magassága és kerülete alapján 25. Pontosabban, BAI = [(csípő kerülete)/((magasság) (1, 5)) - 18], a csípő kerülete és magassága centiméterben és méterben kifejezve, 25 .

A 2003-as ADA-kritériumokat használták a résztvevők normál glükóztoleranciában (NGT), éhomi glükózzavarban (IFG), csökkent glükóztoleranciában (IGT) vagy T2D-ben szenvedő betegek osztályozásához a kiindulási értéken, amit orális glükóztolerancia-teszt is megerősített. A normoglikémiát az éhomi plazma glükózként határozták meg 26. Az IFG-t és az IGT-t egy kategóriába sorolták, és ez a három csoport (normoglikémia, IFG/IGT, cukorbetegség) a glikémiás állapot változót tartalmazta.

A PA intézkedések 41 különböző fizikai tevékenységben való részvétel időtartamán alapultak (2. kiegészítő táblázat). Ezen információk és a frissített fizikai aktivitási felmérés 20 alapján az energiafelhasználás kvantitatív mértékét (metabolikus egyenérték pontszám, MET pontszám) származtatták. Minden tevékenységhez MET-pontszámot rendeltek a tevékenység energiaköltségei alapján. Az egyes szabadidőre és a munkával kapcsolatos tevékenységekre fordított energiát úgy becsültük meg, hogy a részvétel óráit/hetét megszoroztuk a megfelelő MET értékkel. Ezeket az intézkedéseket valamennyi tevékenységben összefoglalták, hogy átfogó becslést nyújtsanak az energiaköltségekről, percekben kifejezve a MET-ben. Ezt a kvantitatív mértéket összehasonlítottuk egy rövid, önállóan bejelentett, kategorikus méréssel, amely a PA szabadidős és munkahelyi részvételén alapult. A résztvevők egy vagy három skálán értékelték a munkahelyi és szabadidős PA szintjét az alapszintű PA pontszámok előállításához (1 = ülő, 2 = közepesen aktív, 3 = nagyon aktív).

Statisztikai elemzések

Asztal teljes méretben

A kiindulási fizikai pontszámok szintén módosították az FTO kockázati allél hatását a kiindulási BMI-re és a BAI-ra (5. táblázat, 1. ábra). Az elhízás kockázatának minden további allélja (C) társult (1) a BMI 0,71 kg/m2 növekedésével (P = 1, 4 × 10 −7), a BAI növekedésével 0,62 (P = 2, 1 × 10) - 5) az inaktív csoportban és (2) a BMI növekedése 0,35 kg/m2 (P = 0,03), a BAI növekedése 0,40 (P = 0,02) az aktív csoportban. Ez azt sugallja, hogy a PA 36-51% -os csökkenéssel jár az FTO rs1421085-nek az alap elhízás mérésére gyakorolt ​​hatásában. Szenzitivitás-analízist is végeztünk az rs1421085 BPA x FTO kölcsönhatásának kiindulási BMI-jének elemzésére csak cukorbetegek nélküli betegeknél, és hasonló eredményeket találtunk (β = −0, 40, 95% CI = −0, 62 és −0, 19, P = 2, 4 × 10 - 4).

fizikai

Teljes méretű kép

A kiindulási PA pontszámok kölcsönhatásba léptek az FTO rs1421085-szel a BMI és a BAI modulálásához a követés során. Az elhízás kockázatának minden további allélja (C) társult (1) a BMI 0,72 kg/m2 növekedésével (P = 1, 1 × 10 −5), a BAI növekedésével 0,75 (P = 3,4 × 10 - 4) ) az inaktivitási csoportban, és (2) a BMI 0,19 kg/m 2 -rel (P = 0,39), a BAI 0,19-rel (P = 0,44) nőtt az aktív csoportban. Ez 74-75% -os csökkenésnek felel meg az FTO rs1421085 BMI/BAI-ra gyakorolt ​​hatásában nyomon követéskor.

Nem figyeltek meg szignifikáns interakciókat a TNNI3K rs1514176, a CDKAL1 rs2206734, a GIPR rs11671664 vagy a GRS elhízási kockázat és a kiindulási, követés vagy változás során a BMI/BAI kiindulási PA/MET pontszáma között.

Mert Ahmad et al. 11 arról számolt be, hogy az FTO x PA kölcsönhatás Észak-Amerikában tízszer nagyobb az európai kohorszokhoz képest, és három megállapítást is elemeztünk (FTO x PA x észak-amerikai rezidencia) az európai résztvevők egy része között ennek a megállapításnak a követése érdekében. A háromutas interakció nem volt szignifikáns (β = −0, 01, 95% CI = −0, 03–2, 8 × 10 −3, P = 0, 10), felismerjük, hogy statisztikai erőnk a háromutas detektálására a kölcsönhatások ebben az alcsoportban korlátozottak voltak, és ez az összefüggés további vizsgálatokat igényel.

vita

Tekintettel az egyre növekvő konszenzusra, miszerint a táplálékbevitel az elhízási járvány fő mozgatórugója 40, fontos megjegyezni, hogy mindkét PA intézkedés jelentős összefüggést mutatott az adipozitási intézkedésekkel az alap- és az utánkövetés során. Ez arra utal, hogy a PA a résztvevők életmódjának széles skálája ellenére is befolyásolhatja az elhízást. A PA értékét az elhízás kezelésére felismerték a National Health and Nutrition Survey (NHANES) 1988-2010 közelmúltbeli elemzésében, amely szerint a PA nagyobb hatással volt a BMI és a derékvonalra, mint a kalóriabevitel41. Keresztmetszeti elemzéseink azt mutatják, hogy heti egy óra kocogás vagy úszás (8,0 MET aktivitás) a BMI körülbelül 0,5 kg/m 2 csökkenésével járt. Ezek az adatok együttvéve megkérdőjelezik azt az elképzelést, hogy az elhízási járványt elsősorban a túlzott kalóriabevitelnek tulajdonítsák 40, és támogassák a PA egyetemes értékét az egészséges testsúly fenntartása érdekében 41 .

Bár a THP pontszám átfogóbb értékelést nyújt a PA részvételéről, csak 11 015 (63%) résztvevő fejezte be a THP pontszám értékelését, szemben az alapszintű PA pontszám 17 407 (99%) résztvevőjével. A kisebb mintanagyság okozta energiaveszteséget a MET pontszám hozzáadott pontosságával lehet kompenzálni. A GEI szimulációk kimutatták, hogy nagyjából 200 résztvevőből álló, pontosan mért környezeti expozíciós adatokkal és kimeneti adatokkal rendelkező mintára van szükség (a genetikai kockázat becslésének megduplázása egy expozíciós csoportban egy exponálatlan csoporthoz képest) megfelelő eredményekkel a nagy léptékű GEI kimutatásához. teljesítmény (95% teljesítmény, P = 1 × 10 −4) 42. A környezeti expozíció kevésbé pontos mérésével a minta méretigénye 100 000 résztvevőre növelhető annak érdekében, hogy azonos interakciót találjon összehasonlítható 42, 43 teljesítménnyel. Rövid PA-értékelés alkalmazása lehet a legjobb kompromisszum a minta méretigényének és a kellő pontosság szükségességének kiegyensúlyozására, amint azt Peters et al. 44. .

A testzsír adatok mérése kevésbé lehetséges nagy mintaméretekben a GEI vizsgálatokhoz. Csak két kicsi GEI-vizsgálat (N 45, 46 és a bioelektromos impedanciát elemző PA x FTO kölcsönhatás meta-analízis volt az európaiak 95% -a fölött rs1421085 a BAI alkalmazásával. A zsír elemzése pénzügyi szempontból elfogadhatatlan a nagy elemzések során, a BAI elfogadható módszer lehet a széles körben alkalmazott BMI-mérés kiegészítésére az adipozitás értékelésére a GEI-vizsgálatokban.

A vizsgálat korlátai közé tartozik az EpiDREAM kohorsz többnemzetiségű összetétele, amelynek jelentős heterogenitása lehetett a vizsgálatokban, különösen azért, mert a PA jelentős különbségeket figyelt meg a különböző etnikai hátterek között 53. Noha a MET-pontszámot objektívebb kritériumokkal számolták a PA részvételére, a 41 különböző tevékenységben való részvételre való emlékeztetés hibákat és megjegyzéseket tár fel. Mivel a tanulmányban kiválasztott, az elhízásra hajlamosító SNP-k többségét eredetileg az európai populációkban azonosították, előfordulhat, hogy nem ideális képviselők más etnikai csoportok kauzális SNP-i számára. Tudjuk, hogy a 14 elemzett SNP csak az aktualizált, elhízott SNP-k listájának csak egy részhalmazát képviseli. Végül az EpiDREAM populáció (a hiperglikémiás kockázat szempontjából azonosított résztvevők) nem reprezentatív az általános populációra, és a nyomon követési elemzésből hiányzó résztvevők szisztematikus torzítást mutathattak ki mintánkban. Ez az eltérés azonban nem befolyásolta eredményeinket, mivel nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a BMI (P = 0,25) vagy a BAI (P = 0,21) között a kezelést abbahagyó és a nem kezelő betegek között.

Ennek az elemzésnek az erősségei közé tartozik a pontos MET-pontszám, amely kiegészíti a nemrégiben kifejlesztett BAI BMI-jét, a leendő kohorstervet és a többnemzetiségű mintát.

Összefoglalva, azonosítottuk az FTO SNP rs1421085 és a PA kölcsönhatását egy ígéretes, hat országcsoportból álló, 17 országból álló csoportban. Noha korábban bemutatták, ez az első tanulmány, amely ezt a kölcsönhatást prospektíven elemzi a PA mennyiségi mérőszámának felhasználásával, a közelmúltban kifejlesztett BAI és BMI összehasonlításakor. Az SNP-re hajlamosító elhízás PA-ra gyakorolt ​​hatásának elemzése új összefüggéseket tárt fel, bár további vizsgálatokra van szükség ezen hatások megerősítéséhez. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az elhízás megelőzésére irányuló programok, amelyek a genetikailag veszélyeztetett alcsoportok számára az energikus PA-t helyezik előtérbe, értékes hozzájárulást jelenthetnek az elhízás elleni globális küzdelemhez.

További részletek

Hogyan lehet idézni ezt a cikket: Reddon, H. és mtsai. Fizikai aktivitás és genetikai hajlam az elhízásra egy többnemzetiségű longitudinális vizsgálatban. Sci. ismétlés. 6., 18672; doi: 10.1038/srep18672 (2016).