elemeket

absztrakt

A gasztrointesztinális (GI) nyálkahártya immunválaszt a komplex egyensúly jellemzi a gazda védelme és az immunszabályozás között. Ennek a normális reakciónak a fő eleme az orális tolerancia megszerzése. Az orális tolerancia indukciójában fellépő rendellenességek ételallergiához vezethetnek, amely egyre gyakoribb rendellenesség, amely jelentős egészségügyi és pszichoszociális stresszt okoz a betegek és a családok számára. Az ételallergiára jelenleg nincs végleges terápia, és a kezelés alapja az allergének elkerülése, a táplálkozási támogatás és a sürgősségi gyógyszerekhez való gyors hozzáférés. Jelentős előrelépés történt az aktív ételallergia-terápia irányában az új terápiák, például az orális immunterápia (OIT) és a szublingvális immunterápia (SLIT) megjelenésével, amelyek modulálják a GI nyálkahártyájára adott immunválaszt az orális tolerancia elősegítése érdekében. Ebben az áttekintésben megvizsgáljuk az orális tolerancia kiváltásának mechanizmusait és annak kapcsolatát az ételallergiával, és megvizsgáljuk az élelmiszer-allergia kezelésére és megelőzésére vonatkozó új immunterápiás stratégiákat.

nyálkahártya

A nyálkahártya immunválaszának jellemző tulajdonsága, hogy képes egyensúlyba hozni a kölcsönös, helyspecifikus immunvédő és immunszabályozó válaszokat a különféle fiziológiai funkciók, például az emésztés, a légzés, a szaporodás és a szag megőrzése érdekében. Ezt az immunológiai kettősséget egyik sem bizonyítja jobban, mint a gyomor-bél traktus nyálkahártya immunválaszában, ahol a bevett ételek és a kommenzális baktériumok orális toleranciájának kialakulása a norma. A nyálkahártya immunválaszának rendellenességei és az orális tolerancia kiváltása immun-közvetített GI-betegségekhez, például élelmiszer-túlérzékenységhez vezethet. A közelmúltban nagy érdeklődés mutatkozik az orális tolerancia kiváltásának mechanizmusai iránt az élelmiszer-túlérzékenység megelőzésére és kezelésére vonatkozóan, ami reményt nyújt e rendellenesség végleges beavatkozására. Ebben az áttekintésben a GI nyálkahártya immunválaszának anatómiájára és az orális tolerancia kiváltására összpontosítunk; ebben a válaszban az étel túlérzékenységéhez vezető rendellenességek; és új terápiás megközelítések a nyálkahártya immunválaszának megcélzásához és az orális tolerancia kiváltásának elősegítéséhez.

Ételallergia: a kóros nyálkahártyatolerancia zavara

Az ételallergia egyre gyakoribb rendellenesség, amely potenciálisan életveszélyes szövődményekkel jár, és az érintett egyéneknek és családoknak meg kell változtatniuk az étkezési szokásokat és az életet megváltoztató pszichoszociális interakciókat. Jelenleg az ellátás színvonala magában foglalja a hallgatólagos allergén szigorú diétás kiküszöbölését és az injekciós adrenalin (adrenalin) azonnali hozzáférését; ételallergiás betegek számára azonban nincsenek aktív, végleges terápiás lehetőségek. Szigorú diéta kiküszöbölése, az élelmiszer-címkék értelmezésének nehézségei, az 1, 2 a véletlenszerű expozíció nagy kockázata, 3 és a súlyos vagy halálos reakciók veszélye miatt az élelmiszer-allergia diagnózisa 4, 5 életváltást jelenthet a betegek számára és a családok. ami jelentős szorongást, pszichoszociális stresszorokat és az egészséggel összefüggő életminőség csökkenését eredményezi. 6, 7, 8, 9, 10

Bár az azonnali étel-túlérzékenység kialakulásának alapját képező részletes immunológiai mechanizmusok még mindig teljesen meghatározva vannak, úgy tűnik, hogy az ételallergia a szájüregi tolerancia normális fejlődésének károsodásának vagy a meglévő tolerancia lebomlásának közvetlen következménye, amely diszregulált helper T-sejttípusokhoz vezet. 2 (Th2) reakció és azonnali túlérzékenységi reakciók az antigénnel való újbóli expozíció után. Kimutatták, hogy a szabályozó T-sejtek (Tregs) hatástalan indukciója elősegíti az ételallergia kialakulását. 11, 12, 13, 14

GI nyálkahártya immunitás és ételallergia

A GI nyálkahártya immunrendszere veleszületett és adaptív komponenseket egyaránt kifejlesztett, amelyek alkalmazkodnak az antigének, például az élelmiszer-fehérjék és a kommenzális baktériumok reakcióinak gátlásához, miközben fokozzák a patogén organizmusokkal szembeni immunvédő válaszokat a tápanyagok felszívódásának elsődleges fiziológiai funkciójának megőrzése érdekében. A GI nyálkahártya immunválaszai összetett kölcsönhatásokat foglalnak magukban több komponens között, beleértve a hámgátat és a hozzá tartozó fehérjéket és antitesteket, valamint kölcsönhatásokat az antigént bemutató sejtek és a T-sejtek között. Ezeket a kölcsönhatásokat részletesen megvizsgáljuk ebben a számban; ezért ezen kölcsönhatások közvetlen relevanciájára fogunk összpontosítani az élelmiszerallergia modellekben. A normál étrendben jelen lévő élelmiszer-fehérjék szintén döntő szerepet játszanak az immunrendszer érésének serkentésében. A kiegyensúlyozott, de fehérjetartalmú étrendben tartott egerek gyengén fejlett bélrendszeri lymphoid szövetekkel rendelkeznek. Az ilyen egereknek alacsony a limfocitaszámuk és csökkent a keringő IgG és IgA szintje, valamint a Th2 válaszoknak megfelelő citokin termelés.

Az ételallergiát vagy az orális tolerancia megállapításának elmulasztása, vagy a meglévő tolerancia megbomlása okozza, és valószínűleg a Tregs a perifériás tolerancia hatására jelentkezik. A jelenlegi adatok arra utalnak, hogy a hibás Treg-fejlődés központi szerepet játszhat az ételallergia kialakulásában, és a Treg-értékek növekedése a klinikai reaktivitás csökkenésével jár. Az 11., 13., 14., 23. antigénspecifikus Tregek elnyomják az immunválaszokat mindkét limfoid szövetben, ahol gátolják az effektor T-sejtek termelését és a citokintermelés révén a célszervekben. Az FOXP3 transzkripciós faktort azonosították a Treg nemzetségek "fő szabályozójaként" mind egerekben, mind emberekben. Az emberi FOXP3 24, 25 mutációi összefüggenek az IPEX-szel (immunodeflex polyendocrinopathia X-kapcsolt Enteropathia), egy X-hez társuló rendellenességgel, amelyet mély immunrendszeri rendellenesség, súlyos enteropátia, ételallergia és endokrinopátia jellemez. Érdekes módon leírtak egy olyan IPEX-változatot, amelyben az FOXP3-ban végrehajtott deléció rontja az mRNS splicingjét, a fehérje expresszióját és in vitro működését, ami enyhébb életképes fenotípushoz vezet, amelyet enteropathia, ételallergia és atópiás dermatitis jellemez, de nem endokrinopathia. 27.

Beyer és mtsai. A 11. ábra azt mutatta, hogy nem IgE által közvetített tejallergiában szenvedő gyermekeknél az aktív GI-betegség magas Th2-asszociált citokinekkel és alacsony Treg-értékkel társul a kontrollokhoz képest. Karlsson és mtsai. 13 megállapította, hogy azoknál a gyermekeknél, akiknél végül tejallergia alakult ki, magasabb volt a keringő CD4 + CD25 + Treg szintje. Shreffler és mtsai. 14 megerősítette, hogy a Tregek a tolerancia fontos közvetítői a tejallergiás gyermekeknél, jelezve, hogy azoknál az egyéneknél, akik válasz nélkül tudtak meleg tejet fogyasztani, nagyobb volt a szaporodó antigénspecifikus Tregek aránya, mint a tejallergiában szenvedőknél, akik válaszoltak a meleg tejre. ellenőrző szervek. tejallergia nélkül.

Az egérmodellekkel végzett legutóbbi munka azt is megvizsgálta, hogy Tregs milyen szerepet játszik az ételallergia kialakulásában és a nyálkahártya-tolerancia kiváltásában. A Staphylococcus enterotoxin-B és ovalbumin (OVA) vagy földimogyoró együttes alkalmazásával újonnan kifejlesztett élelmiszerallergia-modell alkalmazásával, Ganeshan et al. A 28. ábra azt mutatta, hogy a Th2 polarizált válaszok, amelyekre jellemző az antigénspecifikus IgE és IgG1 termelésének növekedése, az allergén stimuláció utáni klinikai reaktivitás, valamint a megnövekedett nyálkahártya és szisztémás eozinofília, igazolva az érzékenységet. Ebben a kísérleti modellben a Staphylococcus enterotoxin-B-ről kimutatták, hogy a tolerancia indukciójának megakadályozásával gátolja a transzformáló növekedési faktor-β és Tregs expresszióját, és elősegíti a mogyoróantigénre adott válaszokat. 28 Elegáns vizsgálatok sorozatával a tüdőbetegség egérmodelljében a kutatók megállapították, hogy a Foxp3 + Tregekre szükség van a nyálkahártya tolerancia kialakításához és a krónikus allergiás gyulladás súlyosságának minimalizálásához. 12.

Az antigént bemutató sejtek szerepe a végső adaptív immunválasz kialakításában a legújabb kutatások tárgyát képezte. Élelmiszerallergia összefüggésében az egérmodellek gyakran alkalmaznak nyálkahártya-adjuváns kolera toxint a Th2 limfocita válasz és az IgE termelésének elősegítésére. A közelmúltban a kutatók azt találták, hogy az OVA és a kolera toxin egereken történő együttes beadása a Jagged-2 és OX40L felülszabályozását eredményezte a lamina propria dendritikus sejteken, ami ferde naiv T-sejtekhez vezetett a mesenterialis nyirokcsomókban a Th2 fenotípus felé. Az OX40L az epitheliális citokin tímusz stroma limfopoietin ismert downstream effektora, amely a Th2 válasz egyik fő eleme.

GI antigén feldolgozás és gát immunitás

Az intakt gát funkció és a veleszületett immunmechanizmusok a nyálkahártya-válasz elengedhetetlen részei. 34 Az epithelialis junction komplexek, más néven tapadó csomópontok (zonula adherens) és szoros csatlakozások szabályozzák a baktériumok és az étkezési fehérjék által a bélpermeábilitást. A szűk kereszteződések átjárhatóságát a szorosan kapcsolódó fehérjék, például az okklúdinok, a claudinok és a JAM-ZO1 fehérjék gén expressziójának és foszforilációjának változásai szabályozzák. A hámgát funkcióját olyan exogén tényezők szabályozzák, mint az alkohol, a nem szteroid gyulladáscsökkentők, valamint a kórokozóknak és immunológiai hatásoknak való kitettség, ideértve a citokineket, az immunsejteket és az apoptotikus utakat. 34

Koncentráljon a nyálkahártya toleranciára az ételallergiák kezelésében

Desensibilizálás vs. megértés

Mivel az ételallergia az orális tolerancia normális indukciójának lebomlásából fakad, új immunterápiás stratégiákat vizsgálnak, amelyek célja az immunrendszer élelmiszer-allergénekre adott válaszának megváltoztatása. Két fogalmat kell meghatározni az ételallergia nyálkahártya immunmoduláló terápiájának tárgyalása során. A deszenzitizáció az életet veszélyeztető anafilaxia elleni védelemre utal, amely rövid idejű vagy elhúzódó lehet a kezelés folytatásával. A deszenzitizálás lehetséges mechanizmusai közé tartozik az IgG növekedése és az IgE csökkenése; a gyulladásos mediátorok csökkent aktiválódása és felszabadulása mellett a hízósejtek és a bazofilek által. Ezzel szemben a tolerancia az immunválasz aktív modulációjára utal a Treg fejlődésének elősegítésére és a Th2 válasz immunológiai torzulására (1. ábra).

Az OIT és a SLIT deszenzibilizációt és tolerancia kiváltását eredményezi. A deszenzibilizációs mechanizmusok közé tartozik az IgG4 növekedése és az IgE csökkenése; mellvizsgálat méretének csökkentése (SPT); csökkent bazofil reaktivitás; és a könnyített allergén kötés gátlás (FAB) teszttel mérve csökkent átlagos relatív kötődés. A tolerancia kiváltása a FOXP3-t expresszáló Trex megnövekedett számával és a Th2 válasz immunológiai torzulásával jár. A közelmúltban a T-sejtes mikroradiák adatai azt mutatták, hogy a mogyoró OIT-ben szenvedő betegek apoptotikus utakban a géneket csökkentik, ez egy új megállapítás, amely folyamatos kutatás tárgyát képezi az orális tolerancia kiváltásának mechanizmusainak meghatározására. OIT, orális immunterápia; SLIT, nyelv alatti immunterápia; Th2, T-helper-2.

Teljes méretű kép

  • Töltse le a PowerPoint diát

Allergén immunterápia

A hagyományos injekciós immunterápia bebizonyosodott, hogy hatékony az IgE által közvetített betegségeknél, például az allergiás orrkonjunktivitisznél, olyan sejtes és humorális mechanizmusok indukciója révén, amelyek a betegség modulációjához vezetnek. Súlyos allergiás náthában szenvedő felnőtteknél végzett füves pollen immunterápia vizsgálatában egyértelmű klinikai hatékonyság társult az IL-10 gyulladáscsökkentő citokin jelentős termelésével, a fű pollen-specifikus IgG4 és IgA megnövekedett szintjével, valamint gátló hatás indukciójával. ellenanyag. A hisztamin felszabadulás aktivitása és az IgE kötődése elősegíti a B-sejtek kötődését. Annak ellenére, hogy ez valószínűleg hatékonyan befolyásolta az allergiás reakciót, az élelmiszer-allergén injekcióval történő immunterápiája célszerűtlen és veszélyes a rutinszerű klinikai körülmények között történő alkalmazásra, az elfogadhatatlanul magas fokú súlyos szisztémás anafilaxiás reakciók miatt. 46, 47

Asztal teljes méretben

  • Töltse le a PowerPoint diát

Egy másik új megközelítés, amely a hagyományos kínai orvoslás elvein alapuló gyógynövényes tápszert használ (Food Allergy Herbal Formula - FAHF-2), hatékonyan indukálta az orális toleranciát és védett az anafilaxia ellen az ételallergia egérmodelljeiben. 51, 52, 53 Az FAHF-2-et kapó egereket a kezelés abbahagyása után 36 hétig védték az anafilaxiától, a csökkent mogyoró-specifikus IgE és az emelkedett IgG2a szint mellett a csökkent Th2 citokin termelés mellett. A CD8 + T-sejtekből származó IFN-y termelés jelentősen megnőtt, a CD8 + T-sejtek kimerülése és az IFN-y semlegesítése csökkentette a FAHF-2 hatékonyságát. Ezenkívül két nemrégiben készült jelentés leírja az epikután immunterápia alkalmazását az emberek allergiás náthájának kezelésére 54, valamint az inhalációs és ételallergia egérmodelljeiben. 55

Szublingvális és orális immunterápia

A szublingvális immunterápia (SLIT) és az orális immunterápia (OIT) két olyan terápiás módszer, amelyek jelentős érdeklődéssel bírnak a GI nyálkahártyájára adott immunválaszt moduláló beavatkozások kivizsgálásában (2. táblázat). A SLIT magában foglalja a szublingválisan beadott folyékony koncentrátum használatát, míg az OIT porított ételfehérje használatát szájon át, étellel együtt adva. Mindkét módszer jelentős érdeklődést váltott ki a deszenzitizáció kiváltásának képessége iránt, és egyes modellek korai használata a tolerancia indukcióját javasolta ételallergiás betegeknél. Mindkét beavatkozás általában kicsi, de növekvő antigéndózisok beadását jelenti kontrollált körülmények között ("rohanó" immunterápia/kezdeti dózisemelés fázis), amelyet rendszeres otthoni adagolás követ a felépítési szakaszban az antigén maximálisan tolerálható fenntartó dózisának elérése érdekében. A kezelést az antigén vagy a placebo nyílt vagy álarcos expozíciója követi a klinikai deszenzitizáció és/vagy a tolerancia meghatározása érdekében.

Asztal teljes méretben

  • Töltse le a PowerPoint diát

A SLIT mogyoróallergiás vizsgálatban 23 beteg kapott mogyorókivonatot vagy placebót 8-12 hétig. A következő étkezési kihívás során a tüneteket okozó mogyoró átlagos mennyisége 9 g-mal nőtt a kiindulási értékhez képest a mogyoró-csoportban, szemben a placebo-csoport 0,6 g-jával. A mogyorócsoport alanyai az IgG4 és az IL-10 növekedését is tapasztalták, bár a placebo csoportban egyik sem. További elemzés után úgy tűnik, hogy a legtöbb SLIT-et szedő betegnek nem volt IgE I típusú mediált allergiája, sokkal inkább orális allergiás/pollen étel szindrómája volt, amelyet szájüregi viszketés, bizsergés és alkalmi duzzanat jellemzett. oropharynx pollenre allergiás egyénekben, miután keresztreaktív fehérjéket tartalmazó friss gyümölcsöt és zöldséget fogyasztottak. A SLIT-et egy esetben életveszélyes kivi-allergia kezelésére is használják. 57, 58

Immunterápia és tolerancia kiváltása

Egy másik kontrollált OIT tanulmány súlyos tehéntejallergiában szenvedő gyermekeknél szignifikáns különbségeket talált a kezelt csoportban lévő betegek és az eliminációs étrendet követők között. Az eliminációs csoportban mind a 30 betegnek nem sikerült egy kettős-vak, placebo-kontrollos étkezési kihívás 1 év után, míg a kezelt csoport gyermekeinek 90% -a napi 5-150 ml tejet tudott fogyasztani. A kezelt csoportban a betegek felében jelentősen csökkent a tehéntej-specifikus IgE a 6. és 12. hónapban. A kontrollcsoportban a tej-specifikus IgE szintek lényegében változatlanok maradtak, és egyik gyermek sem vált spontán toleránssá. Hasonló eredményeket kaptak egy másik tanulmányban is, amelyben az OIT-t alkalmazták tehéntej-allergiára, és a kilenc alany közül hat elérte a maximális 120 ml tejadagot, csak enyhe vagy közepesen súlyos tünetekkel. 65

OIT a mogyoróallergia ellen

A jövőbeni nyálkahártya immunterápiás vizsgálatok megtervezése mellett a klinikai biztonságra kell összpontosítani, a kutatókat meg kell tudni azokról a pszichológiai tényezőkről, amelyek befolyásolják a szülők döntéseit e tanulmányok beiratkozásakor. Dunngalvin és mtsai. 71 nemrégiben arról számolt be, hogy az ételallergiás gyermekek szüleinek, akik úgy döntöttek, hogy részt vesznek az immunterápiás vizsgálatokban, szignifikánsan nagyobb a súlyos reakció vagy haláleset, ha ételt fogyasztanak (OR 6, 753). Ennek a modellnek az alkalmazásával az immunterápiás vizsgálatokban való részvétel 90% -os pontossággal megjósolható volt, míg a kutatókat emlékeztetni kell arra, hogy intézkedéseket kell hozni a véletlenszerű kényszer megakadályozására a magas kockázatú családokban.

Összefoglalva elmondható, hogy az OIT biztonságos, jól tolerálható kezelésnek tűnik, ha tapasztalt munkatársak végeznek jól ellenőrzött kutatóintézetekben megfelelő biztonsági óvintézkedések mellett. A korai vizsgálatok azt sugallják, hogy a deszenzitizáció hatékony és a nyálkahártya reakciója módosul a tolerancia felé. Az OIT során az orális tolerancia indukciójának mechanizmusainak meghatározásához azonban további vizsgálatokra van szükség, különös tekintettel az újonnan leírt apoptózis útvonalakra. A szisztémás reakciók nagy kockázata miatt ezek a terápiák jelenleg nem állnak készen a klinikai gyakorlatban történő széleskörű megvalósításra.

Az ételallergia megelőzése: a korai allergénelkerülés a legjobb stratégia?

A szenzibilizáció nem nyálkahártya útja

Ugyanez a kutatócsoport megvizsgálta az alacsony dózisú bőrszenzibilizáció hatását a későbbi mogyoróallergia kialakulására. 79 Feltételezték, hogy mivel a gyermekek többségének mellékhatásai vannak a mogyoró első ismert befogadásakor, az érzékenység alternatív módjai az orális tolerancia indukciójának lebontását okozhatják. A gyermekek szülei az élelmiszer-allergiás klinikára utaltak az ekcéma értékelésére, és kitöltötték a földimogyoró-bevitel kérdőívét, mielőtt a szülők megismerték volna a földimogyoró allergiás állapotát. A nyomozók megállapították, hogy a háztartás mogyoró-expozíciója és a mogyoróallergia kialakulása között dózis-válasz összefüggés áll fenn, a háztartási mogyoró heti medián fogyasztása szignifikánsan megnő a nem allergiás gyermekekkel és a tojásallergiával járó magas kockázatú kontrollokkal.

A meglévő állatkísérletek azt az elgondolást támasztják alá, hogy az ételallergéneknek nem nyálkahártyán keresztül történő expozíciója megakadályozhatja vagy megzavarhatja a tolerancia normális elsajátítását. A bőr külső védőrétegének megszakadása elősegíti a fokozott allergiás szenzibilizációt a helyileg alkalmazott élelmiszer-allergének ellen. 80, 81 A földimogyorónak ép és különösen koptatott bőrön keresztül földimogyoróval való első táplálásuk előtt kitett egerek nem tehetők szájon át toleránssá, és a perifériás nyirokcsomókban és a vérben a Th2 torz fenotípus nyilvánvaló. 82

Kiegészítő etetési gyakorlatok

következtetés

A nyálkahártya immunválaszt célzó terápiák megjelenése jelentős előrelépést jelent az élelmiszerallergiás betegek végleges kezelési lehetősége felé. Azonban még mindig sok megválaszolatlan kérdés van a nyálkahártya-tolerancia szerepéről az ételallergiában, ideértve az elsődleges megelőzési stratégiák szerepét, a rendellenesség természetes előzményeit, az anyai étrend terhesség és szoptatás idején betöltött szerepét, valamint az étel szerepét. csecsemők és kisgyermekek allergén expozíciója az orális tolerancia későbbi kialakulásában. További munkára van szükség a GI nyálkahártya immunválaszának és az orális tolerancia indukciójának mechanizmusainak jobb megértéséhez annak érdekében, hogy racionális kezelési stratégiákat dolgozzunk ki és új terápiás célokat lehessen meghatározni az ételallergiás betegek gondozásának és életminőségének javítása érdekében.