elemeket

absztrakt

A fő

Az elfogadhatatlan gyermekkori hasmenést eredetileg Avery et al. 1968-ban szindróma, amelyet krónikus, megmagyarázhatatlan hasmenés jellemez 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél. 1 A jelenlegi gyakorlatban az "ellenállhatatlan hasmenés" kifejezés a csecsemők életkorán túl is elterjedt, és számos krónikus gyermekbetegséget jelent. Az autoimmun enteropathia a leggyakoribb diagnózis a súlyos hasmenésben szenvedő gyermekeknél, és az epidemiológiai vizsgálatokban akár 29% -os prevalenciát mutat. 2, 3 Ezenkívül ez egy életveszélyes állapot, amely elsősorban a hímeket érinti, és jellemzi a bélnyálkahártya immun által közvetített károsodását, ami súlyos felszívódási rendellenességet és hasmenést eredményez. 4 A betegek általában táplálkozási és immunszuppresszív terápiát igényelnek. A gyermekkori autoimmun enteropathia hisztopatológiája elsősorban a vékonybelet foglalja magában, amely részleges vagy teljes villous zsibbadást, a lamina propria lymphoplasmacytikus tágulását és kiemelkedő kriptapoptosist mutat. A gyermekek gyakran más autoimmunitással kapcsolatos rendellenességeket tapasztalnak. Az autoimmun enteropathia jellemző jellemzője azonban az elégtelen immunhiány és a keringő autoantitestek jelenléte a bél enterocitáival szemben. 5, 6

Míg a tanulmányok jobban megértették ennek az entitásnak a klinikai és kóros eredményeit, a legújabb jelentések a felnőtteknél előforduló autoimmun enteropathiára összpontosítottak. Akram és mtsai 7 publikálták a legnagyobb autoimmun enteropathiás betegek 15 sorozatból álló sorozatát. A szerzők a klinikai tünetek és a kóros elváltozások szélesebb körét azonosították, mint a gyermekeknél korábban ismert és hagyományosan leírt autoimmun enteropathia. Például egyes esetekben a vékonybél biopsziákban hiányoztak az autoimmun enteropathia klasszikus jelei, ehelyett celiaciához hasonló változásokat tártak fel. Ezenkívül három betegnél társult immunhiányos állapotok voltak, amelyeket klasszikusan az autoimmun enteropathia meghatározásán kívül tartanak. Ismereteink bővítése és a gyermekek klinikopatológiai egységének jobb meghatározása érdekében 14 gyermekkori autoimmun enteropathia esetet gyűjtöttünk össze, és részletesen ismertettük klinikai képüket, családtörténetüket, szerológiai eredményeiket, a gyomor-bél traktus egész szövettani kórképét és a kezelést, beleértve a hisztopatológiai monitorozást is.,

Anyagok és metódusok

Asztal teljes méretben

14 betegből összesen 178 gyomor-bél mintát vettek fel. Valamennyi minta nyálkahártya biopszia volt, 38-ból nyelőcsőből, 48 gyomorból, 52 vékonybélből és 40 vastagbélből nyertünk. E tanulmány alkalmazásában, mivel a vékonybél biopsziák helyenként eltérőnek tűntek (pl. Duodenum versus terminal ileum), a vékonybél biopsziák mindegyik sorozatát egyetlen mintának tekintették. A telep biopsziákat hasonlóan kezelték.

Áttekintés A paraffinba ágyazott, hematoxilin és eozinnal festett szakaszokat különös figyelmet fordítva a gyulladásos beszűrődésre és az összetételre, az intraepithelialis limfocitózisra, a villás tompulásra, a kiemelkedő apoptózisra, a gerincvelő és a kripta szerkezetére, a cryptitisre és a kriptatályogokra. A villus zsibbadást a vilus-magasság-kriptahossz arány alapján osztályoztuk. A normál arányt 3: 1 és 5: 1 között határozták meg. Az enyhe, mérsékelt és súlyos villous zsibbadást 2: 1 és 3: 1, 1: 1 és 2: 1 és 8 közötti villous-crypt arány határozta meg. 9 immunhisztokémiai festéket Helicobacter és citomegalovírus szempontjából is megvizsgáltunk.

az eredmény

Klinikai és szerológiai leletek

A gyermekkori autoimmun enteropathia minden egyes esetének főbb klinikai jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. Az előadásban szereplő betegek életkora a születéstől 15,9 évig (medián, 5, 5 hónap; átlag, 4, 1 év) volt, hat férfit és nyolcat nők. Minden gyermek krónikus vizes hasmenésben és alultápláltságban szenvedett. A tünetek időtartama a klinikai megnyilvánulás előtt 1 héttől 3 hónapig terjedt (medián, 1 hónap; átlag, 1, 1 hónap). Tizennégy betegnél (71%) hibát diagnosztizáltak, és parenterális táplálkozási támogatást igényeltek. A bemutatástól a diagnózisig eltelt időintervallum 1 hónap és 1,2 év között volt (medián 4, 2 hónap; átlag 6, 3 hónap). A végleges diagnózis felállítása előtt a klinikai különbség magában foglalta a tejallergiát, a fertőző etiológiát és a lisztérzékenységet. Négy esetben a gyulladásos bélbetegség is része volt a differenciáldiagnózisnak. A diagnózis késése gyakran eredetileg negatív anti-enterocita szerológiáknak volt köszönhető (1., 2., 4. és 13. eset), tekintettel arra, hogy a tünetek veleszületett rendellenességekből (3. és 10. eset) és/vagy az autoimmun klasszikus hisztopatológiai jellemzőinek hiányából adódhatnak. rendszer. enteropátia (12. eset).

Az enterociták elleni antitestek szerológiai vizsgálatait minden olyan betegnél elvégezték, akiknél a kezdetben 14-ből 10 volt pozitív. A másik négy negatív eset közül két betegnél végeztek újratesztelést (4. és 12. eset). A tünetek folytatásával végzett kezdeti vizsgálat után 4, 8 hónappal az anti-enterocita szerológiák pozitívak voltak. Ezzel szemben annak ellenére, hogy a bemutatás után 1 évvel ismételt tüneti fellángolások voltak, a 12. eset negatív volt. Összességében anti-enterocita antitesteket azonosítottak 14 gyermekből 11-ben (79%). Míg a legtöbb beteg egy anti-enterocita immunglobulinnal (5 IgM, 3 IgA és 2 IgG) rendelkezett, egy enteropikus X-hez kapcsolt polyendocrinopathiás immunodiszregulációs szindrómában szenvedő beteg mindhárom. Ennek a betegnek az ismételt vizsgálata 6 hónappal a kezelés után csak gyenge antitesteket azonosított az IgM enterocitákkal szemben. A serlegsejtek elleni antitestek azonosításának további elemzését nem végezték el.

Szövettani leletek

nyelőcső

Nyelőcső biopsziát 13 (93%) betegnél vettünk. A legtöbb esetben (9 a 13-ból, 69%) a laphám nyálkahártyája enyhén reaktív hámváltozásokat mutatott, beleértve a fokális ballon citoplazmát és a megnövekedett limfocita infiltrátust. Az apoptózis elősegítését nem figyelték meg.

gyomor

Minden esetben gyomorbiopsziát nyertek. A tizennégy (71%) mintából tíz enyhe vagy közepesen súlyos krónikus gyomorhurutot mutatott, megnövekedett lamina propria limfocitákkal és egy esetben a nyaki nyálkahártyában felületes sávot képző plazmasejtekkel (1a. Ábra). A 14. esetben a mononukleáris sejtinfiltrátum a mély nyálkahártyára is átterjedt, és parietális sejtek részleges elvesztésével, felszíni bélmetapláziával és autoimmun atrophiás gastritissal kompatibilis enterochromaffin típusú sejtek hiperpláziájával járt (1c. Ábra). Meg kell jegyezni, hogy a közös variábilis immunhiányos betegek kórtörténetével összhangban a plazmasejtek szignifikánsan hiányoztak. A mély mirigynyálkahártyában négy (29%) betegnél több apoptotikus testet azonosítottak (1d. Ábra). Három (21%) betegnél limfocita gastritis alakult ki (1b. Ábra). Három (21%) beteg mintájában találtak szabálytalan intraepitheliális neutrofileket. Mind a 14 esetben azonban nem azonosítottak fertőző organizmusokat (pl. H. pylori és citomegalovírus).

autoimmun

Az autoimmun enteropathiában szenvedő gyermekek gyomornyálkahártya-biopsziái gyakran jeleket mutattak ( a ) krónikus gyomorhurut, a lamina propria fokozott limfoplazmocita gyulladásával felszíni sávot képezve a nyak nyálkahártyájának területén. ( b ) Bizonyos esetekben a felszínen kiemelkedő intraepithelialis lymphocytosisot, egy limfocita gastritisnek megfelelő foveoláris epitheliumot azonosítottak. ( c ) A jelenlegi autoimmun rendellenességek általános megállapítást jelentenek autoimmun enteropathiában szenvedő betegeknél. A 14. eset fundusából vett gyomorbiopsziák kimutatták az autoimmun atrophiás gastritis tulajdonságait a parietális sejtek részleges elvesztésével és a felszíni bélmetapláziával. ( d ) A betegek egy részében több apoptotikus testet (nyilat) azonosítottak a mély mirigy nyálkahártyájában.

Teljes méretű kép

Vékonybél

Noha az autoimmun enteropathia klinikai jeleit mutatják ( a a b, alacsony és nagy nagyítás), a 13. eset kezdeti vékonybélbiopsziája intakt villous architektúrát mutatott, nem volt kiemelkedő kriptapoptózis és csak a lamina propria enyhe krónikus gyulladása volt. ( c, d ) A páciens továbbra is hasmenést és súlycsökkenést mutatott, de az ismételt biopsziák az autoimmun enteropathia klasszikus megállapításait mutatták mérsékelt villous zsibbadással, a lamina propria lymphoplasmacyticus gyulladással történő kitágulásával, a kripta kiemelkedő apoptózisával és a serleg sejtjeinek jelentős csökkenésével. ( e, f ) Az immunszuppresszív terápiát és a beteg hasmenésének feloldását követően a villusok kissé tompultak maradtak fokozott krónikus gyulladással és ritka kripták apoptózisával (nem látható). A serlegsejtek azonban hiányoztak.

Teljes méretű kép

( a, b, alacsony és nagy nagyítás) A gyermekkori autoimmun enteropathia egyes eseteiben a vékonybél biopsziákban cryptitis és kriptatályogok mutatkoztak, amelyek elhomályosíthatják az autoimmun enteropathia, a kriptapoptózis (nyilak) markáns megállapítását. Ebben az esetben (11. eset) hiányoznak a Paneth-sejtek is. ( c, d ) A felnőtt betegeknél leírtak szerint a vékonybél biopsziák mind az autoimmun enteropathiák, mind a spru-szerű szövettani eredmények kombinációját bizonyíthatják, amelyet súlyos villous zsibbadás, markáns intraepithelialis lymphocytosis, diffúz mononukleáris gyulladásos infiltrátum és prominens cryptopoptosis jellemez. Serlegsejtek hiányoznak ebben a mintában (8. eset).

Teljes méretű kép

A felnőtt betegeknél leírtak szerint a fennmaradó három (7%) 7 vékonybél biopszia autoimmun enteropathia és sprue-szerű szövettani eredmények kombinációját mutatta. Ezeket a mintákat súlyos villous zsibbadás, szignifikáns intraepithelialis lymphocytosis> 40 limfocita/100 hámsejt, diffúz mononukleáris infiltrátum, beleértve a lamina propriát és a mély kriptákat, valamint a kiemelkedő kriptapoptózis (3c és d ábra). Akut akut gyulladás a lamina propriában és a cryptitisben is jelen volt. A három betegből kettő egyidejűleg celiakia volt (8. és 12. eset). Ezenkívül egy beteg lymphocytás gyomorhurutot mutatott a megfelelő gyomorbiopsziákban (12. eset). Mindhárom esetben a betegek pozitívnak találták az anti-enterocita antitesteket, és kimutatták, hogy nincsenek Paneth-sejtek (14. eset), serlegsejtek (8. eset) vagy mindkettő (12. eset). A páciens gyomorbiopsziájához hasonlóan 14 hiányzott a plazmasejt. Sem a klasszikus autoimmun enteropathia, sem a sprue-szerű morfológia nem mutatta az enterochromaffin sejtek elvesztését.

vastagbél

Az autoimmun enteropátiában szenvedő betegek vastagbélbiopsziáit a kripták (nyilak) fokozott apoptózisa és a 13. esetben ( a, b ) volt a legkorábbi szövettani lelet. ( c ) Ezenkívül a kriptapoptózis esetében a 8. esetben a limfocita vastagbélgyulladás mintázata megnövekedett felszíni intraepithelialis limfocitákkal emelkedett. ( d ) Néhány olyan mintában, ahol a kriptapoptózis egyértelműen megjelölt, a vastagbél kriptáit kitágították és kontrollált mucinral töltötték meg. Ezek az esetek a serlegsejtek hiányával társultak.

Teljes méretű kép

Kövesse

A későbbi klinikai adatok mind a 14 betegről rendelkezésre álltak, és 6 hónaptól 16,2 évig terjedtek (medián, 5,75 év; átlag, 6,9 év). Az autoimmun enteropathia diagnózisát követően 13 beteget (93%) immunszuppresszánsokkal kezeltek, amely először szteroidokat tartalmazott, majd immunmodulátorok fenntartását. Mind a 13 betegnél a hasmenés részleges vagy teljes eltávolítását mutatták. Az immunszuppresszánsok mellett a 11. és 14. eset intravénás immunglobulinokat kapott a gyakori változó immunhiány kezelésére. Összesen három beteg perzisztáló hasmenésben és szepszisben halt meg a diagnózistól számított 6 hónapnál (6. eset), 3, 7 évnél (4. eset) és 5, 3 évnél (3. eset); a 6. eset azonban a kezelés megkezdése előtt elhunyt. A 3. és 4. eset csak részben reagált a kezelésre. Ezenkívül a 3. esetben egyéb kísérő megbetegedések is előfordultak, ideértve a vékonybél átültetését is. Az immunszuppresszív terápia mellékhatásai között két beteg krónikus vesekárosodása, egy betegnél pulmonalis lymphomatoid granulomatosis szerepelt.

A tizennégy betegből tizenkétnek (86%) biopsziája volt a felső és az alsó gyomor-bél traktusban. Ezen betegek mindegyikéből több mintát vettünk, és a diagnózistól számítva 3 hónap és 15,1 év (medián, 4, 3 év; átlag, 5, 3 év) között volt. A tizenkét gyomorbiopsziából hét (58%) enyhe vagy közepesen súlyos krónikus gyomorhurut miatt folytatódott; azonban nem azonosítottak epitheliális apoptózist vagy intraepitheliális neutrofileket. Hasonlóképpen, mind a 12 vékonybél biopsziában a lamina propria mononukleáris gyulladásos expanziója folytatódott, de a kripta apoptózisa 12-ből 10 esetben (83%) szignifikánsan csökkent. Két beteg (10. és 13. eset) továbbra is kimutatta a foltos kripták apoptózisát, és hiányoztak a serlegsejtek. A 10. esetben szintén hiányoztak a Paneth sejtek. Mindkét beteg megfelelő vastagbélbiopsziája hasonló eredményeket mutatott. A fennmaradó 10 beteg közül nem észleltek apoptózis növekedést a vastagbélmintákban, serlegek és Paneth sejtek kiújulásával.

vita

Az autoimmun enteropathia kifejezést Unsworth és Walker-Smith 4 alkotta meg (1) súlyos és hosszan tartó hasmenésben szenvedő csecsemők egy részének leírására, (2) nem reagálnak az étrendi korlátozásokra, (3) keringő bél autoantitestek és/vagy vagy kapcsolódó autoimmun betegségek, és (4)) a súlyos immunhiány hiánya. A mai napig kevesebb, mint 50 gyermekkori autoimmun enteropathia esetét jelentették, de ezek jórészt esettanulmányokra és kis esetek sorozatára korlátozódtak. 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Tudomásunk szerint ez a tanulmány a gyermekkori autoimmun enteropathia legnagyobb klinikai-patológiai sorozatát képviseli. Ezeknek a betegeknek az elemzése és a korábban beszámoltak elemzése arra utal, hogy a gyermekkori autoimmun enteropathia a rendellenességek heterogén csoportját képviseli protikus klinikai és kóros leletekkel, nem pedig diszkrét entitásként.

A klinikai megállapításokhoz hasonlóan a gyermekkori autoimmun enteropathia kóros tulajdonságai is változhatnak, és ahogyan ez a tanulmány is látható, a gasztrointesztinális traktusban több helyet is érintenek. A gyermekkori autoimmun enteropathia legkiemelkedőbb megállapításai a vékonybélben kifejezettek, és enyhe vagy súlyos tompa villous, kripta hyperplasia, lamina propria mononukleáris sejtek gyulladásos expanziója és crypt apoptózis jellemzi. A felnőtteknél jelentett esetekhez hasonlóan a betegek egy részénél súlyos intraepithelialis lymphocytosis fordulhat elő, amely hasonlít a lisztérzékenységre. Ezenkívül akut kriptitisz és kriptatályogok is megfigyelhetők, amelyek elfedhetik az apoptózis jelenlétét és potenciális diagnosztikai csökkenést jelenthetnek. A csésze, panet és/vagy enterokromaffin sejtek hiánya elősegíti a diagnózist. A kísérő gyomorhurut és vastagbélgyulladás a legtöbb esetben gyakran előfordul. Az epitheliális apoptózis megtalálható a gyomorban és a vastagbélben is, ami az autoimmun enteropathia egyik első megállapítása lehet, és nem szabad figyelmen kívül hagyni.

Az immunszuppresszív terápia az alapja a gyermekkori autoimmun enteropathiában szenvedő betegek kezelésének. Ez azonban nincs komplikációk nélkül, mivel a betegeknél nagy a nephrotoxicitás kialakulásának kockázata, és hajlamosak a fertőző szövődmények kialakulására. Valójában a vizsgálati csoportunkban a betegek 39% -a számolt be a kezeléssel összefüggő mellékhatásokról. Sajnos, egyetlen kezelés sem bizonyult minden esetben sikeresnek, és visszaesések jelentkeznek. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a hasmenés differenciálása nem korrelál a szövettani leletekkel, mivel két beteg továbbra is következetlen apoptózist, valamint serlegek és/vagy Paneth-sejtek hiányát mutatta ki a későbbi biopsziák során.

Röviden: az autoimmun enteropathia gyermekeknél és felnőtteknél is heterogén betegség, amelyet súlyos és kezelhetetlen hasmenés, immun-közvetített gyomor-bélrendszeri károsodás és az autoimmunitáshoz társuló állapotok jellemeznek. Bár a legtöbb esetben keringő anti-enterocita antitesteket azonosítottak, jelenlétük nem diagnosztikus és nem specifikus az autoimmun enteropathiára. Ezenkívül autoimmun enteropathia gyakran fordul elő immunhiányos rendellenességek hátterében. Az autoimmun enteropathia szövettani megállapításai széles körben változhatnak, és utánozhatják hasonló immunrendszeri rendellenességeket. Ezért ennek az entitásnak a klinikai és kóros jellemzőinek felismerése kritikus fontosságú a diagnózis meghatározásában és a megfelelő terápia korai megkezdésében.