Tschopp munkatársai

  • absztrakt
  • tények
  • Nyitott kérdések
  • A gyulladás felfedezése és molekuláris jellemzése
  • Molekuláris gyulladásos szabályozók
  • NLRP3 gyulladás agonisták és aktivációs mechanizmusok
  • Áthallásgyulladás veleszületett és adaptív immunutakkal
  • Gyulladás és metabolikus szindróma
  • következtetés
  • szójegyzék

absztrakt

tények

Tschopp és munkatársai felfedezték a gyulladásos platformokat, és ismertették annak biokémiáját és klinikai jelentőségét a periódusos megfázáshoz kapcsolódó szindrómák (CAPS) vagy kriopirinopátia, köszvény és 2-es típusú cukorbetegség szempontjából.

Tschopp és munkatársai számos gyulladásos agonistát azonosítottak, nevezetesen muramil-dipeptidet (MDP), vírus DNS-t, uroszónium-urát (MSU) kristályokat, azbesztet, szilícium-dioxiddal kapcsolatos hemikozint, timsót és maláriát.

Tschopp és munkatársai kimutatták, hogy az I. típusú interferon immunszuppresszív funkcióját az NLRP3 gyulladás gátlásával érték el.

Tschopp és munkatársai bemutatták az NLRP3 gyulladásos szerepét a metabolikus szindrómában.

Tschopp kutatása számos klinikai vizsgálat bevezetését eredményezte gyulladásos betegségekkel, beleértve a CAPS-t, a köszvényt és a 2-es típusú cukorbetegséget.

Nyitott kérdések

Mi az a molekuláris mechanizmus, amely aktiválja a tüdőgyulladást?

Mi a kapcsolat a gyulladás és a sejthalál útja között, és hogyan dönt a sejt, hogy eltalálja az egyiket, de a másikat nem?

Bár a gyulladás szerepe a monogén gyulladásos megbetegedésekben jól megalapozott, mi a szerepe a bonyolultabb betegségekben és mik a lehetséges terápiás megoldások?

A gyulladás felfedezése és molekuláris jellemzése

Az emberi NLR család és a tüdőgyulladással összefüggő fehérjék. 22 humán NLR van, amelyet egy központi nukleotidkötő domén (NB) jellemez. Az NLR család további négy alcsaládba sorolható, a fehérje N-terminális doménjétől függően. A CARD és a PYD domének lehetővé teszik a kölcsönhatást a kaszpáz-1 vagy az ASC adapterrel, lehetővé téve a gyulladás kialakulását. Az AIM2 és a RIG-I mintázatfelismerő receptorok (PRR) szintén képesek gyulladást generálni.

Teljes méretű kép

2001-ben számos alapvető genetikai vizsgálat összekapcsolta az NLR gének mutációit a gyulladásos betegségekkel. Megállapították, hogy a CARD15/NOD2 mutációi alátámasztják a Crohn-kórt és a Blau-szindrómát, 7, 8, 9, és az NLRP3 mutációit, amelyet akkor CIAS1-nek (hideg által indukált auto-gyulladásos szindróma 1) neveznek, azonosítottak a családos MuckleWells-szindrómában . (MWS). Ezután az NLRP3 fehérjét kriopirinnek nevezték el, és a pirinhez hasonlóan a MEFV gén familiáris mediterrán láz (FMF) 11 termékét is túlnyomórészt perifériás vér leukocitákban expresszálták. A 10, 11 NLRP3-ról kimutatták, hogy az öröklődő periodikus láz-szindrómák spektrumában mutálódott, amelyek az MWS mellett a családi hideg csalánkiütést és az újszülöttek többszörös gyulladásos betegségét tartalmazzák.

2002-ben Martinon és mtsai. A 12. ábra egy úttörő tanulmányban nagy molekuláris platformot írt le, amely a gyulladásos daganatnak nevezett pro-gyulladásos proteáz-kaszpáz-1 oligomerizációjához és aktiválásához szükséges (2. ábra). Elegáns biokémiai megközelítéssel, sejttel és sejtrendszerrel kimutatták, hogy az NLRP1 gyulladás az NLR NLRP1 fehérjéből, az adaptív ASC fehérjéből (más néven PYCARD) és a gyulladásos kaszpáz alcsalád két tagjából, a kaszpázok-1-ből és - 5. Az ASC kimerülés kimutatta, hogy károsítja a gyulladásos kaszpáz aktiválódást és blokkolja az interleukin (IL) -1β érését a lipopoliszacharid (LPS) kezelést követően, ami először azt sugallja, hogy a gyulladás a veleszületett immunrendszer fontos karja. 12.

Gyulladás. Az AIM2, RIG-I vagy NLR rokon agonistájának stimulálása elősegíti a gyulladásos aktivációt és a heptamer oligomerizációt. Az aktív tüdőgyulladás kaszpáz-1 aktivációt indukál, amely lehetővé teszi a pro-IL-1β és a pro-IL-18 feldolgozását érett formájukba.

Teljes méretű kép

2004-ben Tschopp és munkatársai 13 tovább bizonyították, hogy az NLRP3, amely a fent leírt auto-gyulladásos szindrómákban mutálódott és amely homológ az NLRP1-gyel, egy gyulladásos komplexet is képez, amely ASC-t, kardinális fehérjét és CARD-t tartalmazó kaszpáz-1-et tartalmaz (de nem kaszpáz- 5). Kimutatták továbbá, hogy a gyulladásos betegségektől függő NLRP3 molekuláris alapja az aktív IL-1β spontán és túlzott termelődése, amint azt az MWS betegek makrofágjainak felhasználásával megfigyelték.

Gyulladásos környezetben az ASC iránti igényt ugyanabban az évben megerősítette Dixit és munkatársai 14, akik Asc és Ipaf (Nlrc4) hiányos egerek generációjáról számoltak be. Ez a tanulmány kimutatta, hogy az Asc -/- egerek makrofágjai kimutatták a kaszpáz-1-függő IL-1β és IL-18 citokinek hibás érését válaszul extracelluláris ATP-re vagy intracelluláris kórokozóval (Salmonella typhimurium) történő fertőzésre. Ezzel szemben az Nlrc4-null makrofágok teljesen reagálnak az extracelluláris ATP-re, de a tüdőgyulladás hibás aktiválódását mutatták ki az S. typhimuriumra reagálva, ami arra utal, hogy az érintett NLR jellege meghatároz bizonyos szintű specifitást. Fontos, hogy a kaszpáz-1-függő sejtpusztulást, amelyet később piroptosisnak neveznek, 15, Asc vagy Nlrc4 nélküli makrofágokban eliminálták, biztosítva a molekuláris kapcsolatot a gyulladás és a sejthalál útvonalai között.

2004-ben a gyulladásos kaszpáz alcsalád második tagjában, nevezetesen a CASP12-ben egyetlen nukleotid polimorfizmust is leírtunk, amely törli az emberi populáció nagy részéből, de néhány afrikai leszármazottból nem. Kimutattuk, hogy a kaszpáz-12 expresszió elnyomott gyulladásos választ eredményezett az endotoxinra, és súlyos szepszissel társult a klinikán. Ezt követően kimutattuk, hogy a fehérje szepszisben kifejtett szuppresszív hatásának mechanizmusa a tüdőgyulladás gátlása. 17.

Összességében ezek a kezdeti vizsgálatok azonosították az inflammasoma komplexet, meghatározták annak néhány szabályozási mechanizmusát, és bebizonyították, hogy hiperaktiválása az auto-gyulladásos betegségek patogenezisének alapja, míg szabályozott aktivitása a gazda védekezésének és a szepszis védelmének központi témája.

Molekuláris gyulladásos szabályozók

Az inflammasoma két másik fontos szabályozója a 90 KDa hőhatású chaperone fehérje (HSP90) és annak társ-chaperone szuppresszora az Skp1 allél G2-je (SGT1). Tschopp és mtsai. A 29. ábra kimutatta, hogy a növényi R fehérjék szabályozásához hasonlóan (Chisholm et al. 1, Jones és Dangl 2) áttekintve, a HSP90 és az SGT1 stabil, de aktiváló kompetens konformációban tartja fenn az NLR-t. Az eredmény az SGT1 kimerülése RNS-interferenciával vagy a HSP90 gyulladásos rák aktivációjának kémiai gátlásával. Ez a szabályozó funkció nem korlátozódik az NLRP NLR alcsalád tagjaira, mivel a HSP90 gátlása blokkolta az NF-κB NOD1 által közvetített aktivációját is, amely tovább kapcsolja a növények és az emlős gazdaszervezetek védekező mechanizmusait.

NLRP3 gyulladás agonisták és aktivációs mechanizmusok

Tschopp és 45 munkatársai először kimutatták, hogy a bakteriális peptidoglikán-muramil-dipeptid (MDP) elősegítette az aktív IL-1β felszabadulását a kaszpáz-1 lángizom által történő aktiválása után, függetlenül a Toll-szerű receptoroktól. Ezt Reed és munkatársai 32 megerősítették, leírva az NLRP1 gyulladás sejtmentes rekonstitúciós rendszerét, amelyben az MDP önmagában, majd ribonukleozid-trifoszfátok elegendőek a komplexképződés kiváltásához. Tschopp és mtsai. 46 azt is kimutatták, hogy az adenovírusos makrofág fertőzés, amely vírus DNS expresszióját eredményezi a citoplazmában, szintén befolyásolta az NLRP3 gyulladását. Érdekes módon nem volt specifikus a vírus DNS-ére, mivel a baktériumok, az emlősök és a szintetikus dsDNS-ek mind aktiválhatták a kaszpáz-1-et. 46 Azonban nem mutattak közvetlen DNS-kötődést az NLRP3-hoz. Ezzel szemben egy második citoszol mintázatfelismerő receptorokat tartalmazó nevezetesen a melinómában hiányzó HIN200 fehérje (AIM) 2 később négy jelentésben kimutatta, hogy közvetlenül kötődik a citoszolos DNS-hez, és különálló gyulladást állít össze, amely AIM2, ASC és kaszpáz-1 47, 48, 49, 50

Tschopp és mtsai. 51 legfontosabb megállapítása az volt, hogy az NLRP3 gyulladást nemcsak mikrobiális motívumok, hanem veszélyes jelek is aktiválják, amelyek gyakran társulnak steril gyulladásos betegségekkel. Egy úttörő tanulmányban arról számoltak be, hogy a köszvényhez kapcsolódó húgysav-kristályok aktiválták az NLRP3 gyulladását. A mononátrium-uranáttal (MSU) történő stimulálást követően humán és egér makrofágokról kimutatták, hogy az IL-1β-t NLRP3-függő módon szekretálják. Ezt in vivo tovább bizonyították kristályok által kiváltott peritonitis modell alkalmazásával, ahol az egerek gyulladásos utakomponensekben hiányosak voltak, és a peritonitis jelentősen csökkent. 51

Teljes méretű kép

Figyelemre méltó, hogy noha a fent leírt agonisták egy része, pontosabban a hemozoin és a timsó, in vitro inaktivációs aktivációt eredményezett, ez a gazdaszervezet in vivo válaszára volt lehetséges. Például a kaszpáz-1-et a vörösvértestek által parazitált plazma sejtek stimulálják (hemozoin tartalmúak), de aktivitása malária idején kizárt, mert a Casp1 -/- egerek a vad típusú egerekkel egyenértékűek a P. chabaudi parazita kitisztításában vagy a berghei-ben által kiváltott agyi malária. Hasonlóképpen, bár egyöntetű volt, hogy a kőalapú adjuváns in vitro stimulálta az NLRP3 inlammasomát, megvitatták, hogy szükséges-e NLRP3 jelátvitel a kőadjuvánshoz. Valójában, bár egyes tanulmányok szerint az NLRP3 gyulladásos limfóma hiányában szenvedő egereknél az antigénre reagáló antitesttermelés megszüntetéséről számoltak be, 55, 57 másik részleges gátlást talált 56 vagy a fenotípus teljes hiányát. Ezért a gyulladásos sejtek in vitro aktiválásának eredményeit körültekintően kell értelmezni, és fiziológiai összefüggésekben kell érvényesíteni őket annak eldöntésére, hogy ez az útvonal a vizsgált folyamat központi eleme-e, vagy annak aktiválása mellékreakcióként történik-e.

Áthallásgyulladás veleszületett és adaptív immunutakkal

A gyulladásos út második szabályozó mechanizmusát az I. típusú IFN közvetíti. Az I. típusú IFN az autoimmun és gyulladásos rendellenességek általános kezelési módja, de hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen. Tschopp és mtsai. 70 nemrégiben kimutatták, hogy az I. típusú IFN kétágú mechanizmus révén gátolja a gyulladásos aktivációt és az IL-1β termelést. Egyrészt az I. típusú IFN IL-10 termelődését indukálja, amely autokrin módon gátolja a pro-IL-1 gén expresszióját a STAT3-on keresztül. Másrészt az I. típusú IFN egy még meghatározatlan mechanizmuson keresztül célozza meg a kaszpáz-1 gyulladásos összeépülését és aktiválódását. Ennek megfelelően az 1110r -/- vagy myeloidspecifikus Stat3 -/- egerekből származó makrofágok kimutatták, hogy a kontrollokhoz képest megemelkedett pro-IL-1 szintet produkálnak, és az egerekben a PolyI: C beadásával I típusú IFN indukciót mutattak ki, elnyomja az IL-t. -1 p termelés. Továbbá, a gyulladásos reakció elnyomása kimutatta, hogy az I. típusú IFN toborzása csökken a peritonitis modelljében, és fokozott érzékenységet mutat a Candida albicans fertőzésre. Összességében ezek a megállapítások magyarázzák az I. típusú IFN-kezelés hatékonyságát gyulladásos megbetegedésekben és az I. típusú IFN-indukció vírusfertőzés utáni immunszuppresszív hatásait.

Az inflammasomát az adaptív immunrendszer, különösen az effektor és a memória T-sejtek is megcélozzák. Az NLRP3-függő peritonitis modelljében Tschopp és munkatársai 71 kimutatták, hogy az antigénspecifikus CD4 + effektor T-sejtek blokkolják a kaszpáz-1 aktiválódást és az IL-1β felszabadulást, ami a peritoneum neutrofiljeinek csökkenéséhez vezet. Ehhez TCR ​​részvételre volt szükség, és membránhoz kötött TNF család ligandumok, például CD40L közvetítették.

Másrészt kimutatták, hogy az ATP-felszabadító haldokló sejtek immunogenitása a P2RX7-N1rp3 gyulladásos tengelyétől függ. Ghiringhelli és mtsai. 72 elegánsan bebizonyította, hogy az antraciklinek vagy az immunogén rákellenes kemoterápiák a védő citotoxikus T-sejt immunválaszokat közvetítik az NLRP3 gyulladásos útvonalán keresztül. Pontosabban kimutatták, hogy az IL-1β nélkülözhetetlen az IFNy CD8 + T sejtek általi termeléséhez, és hogy az IL-1β/IL-1R útvonal elengedhetetlen a kemoterápia sikeréhez. 72

Ezek a vizsgálatok együttvéve a gyulladást a gyulladásos folyamat központi csomópontjába helyezik, amelyet mind a veleszületett, mind az adaptív mechanizmusok szorosan szabályoznak.

Gyulladás és metabolikus szindróma

Bár a gyulladást összekapcsolják a T2D-vel, a jelenlegi terápiás megközelítések nem gyulladáscsökkentő stratégiákon alapulnak. Érdekes módon a T2D klinikai vizsgálata az IL-1R antagonista anakinrával bizonyos ígéreteket mutatott, mivel az anakinra javította a glikémiát és a béta-sejtek szekréciós funkcióját, és csökkentette a szisztémás gyulladás markereit. 81 Ezenkívül a közönséges antidiabetikus gyógyszer, a glibenklamid (más néven gliburid), amely az ATP-érzékeny káliumcsatornák gátlásával működik, 82 kimutatták, hogy gátolja az NLRP3 gyulladásos összeállását és a kaszpáz-1 aktivációt, ami arra utal, hogy a gyulladásos Az IL-1 β tengely életképes megközelítés lehet a T2D kezelésében. 83 A T2D kezelésére leggyakrabban használt második gyógyszer a metformin, amely az AMPK és az upstream LKB1 kináz aktiválásával hat (áttekintve Hardie 84-ben), azzal érvelve, hogy hatékonyságát részben gyulladásos aktivitás modulálása közvetítheti.

következtetés

Jurg Tschopp gyulladásos munkája magába foglalja az immunológia új területének keletkezését. Tschopp látása túlmutatott a laboratóriumon, mivel munkája hatékony gyógymódok kidolgozásához vezetett a gyulladásos betegségekkel összefüggő rendellenességekhez, és számos jelenleg folyamatban lévő klinikai vizsgálatot indított el. Tschopp felfedezte a gyulladásos rendszert a kriopirinnel társult periodikus szindrómák (CAPS) és az NLRP3 mutációinak összekapcsolásában, ami a klinikán a CAPS-betegek mára sikeres terápiájához vezetett. 87 2006. évi felfedezése, miszerint a köszvényes betegek ízületeiben lerakódott MSU-kristályok aktiválták a gyulladásos betegséget, 51 arra késztette, hogy kísérleti klinikai vizsgálatban végezzen köszvényes ízületi gyulladásban szenvedő betegeket 3 napig anakinrával. 88 Az eredmények látványosak voltak, mivel minden beteg gyorsan reagált az anakinra-ra, és drámai javulást mutatott káros hatások nélkül. A gyulladásos anyagcsere-betegségekhez kapcsoló munkája az elkövetkező években közvetlenül vagy közvetetten sok, elhízásban és T2D-ben szenvedő életre kihat. A mezőnyünk bizony elveszített egy óriást, és Jurg Tschopp nagyon hiányozni fog.