• T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová1, N. Tribulová
  • A halolaj és az atorvasztatin hatása a vérnyomásra és a kiválasztott EKG-paraméterekre hHTG patkányokban
  • Farm Obz, 79, 2010, 8, 204-208

kulcsszavak: hHTG - halolaj - atorvasztatin - vérnyomás - EKG.

atorvasztatin

Az emberekben az összes lipid, különösen a koleszterin és a triacil-glicerin magas szintje gyakran szóba kerül a szív- és érrendszer betegségei kapcsán. A triacil-glicerin és más lipidek hatékony csökkentése nagyon hasznosnak bizonyult a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében (1).

A diszlipidémia (DLP), a diszlipoproteinémia, a hiperlipoproteinémia a gyakori anyagcsere-betegségek csoportja. Jellemzőjük a lipidek és lipoproteinek kórosan emelkedett vagy csökkent plazmaszintje. A legtöbb DLP a lipoprotein-anyagcsere örökletes, genetikailag meghatározott rendellenessége, amelyet primer diszlipidémiának neveznek. A környezeti tényezők is hozzájárulnak a diszlipidémiák kialakulásához, különösen a helytelen étrendhez, a testmozgás hiányához, a túlzott alkoholfogyasztáshoz, a túlsúlyhoz és a dohányzáshoz. A diszlipidémia fő klinikai megnyilvánulása az érelmeszesedés, az ischaemiás szívbetegség, az agyi érrendszeri események és az iszkémiás alsó végtagi betegség klinikai megnyilvánulása (2). A hipertriacil-glicerinszint (HTG) tájékoztat bennünket a lipoprotein részecskék fokozott koncentrációjáról a vérplazmában (VLDL, IDL, chilomicron maradványok), amelyek proaterogén tulajdonságokkal rendelkeznek (3).

A DLP-kezelés célja nem csak a plazma lipidszintjének normalizálása, hanem az érelmeszesedés következtében kialakuló kardiovaszkuláris események megelőzése is (3). A diszlipidémiák kezelésében jelenleg három fő megközelítést alkalmaznak: étrendi kezelés, kezelési rend és plazma lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazása (2).

Azokban a nemzetekben, amelyek több halhúst és más halterméket fogyasztanak, kiderült, hogy ha az étrend nagyobb arányban tartalmaz hosszú láncú többszörösen telítetlen zsírsavakat (PNMK) (megtalálható a halhúsban), akkor jelentősen csökken a sok szív- és érrendszeri betegség (4). Az emberi testben a PNMK-k nagyobb mértékben fordulnak elő a szívizomban, a retinában és az agyban, és elengedhetetlenek e szövetek megfelelő működéséhez, növekedésükhöz és működésükhöz, valamint a fiziológiai folyamatok fontos modulátorai (5).

A szervezetben az esszenciális zsírsavak (EMC) két típusát különböztetjük meg: az omega-6 (LA linolsavszármazékok) és az omega-3 (ALA linolénsav származékok) (4). Egyelőre nem tudni, hogy a halolaj egyes összetevői hogyan járulnak hozzá a szív- és érrendszeri betegségek megelőzéséhez. Hatásmechanizmusaik valószínűleg változatosak és együttesen befolyásolják az aterotrombogenezis folyamatait (6), és valószínűleg az alábbiak egyikét (vagy többet) tartalmazzák: a vérlemezkék reaktivitásának gátlása, a leukocita kemotaxisának csökkentése és az endoteliális molekulák tapadása, az endothel regenerációja, az szívvéráramlás, az artériás áramlás helyreállítása (7). A fokozott halolaj-bevitel a pitvarfibrilláció és a hirtelen szívhalál kisebb gyakoriságát mutatta a klinikai vizsgálatok során (8). A klinikai kontroll vizsgálatok során a halolaj kimutatta, hogy csökkenti a vérnyomást magas vérnyomásban és hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél (9). Az epidemiológiai vizsgálatok és a halolaj formájában n-3 PNMK-val végzett jelenlegi klinikai vizsgálatok adatai jelzik jelentőségüket a szív- és érrendszeri betegségek másodlagos megelőzésében. Hatásukat összehasonlították a hipolipidemikumok - sztatinok (10).

A lipid-anyagcsere rendellenességeinek és más kapcsolódó kóros folyamatok kezelésére az atorvasztatin egy megfelelő farmakológiai profillal rendelkező gyógyszer, amely jótékony másodlagos hatással lehet a szív- és érrendszeri megbetegedésekben előforduló szövődményekre.

A sztatinok fő hatásmechanizmusa a hidroxi-metil-glutaril-CoA reduktáz (HMG-CoA) enzim gátlása, amely megakadályozza a máj koleszterinszintézisét. A HMG-CoA reduktáz enzim katalizálja a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA átalakulását mevalonsavvá, ami kulcsfontosságú elemmé válik ebben a koleszterinszintézisben (11).

Az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és az apolipoprotein B szintjét homozigóta és heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában, primer hiperkoleszterinémiában és vegyes hiperlipidémiában. Az extrahepatikus koleszterinszintézis befolyásolása által okozott ritka, de súlyos mellékhatások közé tartozik a myotoxicitás (12).

Az emberi hipertriacil-glicerinemia genetikai modelljeként veleszületett hipertriacil-glicerinaemiával (hHTG) rendelkező prágai patkányokat tenyésztettek (13). Vrána és Kadzová (13) magas vérnyomást találtak a hHTG patkányokban. Vizsgálatuk megerősítette, hogy a hipertriacil-glicerin és a magas vérnyomás hasonló tulajdonságokkal bírhat a szabályozási mechanizmusban. Kunes és mtsai. (14) megállapította, hogy a vérnyomás magasabb és gyakoribb férfiaknál, mint nőstény hHTG patkányoknál

Ebben a munkában monitoroztuk a vér vérnyomását és a szív elektromos aktivitását hHTG patkányokban, és teszteltük az atorvasztatin és a halolaj hatását ezekre a paraméterekre.

Használt állatok

5 hónapos korban örökletes hipertriglicerinémiában (hHTG) szenvedő patkányokat (hímeket) (FA ASCR, Prága, Csehország) használtunk a kísérletekben. Kontroll állatokként HTG nélküli Wistar patkányokat (hím) (Dobrá Voda, SR) használtunk. Az állatok mindkét csoportból halolajat (Vesteralens, Norvégia) kaptak napi 2 csepp dózisban vagy atorvastatint (Zentiva, SR) 0,3 mg/10 l alkohololdat dózisában, két hónapon keresztül. A patkány hHTG és a Wistar kontrollcsoportjai sóoldatot kaptak. A patkányokat ugyanolyan körülmények között és azonos ivási rendszerrel tartották, és az 1. sz. Törvény szerint kezelték őket. 289/2003 Coll. SR.

Mód

A vérnyomást 24 órával az atorvasztatin és a halolaj utolsó alkalmazása után mértük nem invazív farok mandzsetta módszerrel, KRALOVA, E. és mtsai. (15).

Az ébren lévő patkányból végtag EKG-t vettek fel. A regisztrációhoz az állat méretéhez igazított plexi dobozt használtunk. Alján 4 fém nikkel lemez elektródot helyeztek el, amelyek leolvassák az EKG-t egy álló patkány összes mancsáról. Az elektródák jelölése és az eszközhöz való csatlakozásuk megegyezett az emberével. A vezetőképesség javítása érdekében egy elektromosan vezető gélréteget vittünk fel az elektródákra. Az EKG-t egy SEIVA EKG PRAKTIK eszközön (Prága, Cseh Köztársaság) és egy TOSHIBA számítógépen (PC Tronic, Pozsony, Szlovák Köztársaság) figyelték és rögzítették. Az adatgyűjtést és elemzést a Seiva Veterinary Praktik programmal végeztük (Prága, Csehország)

Értékeltük az EKG változásokat az egyes patkánycsoportokban; R amplitúdó, QRS időtartama, QT intervallum. A QT-intervallum időtartamát a pulzusra módosítottuk, módosított Bazett-képlettel, 200 ms-os normalizációs tényezővel (16). Kiszámítottuk a QTc hosszát a következő képlet szerint:

Az eredményeket számtani átlagként adjuk meg, szórással (x ± SD) (n - állatok száma csoportonként). A statisztikai kiértékelést Student párosítatlan t-tesztjével (p? 0,05) dolgoztuk fel Microsoft Excel segítségével.

Patkányok vérnyomása és pulzusszáma

5 hónapos hHTG hímeknél (1. táblázat) statisztikailag szignifikáns növekedést találtunk a szisztolés vérnyomásban (sTK) a kontroll normotenzív Wistar hímekhez (2. táblázat) képest, változatlan diasztolés vérnyomás (dTK). Ugyanakkor a pulzusszám növekedését 20-30 ütés/perc sebességgel tapasztaltuk a hHTG hímeknél.

Halolaj (RO) vagy atorvasztatin beadása

(ATO) hHTG patkányokban szignifikánsan csökkentette az sTK értékeket 10 Hgmm-rel RO után és 16 Hgmm-rel ATO után a kezeletlen hHTG állatokhoz képest (1. táblázat). A diasztolés nyomás és a pulzusszám nem változott szignifikánsan RO és ATO beadása után a hHTG csoportban.

A normotenzív Wistar csoportban a RO beadása nem változtatta meg szignifikánsan a vérnyomást és a gyakoriságot. Az ATO szignifikánsan csökkentette a diasztolés nyomást 14 mm/Hg-vel, és növelte a pulzust 36 ütéssel/min a kontroll Wistar hímekhez képest (2. táblázat).

Patkányok EKG-ja

A hHTG-ből (3. táblázat) és a Wistar patkányokból (4. táblázat) végzett EKG-k elemzése azt mutatta, hogy hHTG hímeknél az R oszcilláció amplitúdója jelentősen megnőtt (0,53 ± 0,04 mV vs 0,38 ± 0,12 mV), és meghosszabbította a QT és QTc időtartamot . A QRS komplex időtartama hHTG patkányokban nem változott szignifikánsan a normotenzív Wistar kontrollokhoz képest.

A FO alkalmazása a hHTG hímeknél jelentősen csökkentette az R oszcilláció amplitúdóját (0,49 ± 0,14 mV vs 0,53 ± 0,04 mV), és lerövidítette a QT intervallum és a QTc intervallum időtartamát a kontroll hHTG állatokhoz képest (3. táblázat). A hHTG hímeknél az ATO alkalmazását követően az R hullám amplitúdója csökkent (0,41 ± 0,15 mV vs 0,53 ± 0,04 mV), az ATO lerövidítette a QT intervallum időtartamát (3. táblázat), bár nem olyan szignifikánsan, mint az RO, az időtartam A QRS komplex és a QTc intervallum értéke nem változott. Az EKG-elemzés alapján jelentéktelen változásokat találtunk a QT, QTc és QRS komplex intervallumában normotenzív férfiaknál az atorvastatin alkalmazását követően (4. táblázat).

HHTG patkányokban statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltünk meg az sTK-ban, az EKG-n pedig az R amplitúdó és a QT-megnyúlás növekedését a normotenzív Wistar patkányokhoz képest. Az sTK 15 mmHg-os csökkenését figyelték meg kísérletileg RO-val kezelt hHTG patkányokban a kontroll patkányokhoz képest (17). Vizsgálatunkban a halolaj kezelés szignifikánsan csökkentette az sTK szintet a hHTG patkányokban, míg a Wistar patkányokban az sTK szinte változatlan volt.

Az atorvasztatin beadása csökkentette a vérnyomást (18. és 19.), és másodlagos megelőzésként működhet az érelmeszesedés ellen. Ugyanezt a hatást tapasztaltuk a szisztolés vérnyomásra az atorvasztatin beadása után hHTG patkányokban végzett vizsgálatunkban. Az atorvasztatin érfalra gyakorolt ​​pozitív hatásait a kollagén rostok növekedésével és az aortában az elasztin mennyiségének csökkenésével magyarázzák (20). A vérnyomásértékek összehasonlítása az RO és az ATO beadása után azt mutatta, hogy az ATO hatékonyabb volt a férfi hHTG-ben, mert jobban csökkentette a szisztolés és a diasztolés nyomást, mint az RO. Wistari hímeknél az ATO csak hatékonyabban csökkentette a diasztolés vérnyomást az RO-hoz képest. Továbbá a pulzus jelentéktelen lassulását figyeltük meg RO-val és ATO-val kezelt hHTG hímeknél. Ugyancsak megfigyeltük a pulzus azonos lassulását a wistari férfiaknál, akiknek RO-t adtak. Az ATO megnövelte a pulzusszámot a kontrollokhoz képest, ami összefüggésben lehet az enyhe stresszel a vérnyomás mérésekor.

A QT intervallum hossza tájékoztat minket a kamrákban bekövetkező elektromos események időtartamáról. A QT-megnyúlás oka lehet a miokardiális szerkezet változásai a hHTG állatokban. Így a kissé megemelkedett vérnyomás mellett a hHTG patkányok bal kamrai hipertrófiában szenvednek. A miokardiális hipertrófia jelenléte szintén az R amplitúdó növekedését sugallja a hHTG patkányokban. A hosszan tartó QT-intervallum a dysrhythmia kockázati tényezője.

Egyes tanulmányok (21) a pulzusszám növekedéséről és a QT-intervallum időtartamának változásáról számolnak be hHTG patkányokban. Az RO beadása hHTG hímeknél a QTc intervallum szignifikáns lerövidülését és az R amplitúdó visszatérését a kontrollértékekhez. Az RO beadása normotenzív Wistar hímeknél a QT intervallum rövidülését okozta a kontrollokhoz képest. Az eddig publikált eredményekből arra lehet következtetni, hogy a halolaj (vagy omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak) csökkenti az egészséges, de az ischaemiás szívizom érzékenységét a dysrhythmia iránt (22).

Míg egyes szerzők (23) nem számolnak be a szívparaméterek változásáról, mások (21) leírják az atorvasztatin beadása utáni QT-intervallum lerövidülését és annak antidiszritmiás hatását. Prakash Deedwania és mtsai. (24) rámutatnak az atorvasztatin antiiszkémiás hatására. Más vizsgálatok szerint a szívizom hipertrófia és a fibrózis jelentős csökkenésről számoltak be atorvasztatinnal történő kezelés után, és gyógyszerkölcsönhatásra utalnak a renin-angiotenzin rendszerrel (25). Kísérleteink során megfigyeltük a QT-intervallum időtartamának rövidülését és az R-hullám csökkenését az ATO beadása után a kontrollhoz képest mindkét csoportban. Az ATO és az RO hatásának összehasonlítása azt sugallja, hogy RO hatékonyabban lerövidíti a QT intervallum időtartamát mindkét modellben.

A hHTG az sTK jelentős növekedését, a pulzus növekedését, a QT és QTc intervallum meghosszabbodását és az R oszcilláció amplitúdójának növekedését okozza hím patkányokban. Ez arra utal, hogy a hHTG hipertóniát, tachycardiát okoz a férfiaknál, és szívizominfarktushoz vezethet. Az ATO nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást, míg a halolaj nagyobb hatással volt a szív elektromos megnyilvánulásaira, és lerövidítette a QT és QTc intervallumot.

Köszönöm
A munka a támogatások pénzügyi támogatásával jött létre: VEGA 2/6064/26, 1/4244/07, APVV 51-059505.

Irodalom

T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová, N. Tribulová
Pozsonyi Károly Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Farmakológiai és Toxikológiai Tanszéke
SAS Szívkutató Intézet Pozsonyban

T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová, N. Tribulová