inoc-daszteraszterid

  • absztrakt
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • betegek
  • Dizájnt tanulni
  • DHT és tesztoszteron mérése
  • Dutaszterid mérések
  • Biztonság
  • Statisztikai analízis
  • az eredmény
  • Tantárgyi diszpozíció és demográfia
  • Intraprosztatikus és szérum DHT
  • Intraprosztatikus és szérum tesztoszteron
  • Intraprosztatikus és szérum-dutaszterid
  • Biztonság
  • vita
  • következtetések

absztrakt

A kettős 5α-reduktáz inhibitorról, a dutaszteridről kimutatták, hogy a szérum dihidrotesztoszteront (DHT)> 90% -kal elnyomja. Ez a tanulmány megvizsgálta a 0,5 mg/nap dutaszterid hatását az intraprosztatikus DHT szintekre. Ebben a multicentrikus, kettős-vak vizsgálatban 43 jóindulatú prosztata hiperpláziában (BPH) szenvedő férfit randomizáltak a prosztata transzuretrális reszekciójának (TURP) átesésére, hogy dutaszteridet kapjanak 0,5 mg/nap dózisban vagy placebót 3 hónappal a műtét előtt. A DHT, a tesztoszteron és a dutaszterid intraprosztatikus szintjét a TURP idején határoztuk meg. Szintén értékelték a szérum DHT és a tesztoszteron változását a kiindulási értékhez, valamint a szérum és az intraprosztatikus dutaszterid szintekhez képest a TURP-nél. A dutaszterid 94% -kal csökkentette az intraprosztatikus DHT-t a placebóhoz képest (P 1 BPH - amelyet szövettanilag stromalis és epithelialis sejtek hiperpláziája és klinikailag bosszantó alsó húgyúti szindróma jellemez) - jelentős negatív hatással van a betegek életminőségére, és súlyos, hosszú távú - rövid távú szövődmények, például az akut vizeletretenció (AUR) és a BPH-val kapcsolatos műtétek

A dihidrotesztoszteront (DHT), a prosztata növekedéséért felelős elsődleges androgént az 1-es és a 2-es típusú α-reduktáz (5AR) a tesztoszteronból szintetizálja, mindkettő expresszálódik és aktív a prosztatában. 4, 5, 6 Sok bizonyíték van arra, hogy a DHT kulcsfontosságú szerepet játszik a BPH kialakulásában és progressziójában. Különösen kiterjedt klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az 5AR-gátlók (5ARI), a finaszterid és a dutaszterid - a DHT-szint elnyomásával - jelentősen csökkentik a prosztata mennyiségét, javítják az áramlást és a tüneteket, valamint csökkentik az AUR és a betegséggel összefüggő műtétek kockázatát BPH. 8, 9 A BPH mellett mind a szövettani, mind a klinikai vizsgálatokból egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a prosztatarák kialakulásában a DHT szövettanára vonatkozóan. 10, 11, 12

A kettős 5ARI, dutaszterid (0,5 mg/nap) a szérum DHT nagyobb szuppresszióját biztosítja az 5ARI, finaszterid (5 mg/nap) szelektív 5ARI-hoz képest (> 90 vs. 70%). 13 A szérum DHT dutaszterid általi teljes szuppressziója a kezelés 1-2 hetében nyilvánvaló, és legfeljebb 4 évig tart. 8, 14 Mivel a prosztata a DHT fő cselekvési helye a BPH kialakulásában és progressziójában, klinikailag fontos meghatározni az 5ARI hatását az intraprosztatikus DHT szintekre.

Beszámoltak arról, hogy a finaszterid kezelés napi 1 vagy 5 mg/nap dózisban 7 napig a placebóhoz viszonyítva körülbelül 85% -kal elnyomja az intraprosztatikus DHT-t. Egy jóváhagyott finaszteriddózissal (5 mg/nap) végzett kezelés hatásait vizsgáló tanulmány 6 hónap elteltével az intraprosztatikus DHT 68% -os szuppresszióját mutatta. Egy korábbi, dutaszteriddel végzett vizsgálatban prosztatarákos férfiaknál a napi 5 mg/nap nagy dózisú kezelés 6-10 hétig az intraprosztatikus DHT-szint 97% -os csökkenésével járt. 10 Ez a tanulmány a jóváhagyott napi 0,5 mg dutaszterid dózisának intraprosztatikus DHT-szintre gyakorolt ​​hatását vizsgálja BPH-ban szenvedő férfiaknál, akiket 3 hónappal a prosztata transzuretrális reszekciója (TURP) előtt kezeltek.

Anyagok és metódusok

betegek

Ebbe a vizsgálatba 50 évesnél idősebb férfiak vettek részt, akiknél BPH-t diagnosztizáltak (ami nyilvánvaló anamnézisükből és fizikai vizsgálatukból, beleértve a digitális rektális vizsgálatot is), és akiken TURP-t végeztek BPH miatt, és 3 hónapot várhattak a műtétre. A TURP helyett nyílt prosztatektómiában szenvedő betegeket továbbra is bevonják az elemzésbe. A kizárási kritériumok között szerepelt a prosztatarák előzményei vagy a jelenlegi bizonyítékok, valamint a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintje. MS. A tesztoszteron és a DHT LLQ értéke 25 pg/g volt 200 mg szöveti homogenátum felhasználásával. A HLQ a tesztoszteron esetében 7500 pg/g szövethomogenát volt, a DHT esetében pedig 7500 pg/g szövethomogenát volt. A DHT és a tesztoszteron intraprosztatikus koncentrációit (pg/g) fejezik ki. Az intraprosztatikus DHT és a tesztoszteron koncentrációinak (ng/g) -ról (nmol/kg) való átalakításához szükséges szorzótényezők 3, 44 és 3, 47.

Minden vizsgálathoz három különböző analitkoncentrációjú minőség-ellenőrző mintát készítettünk, és mindegyik minta-tétellel külön-külön elkészített kalibrálási standardok szerint elemeztük őket.

Dutaszterid mérések

Vérmintákat vettünk a szérum dutaszterid koncentrációjának mérésére az 1., 2. és 3. hónapban a dutaszterid napi adagja előtt. A szérum dutaszterid szintet a Quest Pharmaceutical Services (QPS, Newark, DE, USA) mérte, validált analitikai módszerrel, oldószeres extrakción, majd LC/MS elemzéssel. A dutaszterid LLQ-értéke 0,1, illetve HLQ-értéke 200 ng/ml volt.

A TURP-n (3. hónap) vett prosztata szöveti homogenátum mintákat dutaszteridre elemeztük QPS segítségével, ismét validált analitikai módszerrel, amely oldószeres extrakción, majd LC/MS elemzésen alapult. Ebben az elemzésben az LLQ 0,5 ng/ml szövethomogenát volt, a HLQ pedig 200 ng/ml szövethomogenát volt.

Biztonság

A nemkívánatos események előfordulását minden egyes klinikai látogatás alkalmával és egy ezt követő telefonhívás során felmérték 4 hónappal a TURP után. Klinikai laboratóriumi vizsgálatokat, beleértve a klinikai kémiai, hematológiai és vizeletanalízist, a szűrővizsgálat során és 6 órával a TURP előtt végeztek.

Statisztikai analízis

A minta nagyságát az ARI40007 vizsgálat eredményei alapján számoltuk ki (GSK, a fájl adatai). Az ARI40007-ben az átlagos intraprosztatikus DHT-koncentráció 0,33 ng/g volt azoknál a betegeknél, akik 0,5 mg/nap dutaszteridet kaptak 4 hétig a TURP előtt, 0,56 ng/g azoknál a betegeknél, akik 2 hétig placebót kaptak, majd 0,5 mg/nap dutaszteridet kaptak 2 hétig a TURP előtt. és 3,40 ng/g azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak a vizsgálat során. Ezen eredmények alapján kiszámolták, hogy kezelési csoportonként 15 értékelhető alanynak kellett 99% -os hatékonyságot biztosítani ahhoz, hogy a dutaszterid 0,5 mg/nap fölényt nyilvánítsa a placebóhoz képest az intraprosztatikus DHT csökkentésében. Becslések szerint ez a minta is elegendő erőt biztosít ahhoz, hogy összehasonlítsák az intraprosztatikus tesztoszteron szinteket a kezelési csoportok között. 15 értékelhető alany biztosítása érdekében körülbelül 20 alanyot randomizáltak az egyes kezelési csoportokba.

Statisztikai összehasonlításokat végeztek a tervezett populációval kapcsolatban. Az intraprosztatikus DHT és a tesztoszteron összehasonlítását a kezelési csoportban log-transzformált adatok alapján végeztük, és egy általános lineáris modell t-tesztjén alapult, amelynek hatása volt a kezelési csoportra. A százalékos változás összehasonlítása a kiindulási szérum DHT-vel és a tesztoszteronnal összehasonlítva a kezelési csoportokban logaritmikusan transzformált adatokat használtunk egy t-teszt segítségével egy általános lineáris modellből, a kezelési hatások és a kiindulási érték kovariátként szerepeltetve. A kezelési csoportok közötti különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük, ha a bilaterális P érték 0,05 0,05 volt. Az intraprosztatikus és a szérum DHT, valamint az intraprosztatikus és a szérum tesztoszteron közötti összefüggéseket Spearman korrelációs statisztikák alkalmazásával értékeltük minden egyes kezelési csoportban. A dutaszterid intraprosztatikus és szérum minimális koncentrációit kezelési csoportonként összegeztük. A placebo csoport intraprosztatikus DHT-jét összehasonlítottuk a dutaszterid csoport intraprosztatikus tesztoszteronjával a Wilcoxon Rank Sum teszt segítségével. Az összes statisztikai elemzést a SAS, UNIX 8. verziójának felhasználásával végeztük.

az eredmény

Tantárgyi diszpozíció és demográfia

Összesen 43, TURP-re váró, BPH-val rendelkező férfit randomizáltak dutaszterid napi 0,5 mg/nap (n = 22) vagy placebo (n = 21) kezelésre 3 hónapig. A TURP-t a dutaszterid csoport 95% -án (n = 21) és placebót kapó 86% -án (n = 18) végeztek. Egyik alany sem esett át nyílt prosztatektómián. A dutaszterid és a placebo csoportban összesen 20 és 18 alany fejezte be a vizsgálatot. A demográfiai és a kiindulási jellemzők mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (1. táblázat).

Asztal teljes méretben

Intraprosztatikus és szérum DHT

Három hónapos kezelés után az átlagos intraprosztatikus DHT-szintet a dutaszterid-csoportban 0,209 ng/g-ra, a placebo-csoportban 3,23 ng/g-ra állítottuk be; A dutaszterid kb. 94% -kal csökkentette az intraprosztatikus DHT-t a placebóhoz képest (P

A DHT intraprosztatikus szintje ( a ) és a tesztoszteron ( b ) dutaszterid és placebo csoportban.

Teljes méretű kép

A kezelést megelőzően a szérum DHT-szintje valamivel magasabb volt a dutaszterid-csoportban a placebo-csoporthoz képest (medián 42, 1 vs. 31,7 ng/dl). A TURP napon a férfiak, akik 3 hónapig dutaszteridet kaptak 0,5 mg/nap dózisban, a szérum DHT szintjének 93% -os csökkenését mutatták a kiindulási értékhez képest, szemben a placebo csoport 15% -os csökkenésével (P

A DHT-szintek korrigált átlagos százalékos változása ( a ) és a tesztoszteron ( b ) a szérumban a kiindulási értéktől a 3. hónapban a dutaszterid és a placebo csoportban. A dutaszterid csoportban a szérumszint változásának korrigált átlagos eltéréseiről számoltak be a placebóval összehasonlítva.

Teljes méretű kép

A kezelési csoportokban nem volt szignifikáns korreláció az intraprosztatikus és a szérum DHT között.

Intraprosztatikus és szérum tesztoszteron

Az intraprosztatikus tesztoszteron szint a TURP idején (3. hónap) szignifikáns volt (P

Kapcsolat az intraprostatikus dutaszterid koncentráció és az intraprosztatikus DHT szuppresszió között dutaszteriddel kezelt betegeknél. A DHT intraprostatikus szuppresszióját a dutaszterid minden intraprosztatikus koncentrációjánál elértük; nem volt szignifikáns összefüggés a két paraméter között. A dutaszterid átlagos intraprosztatikus koncentrációja 26,4 ng/g volt.

Teljes méretű kép

A dutaszterid minimális szérumkoncentrációja a vizsgálat során megnőtt, az 1. hónapban 16,6 ng/ml-es mediánról a 3. hónapban 28,1 ng/ml-re. Stabil állapotú szérumkoncentráció (a dutaszterid átlagos szérumkoncentrációjának kb. 1 év után) (30,1 ng/ml) a dutaszterid csoportba tartozó betegek 52,4% -ánál érték el.

Erős statisztikailag szignifikáns összefüggés volt a szérum és az intraprosztatikus dutaszterid koncentrációk között a TURP időpontjában (3. hónap) (R2 = 0,73, P

A dutaszterid szérum és intraprosztatikus szintje közötti kapcsolat. A grafikon szemlélteti a szoros összefüggést a szérum és az intraprosztatikus dutaszterid szint között.

Teljes méretű kép

Biztonság

Nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között a nemkívánatos események általános gyakorisága, a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események gyakorisága, a súlyos nemkívánatos események gyakorisága vagy a vizsgálat befejezéséhez vezető nemkívánatos események gyakorisága között. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a húgyúti fertőzések, a prosztatarák, a fejfájás és a húgyúti rendellenességek voltak, amelyek egyikét sem tekintették összefüggőnek a vizsgálati gyógyszerrel. A dutaszterid csoportban két betegnél jelentkezett olyan nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezetett: az egyik betegnél súlyosbodtak az irritábilis vizelés tünetei, a másik betegnél enyhe angioneurotikus ödéma jelentkezett. Mindkét nemkívánatos esemény megoldódott, és a kutató nem tartotta súlyosnak.

vita

Az 5ARI bizonyított klinikai előnyei a BPH kezelésében, amelyek magukban foglalják a csökkent prosztata mennyiséget, javított áramlást és tüneteket, valamint a hosszú távú szövődmények kockázatának csökkenését (8, 9) a tesztoszteron konverziójának gátlásával érik el. a DHT-re - a prosztata növekedéséért felelős elsődleges androgénre. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a jóváhagyott dózisú 5ARI dutaszterid (0,5 mg/nap) 3 hónapos kezelése 3 hónapig körülbelül 94% -kal csökkentette a BPH-ban szenvedő férfiaknál a DHT szintjét a prosztatában, a fő hatáshelyen, a placebóhoz képest. Ezenkívül a dutaszterid 93% -kal csökkentette a szérum DHT szintjét a kiindulási értékhez képest. A dutaszteridet jól tolerálták.

Az intraprosztatikus DHT majdnem teljes elnyomása 3 hónapos, 0,5 mg dutaszterid-kezelés után BPH-ban szenvedő férfiaknak összhangban áll a DHT 97% -os intraprosztatikus szuppressziójával, amelyet korábban prosztatarákban szenvedő férfiaknál jelentettek, akik 10-szer nagyobb dutaszteriddózist kaptak (5 mg/nap). ).) 6 hétig. Kimutatták, hogy a finaszterid kezelés napi 1 vagy 5 mg/nap dózisban 7 napig körülbelül 85% -kal csökkenti az intraprosztatikus DHT-t a placebóhoz képest. A DHT intraprosztatikus szuppressziója magasabb volt 100 mg-nál, mint 1 vagy 5 mg-nál. Egy későbbi tanulmány kimutatta, hogy az 5 mg/nap finaszterid kezelés 6 hónapig 68% -ban intraprosztatikus szuppressziót eredményezett a DHT-vel a placebóhoz képest. Tehát a DHT dutaszteriddel végzett intraprosztatikus szuppressziójának 94% -a ebben a tanulmányban bizonyítottan magasabb, mint az irodalomban közölt, a finaszteriddel végzett DHT intraprosztatikus szuppressziója. A DHT dutaszteriddal, kettős 5ARI-val történő nagyobb intraprosztatikus szuppressziója a BPH-ban szenvedő férfiaknál a finaszteridhez, a szelektív 2 típusú 5ARI-hoz képest, összhangban van mindkét izoenzim jelenlétével a BPH szövetben. 4, 19

A dutaszteriddel végzett szérum DHT-szuppresszió> 90% -a ebben a vizsgálatban megegyezik a dutaszteriddel végzett nagy, hosszú távú klinikai vizsgálatok eredményeivel (8, 20), és nagyobb, mint a finaszteriddel megfigyelt 70% -os szérum-DHT szuppresszió. 13.

A várakozásoknak megfelelően az intraprosztatikus DHT dutaszteriddel történő szinte teljes elnyomása az intraprosztatikus tesztoszteronszint kölcsönös növekedésével járt. Az intraprosztatikus tesztoszteron növekedése azonban általában kisebb volt, mint a DHT növekedése a placebo csoportban. Így amellett, hogy a DHT-t gyengébb androgénnel, a tesztoszteronnal7 helyettesítették, a prosztata összes androgénszintje alacsonyabb volt a dutaszteriddel a placebóhoz képest.

Erős statisztikailag szignifikáns összefüggés volt a szérum és a dutaszterid intraprosztatikus szintje között, jelezve, hogy a dutaszterid könnyen átterjed a prosztatára. Annak ellenére, hogy ebben a vizsgálatban az intraprosztatikus dutaszterid szintje változó volt, a DHT szinte teljes.

A két 5AR izoenzim kettős gátlása és az ennek eredményeként kapott DHT szinte teljes szuppressziója szintén fontos lehet a prosztatarák szempontjából. Lokalizált prosztatarákban az 1-es típusú 5AR expressziója növekszik, és az 5AR típusú 2 expressziója csökken a normál szövethez és a BPH szövethez képest, és mindkét 5AR izoenzim expressziója megnő az előrehaladott prosztatarákban. 19 Kimutatták, hogy a dutaszterid 6–11 héttel a radikális prosztatektómia előtt fokozza a prosztatarák atrófiáját és apoptózisát. 10, 11 A prosztatarák megelőzésére tett kísérlet szignifikánsan 24,8% -kal csökkent a prosztatarák prevalenciájában finaszteriddel a placebóhoz képest. 12 A dutaszterid prosztatarákra gyakorolt ​​hatását a betegség kialakulásának nagy kockázatú férfiaknál a Reduction with DUtasteride in Cancer Cancer Events (REDUCE) folyamatban lévő vizsgálatban vizsgálják. 21

Ez a tanulmány az első jelentés a 0,5 mg/nap dutaszterid intraprosztatikus DHT-re gyakorolt ​​hatásáról BPH-ban szenvedő férfiaknál. A vizsgálat korlátai között szerepel a viszonylag kis betegszám és a vizsgálat rövid időtartama. A legtöbb beteg a vizsgálat során stabil szérum dutaszterid-koncentrációt ért el, és a dutaszterid prosztatába való hatékony behatolásával, amelyet ebben a vizsgálatban kimutattak, valószínűnek tűnik, hogy a prosztata egyensúlyi állapotban vagy annak közelében is eljutott. A szérum DHT dutaszterid általi szuppressziójáról már a kezelés 1. és 2. hetében beszámoltak, és akár 4 évig is fennáll. 8., 20. Ez a tanulmány szilárd bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a szérum DHT dutaszteriddel végzett, majdnem teljes szuppressziója a DHT szinte teljes intraprosztatikus szuppressziójával jár.

következtetések

A 0,5 mg/nap dutaszterid 3 hónapig a TURP-re váró BPH-ban szenvedő férfiaknál az intraprosztatikus és a szérum DHT szinte teljes szuppressziójával járt. A dutaszterid könnyen eloszlott a prosztatában, és a DHT szignifikáns intraprosztatikus szuppressziója a dutaszterid minden mért intraprosztatikus szintjén elérhető volt. A DHT elnyomásának klinikai előnyei a BPH-ban megalapozottak; A REDUCE klinikai vizsgálat jelenleg a dutaszterid DHT majdnem teljes elnyomásának a prosztatarák kockázatára gyakorolt ​​lehetséges előnyeit vizsgálja.