Környezeti ösztrogén-biszfenol A és termékenységi rendellenességek nőknél

Absztrakt:

A férfi és női termékenységi rendellenességek gyakorisága jelenleg nagyon magas, a párok körülbelül 10-15% -át érinti. Különösen a környezeti tényezők járulnak hozzá a meddőség növekvő tendenciájához. Az emberiség egyre inkább ki van téve a különféle ipari vegyi anyagoknak, a legnagyobb mennyiségű anyag az ún környezeti ösztrogének, amelyek közül a leggyakoribb a biszfenol A (BPA). Főleg műanyag palackokban, különféle élelmiszercsomagolásokban, pipákban, ruházatban és egyes papírfajtákban található meg. Az endogén ösztrogénekkel való szerkezeti hasonlósága miatt beavatkozik a test fiziológiai folyamataiba, és részt vesz a reproduktív rendszer számos morfológiai vagy funkcionális változásának etiopatogenezisében, amely meddőséghez vezethet. A BPA hatása az expozíció idejétől, időtartamától és intenzitásától függ. A legérzékenyebb az egyén fejlődési periódusa, amikor még a BPA kis adagjai is csak a termékenységre gyakorolhatnak végleges következményeket.

nőknél

Kulcsszavak: biszfenol A, környezeti ösztrogének, meddőség, petefészkek, xenoösztrogének

* A cikk részét képező összes táblázat, grafikon és ábra a tanulmány végén található csatolt PDF fájlban található.

Bevezetés

A férfi és a női termékenységi rendellenességek gyakorisága egyre növekvő tendenciát mutat. Jelenleg a párok körülbelül 10-15% -át érinti, a nőknél a meddőség 20-35% -át, a férfiaknál 20-30% -át, mindkét oldalon 25-40% -át, és 10-20% -át okozza. A meddőség okai különbözőek lehetnek, de a környezeti tényezők és az életmód részarányát, amelyek gyakran szorosan összefüggenek, feltételezzük a teljes növekedésből. Az emberiség egyre inkább ki van téve az iparban használt szintetikus anyagoknak, a legnagyobb mennyiségű vegyi anyag az ún környezeti ösztrogének. Ezen az alapon néha „globális hiperestrogenizmusként” emlegetik (1).

Biszfenol A

A BPA hatása a női termékenységi rendellenességekre

A nők meddőségét az jelenti, hogy nem képesek 12 hónapon belül terhességet elérni, ill. képtelen elviselni a magzatot. Statisztikailag a pár meddőségének 35% -a reproduktív diszfunkció egy nőnél. A környezet jelenleg hozzájárul a meddőség prevalenciájának jelentős emelkedő tendenciájához (1). A BPA részt vesz a női meddőségben, amelyet a reproduktív rendszer szerves és funkcionális változásai okoznak. Az irodalomban rengeteg munka folyik a terméketlen betegek BPA-szintjéről. Caserta és mtsai. szignifikánsan magasabb szérum BPA-szintet mért a különböző okok miatt meddőségben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a termékeny nők kontroll csoportjával (6). A BPA befolyásolja a petefészkek méhen belüli fejlődését, megváltoztatja a szteroid hormonok szintézisét és felnőttkorban befolyásolja a tüszők érését. A policisztás petefészek-szindróma egyik lehetséges okának tekintik, és számos más mechanizmus révén negatívan befolyásolja a termékenységet. Kimutatták, hogy negatív hatással van a már megtermékenyített petesejt beültetésének és nidálásának szintjére, valamint a korai embriogenezis rendellenességeire is. A többi reproduktív szervre gyakorolt ​​hatást kevésbé tanulmányozzák, de a korábbi vizsgálatok kimutatták a BPA-val összefüggő patológiás változásokat a petevezetékekben és a méhben (7).

A BPA a következő mechanizmusok révén okoz reproduktív diszfunkciót a nőknél:

  1. A petefészkekre gyakorolt ​​hatások

A BPA negatívan befolyásolja a női termékenységet azáltal, hogy morfológiai változásokat okoz a petefészkekben, valamint befolyásolja a szteroidogenezist és az endokrin funkciójuk rendellenességeit. A BPA hatása az expozíció idejétől, időtartamától és sebességétől függ. Már a prenatális fellépés súlyos következményekkel járhat a nő termékenységében, ha zavarja az oogenezist vagy a nemi hormonok szintézisét.

  1. Oogenezis és petefészek-tartalék

Számos in vitro és állat in vivo vizsgálat két szinten megerősítette a BPA szerepét a prenatális oogenezisben - a magzati petefészek első meiotikus osztódásának megszakításával és a folliculogenezis befolyásolásával. A BPA a meiozis megváltozását okozza a homológ kromoszómák közötti nem diszjunkció vagy rekombinációs rendellenességek miatt. A felnőtt nők tüszőfolyadékában a BPA mennyiségének vizsgálata azt mutatta, hogy az első meiotikus osztódási rendellenességek nagyobb gyakorisága összefügg a megemelkedett BPA-szinttel, ami az aneuploidia különféle kromoszóma-rendellenességeit eredményezi (8). A BPA második hatásmechanizmusa a lezáratlan petesejtek képződése és a multioocita tüszők képződése. A BPA felelős továbbá az őshagymák teljes számának csökkentéséért, valamint a primer, szekunder és antrális tüszők szaporodásáért, ami a teljes petefészek-tartalék csökkenéséhez vezet (9). Ennek a xentoösztrogénnek az érett tüszőkre gyakorolt ​​hatása felgyorsítja azok differenciálódását antrális tüszőkké (10). A túlzott follikuláris atresiát és a sárgatest regresszióját a kaszpáz-3, az apoptózis szabályozásának egyik legfontosabb enzimének aktiválása is okozhatja (11).

E változások többsége alacsony BPA-szintnek való kitettség után következett be. A BPA nagy dózisa erősen ovotoxikusnak tekinthető.

  1. Szteroidogenezis

A BPA mint környezeti ösztrogén hormonális aktivitása miatt megzavarja a nemi hormonok termelését a petefészkekben. A szteroidogenezisben részt vevő enzimek szintézisének és az 5-alfa-hidroxiláz gátlásának befolyásolásával a teljes tesztoszteronszint növekedését okozza. Dózisfüggő módon hat az ösztrogénszintre - alacsony mennyiségben proestrogén módon, de a nagy dózisok elnyomják az ösztrogénszintézist. Egy nem nőgyógyászati ​​indikáció miatt műtéten átesett nőktől kapott luteális sejtek kísérleti tanulmányában a progeszterontermelés jelentős csökkenését figyelték meg in vitro BPA-expozíció után is (12). Az egér antrális tüszőin végzett munka diszkrét volt, ahol a szerzők rámutattak a progeszteron, dehidroepiandroszteron, androszténdion, ösztron, tesztoszteron és ösztradiol szintézisének jelentős csökkenésére a BPA-kezelés után (13).

  1. Policisztás petefészek szindróma (PCOS)

A PCOS (Stein-Leventhal-szindróma) az egyik leggyakoribb endokrinopathia a fogamzóképes nőknél, prevalenciája 5-10% között mozog. A terméketlen nők körülbelül 15-20% -ánál a meddőség okának tekintik, és ez a menstruációs rendellenességek leggyakoribb oka (14). A PCOS-t a megnövekedett petefészek- és mellékvese androgéntermelés, klinikai és/vagy biokémiai hiperandrogenizmus, valamint a policisztás petefészkek jelenléte jellemzi az ultrahangvizsgálaton. E betegség növekvő előfordulása összefügg a környezeti ösztrogéneknek való kitettséggel. Számos tanulmány a BPA magasabb szintjét jelentette a betegségben szenvedő betegeknél. A BPA szerepet játszik a PCOS etiológiájában, de befolyásolja annak egyéb fenotípusos megnyilvánulásait is (3.14.).

Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsony BPA dózisnak kitett prenatális és újszülött patkányokban később petefészekciszták, menstruációs rendellenességek és túlzott tesztoszteron-szekréció alakultak ki. Az intrauterin fejlődés során alkalmazott nagy BPA-dózis petefészek-cisztákhoz és nagy antrális tüszők felhalmozódásához vezetett (15). A hatásmechanizmusok még nincsenek teljesen tisztázva. Megerősítették a BPA közvetlen hatását a petefészek tecalis-interstitialis sejtekre, amelyek később nagyobb mennyiségű tesztoszteront termeltek. Ugyanakkor a BPA megnöveli a szabad, hormonálisan aktív tesztoszteron frakcióját, mivel a nemi hormont kötő globulin (SHBG) molekula lehetséges ligandumaként működik, amelyen kötődési helyeket foglal el (16). Lényegesen magasabb BPA-szintet találtak a PCOS-betegek szérumában/vizeletében az egészséges nők kontrolljához képest, a BPA korrelált mind a teljes, mind a szabad tesztoszteronnal, a dehidroepiandroszteron-szulfáttal és a hirsutizmus mértékének meghatározásához használt Ferriman-Gallway pontszámmal (17) .

Maga a hiperandrogén állapot is szerepet játszik ezeknél a betegeknél a BPA szint emelkedésében. A BPA anyagcsere jelentősen megzavarja az androgén anyagcserét a májban, ezt megerősítik az epidemiológiai vizsgálatok, amelyek szerint a férfiaknál az egészséges nőkhöz képest jelentősen megemelkedett a BPA szint. Így az emelkedett BPA-szint nemcsak oka, hanem következménye is a PCOS-nak, ördögi kört hozva létre (18).

  1. Méh, méhcső

Az irodalomban számos olyan mű is található, amely a BPA hatásának a petevezetékekre és a méhre vonatkozik. Kísérleti vizsgálatok kimutatták a hám progresszív proliferatív elváltozásainak kialakulását a méhcsőben, amelyek már előfordultak minimális BPA dózisok hatásának kitéve. Hasonló proliferatív elváltozások is előfordultak az endometriumban, valamint a sztrómás polipok és az endometriózis gyakoribb előfordulása (1).

  1. Hipotalamusz és agyalapi mirigy

A BPA nemcsak a petefészek szintjén befolyásolja a szteroidogenezist, hanem az is, hogy megzavarja a hormonszintézis központi szabályozását. Nagy dózisok (500 ug/kg/nap) irreverzibilis centrális amenorrhoát indukálhatnak, alacsonyabb mennyiségek csak egyénileg eltérő hormonális diszregulációt okoznak. A BPA-expozíció után a kisspeptin génjének transzkripciója, amely a pulzáló gonadoliberin szekréció (GnRH) fő szabályozója és kiváltója, gyengül. Ezenkívül a BPA közvetlenül elnyomja a GnRH termelését a hipotalamuszban és a gonadotrop hormonokat az agyalapi mirigyben. Azonban a hipotalamusz-hipofízis régió morfológiai változásainak vizsgálata állatokon a BPA-expozíció utáni kísérlet során paradox módon megmutatta a gonadotrop sejtek számának növekedését az adenohypophysisben (1).

BPA és IVF (in vitro megtermékenyítés)

Számos szerző számolt be magasabb szérum BPA-szintről különböző okok miatt meddőségben szenvedő nőknél, és alacsonyabb in vitro megtermékenyítési sikerességi arány esetén magasabb vizelet- vagy szérum BPA-szinttel rendelkező betegeknél (19). A BPA negatívan befolyásolja a megtermékenyített petesejt beültetését és nidációját a méhbe, csökkenti a méhnyálkahártya fogékonyságát a placenta működésére és az embrió fejlődésére, ami gyakoribb vetélésekhez vezethet, különösen az első trimeszterben. Sugiura-Ogasawara és munkatársai a visszatérő (2 vagy több) vetéléssel rendelkező betegek BPA-szintjének mérésére összpontosítottak. Ezeknek a nőknek a szérumában szignifikánsan magasabb BPA-szintet találtak az egészséges kontrollokhoz képest, és további vizsgálatok kizárták bármely más olyan betegség jelenlétét, amely visszatérő abortuszt okozhat (20). Egy másik, IVF-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban egyértelműen igazolták a megtermékenyített petesejt beültetésének csökkent sikerességi arányát azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a szérum BPA szintje.

Következtetés

A környezeti ösztrogének szintén jelentős mértékben hozzájárulnak a termékenységi rendellenességek növekvő előfordulásához. A BPA az egyik legelterjedtebb, ugyanakkor az emberi testre gyakorolt ​​hatása a legjobban tanulmányozott. A legveszélyesebb a prenatális expozíció, amelynek maradandó következményei lehetnek, de az élet közbeni cselekvés is összefügg a különféle betegségek kialakulásával. A hormonális, morfológiai vagy funkcionális patogenetikai mechanizmusok miatt a nők és a férfiak termékenységi rendellenességei mellett a BPA fontos szerepet játszik számos más betegség kialakulásában, mint pl. a szív- és érrendszeri megbetegedések, a 2-es típusú diabetes mellitus, a pajzsmirigy betegségei vagy számos onkológiai, neurológiai és autoimmun betegség (2.21). A biszfenol A jelentős patogenitására vonatkozó bizonyítékokra számos országban különféle korlátozások vonatkoznak, különösen a gyermekek számára készült árucikkek gyártása során, ezért más, újabb biszfenolokkal (biszfenol S, AF, B…) lépnek helyébe. amelyek még nincsenek betiltva, azonban sokkal mérgezőbbek az emberre.