ismeretében

  • elemeket
  • absztrakt
  • A fő
  • ADIPOGÉNIA AZ MSC-től
  • Okleveles tudomány és önkényelmesség
  • EPIGENETIKA AZ MSC ADIPOGÉZISZTIKA ÉS AZ ELHÍZÁS KÖZÖTT
  • Az MSC-ADIPOGÉNEK KOMPLEXITÁSA, HOGY AZ TALÁLHATÓ TERAPEUTIKAI CÉL
  • JÖVŐBENI JAVASLATOK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

elemeket

  • Mesenchymális őssejtek
  • Őssejt kutatás

absztrakt

A fő

Az elhízás egy összetett orvosi állapot, amelyet a felesleges testzsír felhalmozódása jellemez. 1 Az elhízás növekvő gyakorisága világszerte jelentős közegészségügyi problémává vált, 2, 3, 4 főleg azért, mert az elhízás a 2-es típusú cukorbetegség, a diszlipidémia, a magas vérnyomás, a stroke és a szív- és érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője. 2, 3 Az elhízás növeli bizonyos típusú rákok kockázatát (5, 6), és beszámoltak róla, hogy egyes pszichiátriai rendellenességekkel jár. 7, 8 Az elhízás és a kapcsolódó egészségügyi szövődmények erőteljes növekedése számos kontrollstratégiához vezetett, beleértve az életmód módosítását, a farmakoterápiát és a sebészeti megközelítéseket. Az életmódkezelésnek azonban korlátozott hatása van, és számos elhízás elleni gyógyszert kivontak a piacról a káros mellékhatások miatt. Így a súlyos elhízás leghatékonyabb kezelése az invazív bariatrikus műtét, amelynek megvannak a maga kockázatai, és továbbra is ellentmondásos a hosszú távú hatékonyság és az eljárásbiztonság szempontjából. 9, 10, 11, 12

Az elhízás mögöttes patofiziológiája továbbra is meghatározatlan, és folynak a vizsgálatok az MSC-k potenciális szerepéről az elhízás kezelésében, valamint biztonságosságukról és hatékonyságukról a klinikai körülmények között. Ez az áttekintés az MSC-k és az elhízás közötti kapcsolat jelenlegi megértését és annak lehetséges klinikai következményeit tárgyalja.

ADIPOGÉNIA AZ MSC-től

Az MSC-k multipotens sejtek, amelyek képesek differenciálódni a mezodermális vonal különböző sejtjeibe, beleértve a 21 adipocitákat is, és transzdifferenciálódni az endodermális és ektodermális vonalak speciális sejtjeivé. 22 MSC-t immunmoduláló tulajdonságoknak tulajdonítottak, amelyek előnyösek lehetnek azoknak a betegeknek, akiknél a graft versus host és autoimmun betegségek miatt káros immunválasz mutatkozik. 23, 24, 25 Az MSC-k ezen multipotens kapacitása és terápiás potenciálja számos klinikai és preklinikai vizsgálathoz vezetett a különféle MSC-alapú betegségek kezelésében, miközben eddig biztató eredményekről számoltak be. 26, 27

Másrészt az MSC-k szerepe az elhízásban továbbra is rosszul meghatározott, és az adipogenezis mechanizmusainak, szabályozásának és kimenetelének további megértése elengedhetetlen az MSC-alapú elhízáskezelés fejlesztése szempontjából. Noha az adipogenezis egy többlépcsős folyamat, amely számos sejtközbensőt tartalmaz, gyakorlati okokból két fő szakaszra osztható (1. ábra). 28, 29, 30, 31, 32 A vizsgálati fázis során a multipotens MSC-k adipogén vonalhoz kötött preadipocitákká differenciálódnak. 28, 29, 30, 31, 32 Meghatározás után a fibroblasztos preadipociták a terminális differenciálódási fázisban gömb alakú érett adipocitákká válnak. 28, 29, 30, 31, 32 Ennek eredményeként az adipociták képesek szintetizálni és szállítani a lipideket, szekretálni az adipocyta-specifikus fehérjéket, és kifejezni az inzulinérzékenységhez szükséges mechanizmusokat. 28, 29, 30, 31, 32

Az MSC adipogenezist szabályozó szabályozási mechanizmusok vázlatos képe. Az adipogenezis gyakorlatilag két fő szakaszra osztható: a meghatározási fázisra és a terminális differenciálódási fázisra. Az első meghatározza a folyamatot a multipotens MSC-ktől a preadipocytákig, míg a második meghatározza, hogy a preadipocyták hogyan fejlődnek érett adipocitákká. Az MSC adipogenezisének hátterében álló mechanizmusok meglehetősen összetettek, a fő jelátviteli utak konvergálnak és számos transzkripciós tényezőt szabályoznak, mint például a PPAR-gamma és a C/EBP család számos tagja. A PPAR-gamma az adipogenezis egyik fő szabályozója. A C/EBP-béta és a C/EBP-delta fontos szerepet játszik az adipogenezis korai szakaszában, míg a CEBP-alfa kulcsfontosságú szerepet játszik később a differenciálódási folyamatban. A PPAR-gamma és a C/EBP-alfa szintén összehangolt módon hatnak az adipogenezis stimulálására. Az MSC adipogenezisét számos jelátviteli út szabályozza; az MSC adipogenezist szabályozó transzkripciós kontroll és jelátviteli utak teljes skáláját azonban még nem sikerült tisztázni. BMP, csont morfogenetikus fehérje; C/EBP-kötő fehérje, CCAAT/enhancer; Deter, meghatározási fázis; Hh, Sün; IGF, inzulinszerű növekedési faktor; MSC-k, mesenchymális őssejtek; PPAR, peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor; TerDif, terminális differenciálódási fázis; TGF, átalakító növekedési faktor.

Teljes méretű kép

Az MSC adipogenezisét szabályozó mechanizmusok meglehetősen összetettek, a fő jelátviteli utak konvergálnak a különböző transzkripciós faktorok, például a peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma receptor (PPAR-gamma) és a CCAAT/enhancer (C/EBP) kötő fehérjék számos szabályozására. ) (1.ábra). 30, 31, 32, 33, 34 A PPAR-gamma egy maghormon receptor és az adipogenezis kulcsszabályozója, 35, 36, beleértve az embrionális őssejtek (ES) és az embrionális fibroblasztok in vitro adipogenezisét. 37, 38 Rosen és mtsai. Pontosabban, kimerikus egereket hoztak létre, amelyek ES-sejtekből és vad típusú sejtekből származnak, homozigóta PPAR-gamma delécióval, és ezt a megközelítést használták normál szövetek növesztésére a különböző genotípusú sejtekből. 38 A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a nulla PPAR-gamma tartalmú sejtek kiválasztása a felnőtt zsírszövetekből, de nem kevés más fejlett szövetből is elengedhetetlen az adipogenezishez in vivo. 38

Az adipogenezis szempontjából fontos jelátviteli utak tekintetében a Wnt/béta-catenin jelátvitel az egyik legfontosabb és legjobban tanulmányozott. 46, 47 A Wnt/béta-catenin aktiválása jelzi az adipogenezis gátlását, 48, 49, 50, míg az endogén Wnt jelzés blokkolása elősegíti az adipogén differenciálódást, 49, 51, ami arra utal, hogy a Wnts fékként hat az adipogenezisre. Úgy gondolják, hogy a Wnt10b az adipogenezis legfontosabb endogén szabályozója, 49 olyan transzgénikus egerekkel, amelyek túlzott mértékben expresszálják a Wnt10b-t az adipocita-specifikus FABP4 promóterből (FABP4-Wnt10b egerek), amelyek csökkent zsírosságot mutatnak és ellenállnak az elhízás indukciójának. 50 Wright és mtsai. 52 továbbá arról számolt be, hogy a Wnt10b expressziója az ob/ob egér zsírszövetében a FABP4-Wnt10b transzgén által csökkentette ezekben az egerekben az adipozitást. Ezek a szerzők továbbá bizonyították, hogy a Wnt10b védett az egerek genetikai elhízása ellen az ektopiás agouti (AY) expresszió miatt. 52

A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy a Hedgehog (Hh) jelátvitel fontos szerepet játszik az MSC adipogenezisében, ennek a jelzésnek az aktiválása megzavarja a differenciálódási folyamatot. 53, 54 Fontaine és mtsai. 55 azt is kimutatta, hogy a Hh jelátvitel csökkent az adipocita differenciálódása során az emberi zsírszövetből származó MSC-kkel, és hogy a Hh jelátvitel aktiválása megváltoztatta az adipocita morfológiáját, valamint az inzulinérzékenységet, de ennek a jelzésnek a gátlása nem volt elegendő az adipogenezis kiváltásához. 55 Suh és mtsai más tanulmányaiban. 54 azt mutatta, hogy a Hh jelátvitel gátlása fokozta az adipogén differenciálódást a 3T3-L1 egér preadipocytákban, míg Cousin és mtsai. 56 megállapította, hogy a Hh jelátvitel csökkenése nem volt elegendő az adipogenezis kiváltásához ugyanabban a sejttípusban. Így, bár a Hh jelátvitel szerepe antiadipogénnek tűnik, ennek a jelzésnek az adipogenezisre gyakorolt ​​gátlásának hatása továbbra is ellentmondásos. 57

A transzformáló növekedési faktor (TGF) -béta szupercsalád számos sejttípusban különféle hatásokkal bír, ideértve az MSC-ket és az adipocitákat is, és a csontmorfogenetikus fehérje (BMP) ligandumokon keresztüli TGF-béta szignalizáció szabályozza az adipogenezist. 58, 59 Ignotz és mtsai. 60 azt is kimutatta, hogy a TGF-béta gátolja a 3T3-L1 sejtek adipocita differenciálódását, míg Zhou és mtsai. 61 kimutatta, hogy a kooperatív TGF-béta/Wnt jelátvitel gátolhatja az adipogenezist emberi MSC-kben. Úgy tűnik, hogy a TGF-béta antiadipogén hatással van az MSC-kre, bár a BMP adipogenezisre gyakorolt ​​hatása a különböző sejttípusok és a BMP ligandumok között eltér. Például a BMP2 gátolta az adipogenezist a hMS (63) humán velőfa sejtvonalban, de elősegítette az adipogenezist az egér Mesenchymal C3H10T1/2 őssejtvonalában. 64, 65 Továbbá, a BMP7 elősegíti az adipogenezist humán MSC-ben 66, míg a BMP4 szerepet játszik C3H10 sejtekben/2. 67 További vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy a TGF-béta/BMP jelátvitel milyen módon befolyásolja az adipogenezist, és ezeknek a következményeknek a következményei a különféle sejttípusokban.

Végül az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) jelátvitel szintén fontos az adipogenezishez. Úgy gondolják, hogy az IGF-1 stimulálja az adipogenezist, 68 és Holzenberger et al. 69 nagyon alacsony növekedési hiányt mutatott ki az egerek zsírszövetében, nagyon alacsony IGF-1 receptorok mellett. Az IGF szignalizáció pontos szerepe és mechanizmusa azonban az MSC adipogenezisében még mindig nem világos.

Az MSC adipogenezisét szabályozó transzkripciós kontroll és jelátviteli utak teljes skáláját nem határozták meg pontosan, és az elhízás kezelésére szolgáló MSC-alapú terápiás stratégiák megvalósítása folyamatban lévő és jövőbeni vizsgálatokon alapszik, hogy tovább tisztázzák ezeket a mechanizmusokat.

Okleveles tudomány és önkényelmesség

Asztal teljes méretben

EPIGENETIKA AZ MSC ADIPOGÉZISZTIKA ÉS AZ ELHÍZÁS KÖZÖTT

Az epigenetika egy gyorsan fejlődő kutatási terület, és még sok mindent meg kell tanulni, mielőtt teljes mértékben megértenénk az MSC adipogenezisének és elhízásának epigenetikai mechanizmusait. A további vizsgálatok várhatóan új lehetőségeket nyitnak meg az elhízás terápiás lehetőségei előtt.

Az MSC-ADIPOGÉNEK KOMPLEXITÁSA, HOGY AZ TALÁLHATÓ TERAPEUTIKAI CÉL

Az elhízás olyan betegség, amely magában foglalja a zsírszövet túlzott felhalmozódását; az adipogenezis egyszerű gátlása azonban nem praktikus stratégia az elhízás kezelésére. Az energiabevételek és a kiadások közötti egyensúlyhiányt szintén fel kell ismerni. Új adipociták termelése megakadályozhatja a nagy inzulinrezisztens adipociták növekedését. Ezért van egy kívánt adipogenezis. Másrészt Rieusset et al. 114 arról számolt be, hogy a PPAR-gamma aktivitás csökkentése, akár PPAR-gamma-specifikus antagonistával történő kezeléssel, akár a PPAR-gamma gén egyik alléljának eltörlésével, megvédi az egereket a magas zsírtartalmú étrend okozta tápláléktól. adipocita hipertrófia és inzulinrezisztencia. Így lehetséges, hogy a csökkent PPAR-gamma expresszió a zsírszövetben javítja az inzulinérzékenységet, amint azt a PPAR-gammahiányos 115, 116 egereknél vagy egy PPAR-gamma-specifikus antagonistával demonstrálják. Mindazonáltal a PPAR-gamma aktivitás, agonistája és antagonistája az inzulinérzékenységre gyakorolt ​​hatása továbbra is ellentmondásos. 114, 115, 116, 117, 118 fontosnak tűnik az energiafogyasztáson és a ráfordításon alapuló kiegyensúlyozott adipogenezis.

A fehér, barna és bézs színű adipogenezis sémája. A mezenhimális őssejtektől (MSC) megkülönböztetett adipocitákat hagyományosan fehér vagy barna adipocitákként osztályozzák. A fehér zsírsejtek kulcsszerepet játszanak az energiatárolásban, míg a barna zsírsejtek az energiafelhasználásra szakosodtak. Figyelemre méltó, hogy a legújabb vizsgálatok azt sugallják, hogy egy harmadik típusú adipocita, nevezetesen bézs színű adipociták, hasonló funkciókkal rendelkeznek, mint a barna adipociták, és esetleg transzdifferenciálódnak az érett fehér adipocitáktól vagy a fehér prekurzoroktól. Reverzibilis transzdifferenciálást javasolnak a fehér és a bézs zsírsejtek, valamint a fehér és a barna adipociták között is.

Teljes méretű kép

JÖVŐBENI JAVASLATOK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

Összefoglalva, az MSC-k ígéretes terápiás lehetőségek az elhízás szempontjából a jövőben, és további tanulmányok remélhetőleg meg fogják tisztázni az MSC adipogenezise és az elhízás kapcsolatában játszott mechanizmusokat, ami végső soron új MSC-alapú terápiás lehetőségekhez vezet a betegek számára.