Újszülöttekhemokromatról rőlfor (NH) olyan klinikai állapot, amelyben súlyos újszülöttkori májbetegség alakul ki, extrahepatikus siderosis kíséretében. Az NH szinte minden esete a terhességi alloimmun májbetegség (röviden GALD) által okozott magzati májkárosodásnak köszönhető.

náručie

A GALD-ban egy nő olyan magzati antigénnek van kitéve, amelyet nem ismer fel "sajátjának". A magzati antigénre reagálva a nő testében elkezdődik az immunglobulin G (IgG) antitestek termelése, amelyek küzdenek a magzati hepatocitákkal. Ezek az antitestek kötődnek a magzati máj antigénjéhez, és aktiválják a komplement kaszkád terminális fázisát, ami hepatocita károsodáshoz és halálhoz vezet. A GALD veleszületett cirrhosist vagy akut májelégtelenséget okozhat, amelyet túlzott szöveti vasraktározás és sziderózis kísérhet vagy nem.

Mivel az NH testvérekben gyakori volt, eredetileg az örökletes hemochromatosis rendellenességek csoportjába sorolták. Az évtizedek során megszerzett ismeretek azonban inkább arra a következtetésre vezettek, hogy az NH önmagában nem betegség, hanem a magzati májkárosodás következménye. Így megkezdődött egy örökletes májbetegség keresése, amely képes előállítani az NH fenotípust. 2010-ben a kutatások kimutatták, hogy NH esetekben a máj komplement által közvetített hepatocita károsodás jeleit mutatta, amelyet az IgG antitestnek a magzati hepatocitákhoz való kötődésével kell megindítani. Ez a megállapítás arra a hipotézisre vezetett, hogy a terhességi alloimmun májbetegség (GALD) okozza a magzati májkárosodást, amely szinte minden NH-esethez vezet. És ez a megállapítás arra a következtetésre vezetett, hogy bár az NH veleszületett és családias, nem örökletes.

A GALD és az NH nem szinonimák: a GALD olyan betegség vagy rendellenesség, amely súlyos májkárosodást okoz a magzatban, míg az NH egy újszülött fenotípusos kifejeződése, amelyet a prenatális fejlődés során súlyos májkárosodás, leggyakrabban terhességi alloimmun májbetegség okoz. Ezenkívül a GALD olyan májbetegségeket okozhat, amelyek nem járnak a szövetek túlzott raktározásával, beleértve az akut máj- és újszülöttkori májelégtelenséget. Ezért úgy tűnik, hogy a GALD olyan betegségek spektruma, amelyekben az NH általános, de nem az egyetlen fenotípus. Az újszülöttek hemochromatosisának alloimmun etiológiájának felfedezése befolyásolta a diagnózis, a kezelés és a megelőzés megközelítését.

Kezdetben az NH-t a vas metabolizmusának örökletes rendellenességeként írták le. Megállapították, hogy az NH-ben szenvedő gyermekek cirrhotikusak, ami fokozta a méhen belüli májkárosodás gyanúját. A legutóbbi időkig azonban az ilyen károk oka rejtély maradt. Mivel ez a rendellenesség gyakran érintette a testvéreket, feltételezték, hogy genetikai hibáról van szó. Az intenzív kutatások azonban nem igazoltak egyetlen gén lokuszt sem. A hipotézist, miszerint a betegség oka genetikai rendellenesség, egy ismétlődő minta is cáfolta. Egy asszonynak több, nem érintett gyermeke születhet még fogyatékos gyermeke születése előtt. Miután megszületett egy fogyatékos gyermek, annak valószínűsége, hogy minden más gyermeket érint, 90% volt. Az NH egy másik apától származó anya utódainál fordul elő, de nem egy másik anyától származó apa utódainál. Az újszülöttek hemochromatosisában szenvedő nők egészséges, nem érintett gyermekeket szülhettek. Ezért az NH veleszületettnek és családiasnak tűnt, de nem örökletes. Ez az iteratív minta arra a hipotézisre vezetett, hogy az NH-t a magzatra átterjedt anyai alloimmun rendellenesség okozza.

KLINIKAIEz az AZONLEZY

A GALD a terhesség 18. hetétől a szülés után 3 hónapig bármikor megjelenhet. A legtöbb újszülöttnél a máj a születéstől számított néhány órán belül meghibásodik. Az NH az újszülöttkori májelégtelenség egyik leggyakoribb oka. A GALD-ban szenvedő gyermekeket hipoglikémia, véralvadási rendellenességek, hypoalbuminaemia, sárgaság jellemzi, és gyakran ödémásak. Lehet veseelégtelenségük és csökkent a vizeletürítésük.

A terhesség alatt ezekben az esetekben gyakran figyeltek meg a magzat lassú intrauterin növekedését és fejlődését, oligohidramniózist és koraszülést. Ritka esetekben a májbetegség megjelenése több naptól hétig is eltarthat. A betegség súlyosságának spektruma esetenként jelentősen változhat, az akut májelégtelenség állapotától a klinikai tünetek nélküli állapotokig, annak ellenére, hogy a gyermeket a betegség sújtja. A beteg csecsemőknek különböző klinikai megnyilvánulásai lehetnek; egyiküknek súlyos betegség-megnyilvánulásai lehetnek, míg a másik tünetmentes vagy csak minimális tünetekkel jár. Érdekes, hogy NH-ban szenvedő gyermekeknél az ultrahangvizsgálat a köldök és az alsó vena cava ízületek tartós átjárhatóságát mutatja. Klinikai szempontból még nem tudjuk meghatározni ennek a megállapításnak a pontos jelentőségét.

A laboratóriumi kutatások kimutatták a hiperbilirubinémiát (a bilirubin meghaladja a 30 mg/dl-t) a konjugált és nem konjugált bilirubin arányának növekedésével. Az aminotranszferázok ritkán haladják meg a 100 NE/l-t, míg az alfaprotein szintje nagyon magas (100 000 - 600 000 ng/ml). A vasszint-tesztek magas szérum ferritinszintet (> 800 ng/ml), alacsony transzferrinszintet és magas vasszaturációt mutattak ki. A szérum ferritinszint az NH érzékeny mutatója, de nem elég specifikus, mivel sok más májbetegség hasonló szintet mutat.

A GALD-nak (és a GALD-NH-nek) az újszülöttek akut májelégtelenségének lehetséges okainak listáján kell szerepelnie. Az újszülöttek májelégtelenségét kiváltó egyéb folyamatok közé tartoznak a mitokondriális betegségek, az epesav szintézis rendellenességei, a tirozinémia, a hemophagocytás lymphohistiocytosis, az ABCB11 génmutációk, az örökletes galactosemia, az örökletes fruktóz intolerancia és a különféle fertőzések.

Klinikai szempontból az NH-ban szenvedő gyermekek egyedülállóak, mivel a prenatális károsodás és az újszülöttek májelégtelenségének jeleit mutatják. Rendkívüli véralvadási rendellenességük van, és alacsony a szérum aminotranszferáz szintjük is (ellentétben a vírus által okozott akut májelégtelenségű csecsemőkkel, akiknél rendkívül magas a szérum aminotranszferáz szint). A GALD-NH-ban szenvedő csecsemő téves diagnosztizálást végezhet a tirozinémiában a megemelkedett tirozinszint miatt, de vizeletükben nincs szukcinil-aceton. Az NH-ban szenvedő csecsemőket hibásan lehet diagnosztizálni, mint az epesav szintézisének károsodását, bár a szérum és a vizelet tömegspektrometriája nem erősíti meg az epe metabolitjainak klasszikus mintázatát. A GALD-NH-ban szenvedő csecsemőknél szintén nem lehet szignifikánsan megemelkedett laktátszint, mint ez jellemző a mitokondriális rendellenességekkel rendelkező csecsemők számára.

DIAGNOSZTIKA

A GALD gyanúját olyan csecsemőknél kell megvizsgálni, akiknél májbetegség alakul ki a születés előtt vagy közvetlenül utána. Ellenőrizni kell egy halva született gyermek születése esetén, előzetes jelzés nélkül, újszülött magzati halála vagy újszülött halála után röviddel a születés után. Valószínű, hogy a GALD számos esetét még soha nem diagnosztizálták megfelelően. Halott születés vagy újszülött magzati halála esetén a szakemberek ritkán mérlegelik annak lehetőségét, hogy a GALD lehet a halál oka. Hasonló lehet élve született gyermekeknél, akiknél a szakemberek összekeverhetik a májelégtelenség tüneteit az általános szepszissel. Az orvosoknak nehézségeket okozhat az NH diagnosztizálása is az elégtelen orvosi felszerelés miatt. Ennek a rendellenességnek és annak sokféle megnyilvánulásának globális ismerete hozzájárulhat a pontosan diagnosztizált esetek számának növeléséhez.

Az NH diagnózisa az extrahepatikus sziderózis diagnózisától függ: az állapotot mindkét diagnózis - súlyos májbetegség és extrahepatikus sziderózis - egyidejű előfordulása határozza meg. A sziderózis önmagában nem javallat, mivel az újszülött normális májában jelentős mennyiségű vas lehet (de egy tapasztalt patológus felismeri annak mennyiségi különbségét). Ezenkívül a patológiás májsziderózis újszülötteknél számos más májbetegséggel is járhat. Eddig nem sikerült meghatározni a máj vaskoncentrációjának olyan értékét, amely egyértelműen megkülönböztetné az NH-t az újszülött szövetekben a felesleges vattárolás egyéb okaitól. Ugyanakkor a máj sziderózisának hiánya nem zárja ki automatikusan az NH-t, mivel néhány GALD-ban szenvedő gyermek akut károsodást szenvedhet, anélkül, hogy megnövekedne a vas tárolása a szövetekben, a GALD egyéb esetei pedig a hepatocyta teljes pusztulásával járnak, ami kizárja a máj sziderózisát .

Az élő csecsemőknél az extrahepatikus sziderózis vasfestéssel (porosz kék, Pearl festés) nyilvánul meg a sziderózis vagy a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) által érintett szövetekben. A vasat tartalmazó mirigyszövet legkönnyebben a szájnyálkahártya biopsziájával nyerhető el. A műtét minimálisan invazív, és ha hozzáértő szájsebész végzi, nem számítunk komplikációkra. A vérzés, amelyet a csökkent véralvadás esetleg súlyosbíthat, helyi intézkedésekkel szabályozható, és nem jelent komoly kockázatot. Nem szükséges előfagyasztott friss plazma vagy rekombináns VII faktor beadása sem. Szükséges olyan minta beszerzése, amely a nyálkahártya mirigyeket tartalmazza. A T2 relaxációs idővel végzett MRI szintén alkalmazható a sziderózis diagnosztizálásában, mivel a vas-tartalmú szövetek mágneses érzékenysége eltér a normál szövetétől, különösen a májban és a hasnyálmirigyben. Noha nem végeztek hivatalos kutatást, tapasztalataink szerint mindkét eljárás - egy alapos orális biopszia vagy egy T2 MRI - felhasználható a kóros szöveti vash tartalom kimutatására azokban az esetek 60% -ában, amelyekben NH-t boncolással detektáltak. Együtt érzékenységük közel 80%.

KEZELÉS

Az irodalom szerint a súlyos NH beavatkozás nélküli eseteinek prognózisa nagyon gyenge. Korábban antioxidánsok és vas-kelát koktélt használtak a kezelés során, mivel azon a feltételezésen alapult, hogy ez másodlagos májkárosodás volt az emelkedett vasszint okozta oxidatív károsodás szempontjából. A túlélési arány ennél a kezelésnél elhanyagolható volt, csupán 10-20% volt. Annak megállapítása után, hogy az NH-t a GALD okozza, új kezelési rendet alkalmaztak kettős transzfúzió kombinációjával a meglévő reaktív antitest eltávolítására, majd az intravénásan alkalmazott megnövekedett dózisú immunglobulin (IVIG) (1 g/kg) blokkolja antitest indukálta komplement aktiváció. Az ezzel a kezelési sémával kapcsolatos publikált tapasztalatok a túlélési arány jelentős javulását mutatják a korábbi statisztikákhoz képest. A 16 kezelt csecsemő közül 12 beteg (75%) túlélt májtranszplantáció nélkül, szemben a korábbi statisztikákban szereplő betegek 17% -ával (P