A szisztémás lupus erythematosus biológiai kezelése, amelynek célja a B-limfociták befolyásolása
A szisztémás lupus erythematosus biológiai terápiája, amelynek célja a B-limfociták befolyásolása

herba

Jozef ROVENSKÝ, Stanislava BLAŽÍČKOVÁ

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy autoimmun immunopatológiai betegség, amelynek következményei gyakorlatilag a test összes szövetét és szervét érinthetik. Általában olyan betegségnek tekintik, amelyben az antitestek közvetlenül vagy közvetve felelősek a klinikai tünetek kialakulásáért.

1. táblázat: Az SLE biológiai terápiája a B limfocitákra összpontosított.

MP - egér antitest

1. táblázat: Biológiai terápia SLE-ben

Terápiás cél A gyógyszer célja A gyógyszer formája

B-sejt kimerülés

CD22 Humanizált MP

Humanizált képviselő Rituximab, Ocrelizumab

BLys citokin gátlás (BAFF)

BAFF humanizált képviselő

Belimumab fúziós fehérje peptid,

CD154 kostimulációs molekulák blokádja Humanizált MP

Ruplizumab, Toralizumab - befejezett mellékhatások

Az autoreaktív limfociták eliminációja Abetimus-nátrium LJP 394

B-sejt kimerülés

Az elmúlt években az új célmolekulák felfedezése, az ilyen célpontok elleni gyógyszerek kifejlesztése és ezeknek a gyógyszereknek a klinikai gyakorlatba való bevezetése között eltelt idő eltelt. Az SLE-ben klinikai vizsgálatokat indítottak monoklonális antitestekkel, amelyek B-sejt differenciálódási antigének ellen irányulnak. A CD20 receptor éretlen, naiv és memória B sejteken expresszálódik, de nem található meg a korai pre-B sejteken vagy a plazma B sejteken.

Anti-CD20 monoklonális antitest

A rituximab (anti-CD20 monoklonális antitest) egy kiméra monoklonális antitest (MoAb), amelyet először r-ben alkalmaztak. 1997 a nonhodgkin limfómák kezelésében. A B-limfociták sikeres kimerülése csaknem 300 000 limfómás betegnél predesztinálta ezt az antitestet kísérleti felhasználásra más autoimmun betegségek kezelésében, amelyekben a B-limfocitákat a patogenezis során érintették. Az első sikeresen alkalmazott autoimmun betegség a krónikus idiopátiás thrombocytopenia volt. A hagyományos terápiára nem reagáló autoimmun hemolitikus vérszegénység, dermatomyositis és vasculitis kezelésében is alkalmazzák.

Az SLE kezelésében a rituximab monoterápiával végzett első vizsgálatok biztató eredményeket hoztak. Az első tanulmányok az I. és II. a terápiás vizsgálatok fázisai 18 betegből 16-ban jó klinikai válaszról számoltak be (20). A B-limfociták sikeres kimerülése (a CD19 a BILAG-pontszám 50% -os javulását számolja, az autoantitestek koncentrációjának változása nem figyelhető meg.) A rituximab és az epratuzumab eltérően hat a B-limfocitákra, lehetővé téve számukra, hogy egymással kombinálódjanak.

Az elmúlt években az érdeklődés a B-limfocitákat befolyásoló citokinek termelésének befolyásolására összpontosult. blokkolják aktiválásukat. A figyelem középpontjában a makrofágok által szintetizált B-sejt aktiváló faktor (BAFF) semlegesítése áll. A BAFF, más néven BLyS (B-sejt stimulátor), a TNF családba tartozik, és a proliferációt jelző ligandummal (APRIL) együttesen hatással van a B sejtek túlélésére, serkenti a plazma sejtek differenciálódását, befolyásolhatja az autoreaktív B sejtek differenciálódását is, befolyásolja a CD40L független antitesttermelést és az izotípusváltást (8). A BAFF-et sejtfelszíni fehérjeként fejezzük ki, majd trimerre osztjuk, majd hasítjuk és aktív homotrimerként engedjük a keringésbe (3). Bár a BAFF konstans koncentrációja konstitutív módon jön létre, szekrécióját gyulladásos citokinek, például pl. IL-2, TNF-a, IFN-a (23).

BAFF, ill. A BLyS legfeljebb három receptorhoz képes kötődni:

• BLyS-receptor 3 (Br3, más néven BAFF-R),

• transzmembrán aktivátor-1 és kalcium modulátor és ciklofilin ligandum-interaktor (TACI),

• B-sejt érési antigén (BCMA).

A BL3S az egyetlen liganduma a Br3-nak, míg a TACI és a BCMA megkötheti a BLyS áprilisát. Ezek a ligandum-receptor kölcsönhatások affinitásukban különböznek: a BLyS kötődik a legerősebben a BAFF-R-hez, alacsonyabb a TACI vagy a BCMA iránti affinitás, míg az APRIL a legalacsonyabb a BAFF-R iránt, és a legerősebb a TACI és a BCMA iránt (2). A három BLyS-receptor családja kifejlődésében különböző fejlődési szakaszokban különbözik

B-limfociták. A BLyS kötőkapacitása növekszik a tranziens B limfociták (TR-sejtek) esetében (12), és a legnagyobb BAFF-R expresszivitás a B limfocita szubpopulációk follikuláris és marginális zónájában található (3). Az érett B-sejtek aktiválása a TACI és a BAFF-R felfelé vagy szabályozásához vezet az aktivációs ingertől függően. A hosszú életű plazmasejtek elsősorban a BCMA-t expresszálják. A BLyS-receptorok és ligandumok szerepe az antigénnel tesztelt B-limfociták aktiválásában még nem teljesen ismert, de szerepet játszanak a B-limfociták túlélésében, differenciálódásában, majd a B-limfociták által termelt antitestekben.

A poliklonális B-sejtek hiperaktivitása fontos szerepet játszik az SLE patogenezisében. Mint már említettük, a BLyS és a BAFF-R kölcsönhatása döntő fontosságú a B-sejtek túlélése szempontjából. Zavar esetén az autoreaktív vagy polireaktív B-sejtek túlélése megnövekedhet, és apoptózissal történő eltávolításuk károsodhat. A BLyS szekréció elsődleges forrása a dendritikus sejtek, amelyek gyakran megtalálhatók a nyálkahártyában és a bőrben (15). Mivel az SLE bőr- és nyálkahártya-változásokban nyilvánul meg, ésszerű feltételezni, hogy a szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél a dendritikus sejtek hiperaktivitása is szerepet játszhat a szérum BLyS-szint emelkedésében.

Az egyik fontos feladat a BLyS folyamatos túlzott expressziójának vizsgálata volt SLE-ben szenvedő betegeknél, amelyet több szerző is bizonyított. Stohl és együttműködés. (27) megállapította, hogy a BLyS-szint nem változott egészséges egyéneknél, de az SLE-ben jelentős heterogenitás volt tapasztalható, a betegek 50-61% -ában továbbra is magas BLyS-szint és BLyS mRNS-fenotípus volt a vérükben. A perifériás vér mononukleáris leukocitáin a BLyS felületi expressziója is megnőtt. Az ilyen megnövekedett paraméterekkel rendelkező kortikoszteroidokkal kezelt betegek csökkenteni tudták a BLyS koncentrációját, másrészt a kortikoszteroidok dózisának csökkentése gyakran a BLyS koncentrációjának növekedését eredményezte. Az eredmények általában jó korrelációt találtak a megemelkedett BLyS értékek és az anti-dsDNS antitest koncentrációk között. Másrészt a BLyS-koncentrációk nem korrelálnak a betegség aktivitásának változásával az egyes betegeknél. Hasonlóképpen a BLyS fenotípus szérumkoncentrációja nem korrelál a specifikus szervkárosodással.

Chu és együttműködés. (6) megállapította, hogy az SLE-betegek B-sejtjeinek túlaktiválása összefüggésben lehet a naiv memória- és plazmasejtekben a BAFF expresszió kimutatható növekedésével. A BAFF és az APRIL (proliferációt indukáló ligandum) jelentős expresszióját a nyirokcsomók, a csontvelő és a vese plazmasejtjeiben találták. A BAFF és APRIL mRNS koncentrációi a CD19 + B-sejtekben korrelálnak az anti-dsDNS antitest titerrel és a betegség aktivitásával. Továbbá azt tapasztaltuk, hogy a B-sejtek aktiváláskor felszabadítják a BAFF/APRIL-t.

Carter és társai. (5) figyelemmel kísérte a BLyS receptorokat, és arra kereste a választ, hogy a BLyS receptorok megváltoztak-e a szisztémás lupus erythematosusban. A BLyS-receptorszámokat 36 SLE-ben szenvedő beteg, 29 egészséges egyén és 10 más betegségben szenvedő beteg perifériás vérében elemeztük. A BAFF receptorok, a BCMA és a TACI elleni antitesteket használtuk a BLyS-receptorok expressziójának meghatározásához a vérből, lépből és mandulákból nyert B-sejtek paneljén. Megállapították, hogy a BLyS-receptorok száma csökkent az SLE-ben szenvedő betegeknél, függetlenül a vérük immunokompetens sejtjeinek változásától. A hanyatlás mértéke korrelált a betegség aktivitásával. Noha az egészséges kontrollok és az SLE-ben szenvedő betegek között a BAFF-R expresszió különbsége nem volt kimutatható, az SLE-ben szenvedő betegeknél a BAFF-R receptorokat foglalták el. Ezért SLE-ben az immunkompetens sejtek kevésbé reagáltak az exogén BLyS-re. A BAFF-R perifériás vér B-sejteken való foglalkozása részt vehet az SLE kialakulásának mechanizmusában, és a betegség aktivitásának egyik biomarkerként szolgálhat.

Mindezen eredmények a fenti B-sejteket szabályozó fehérjék gátlásának lehetőségének felkutatásához, majd a BLyS elleni monoklonális antitest előállításához vezettek a klinikai alkalmazás lehetőségével a szisztémás lupus erythematosus kezelésében. Az anti-BAFF/LyS (belimumab) egy teljesen humán monoklonális antitest (IgG1), amely megköti az oldható BLyS-t és gátolja a TACI-hoz, BCMA-hoz és a BAFF-R-hez való kötődését. A felezési idő 11-14 nap. Egy kísérleti vizsgálatban a belimumab 24 héten át történő beadása Cynomulgus majmoknak a B-sejtek számának 50-60% -os csökkenését eredményezte, 4 hét után kezdődően. Jelentős csökkenést figyeltünk meg az érett B-sejtek szubpopulációjában, a lépben lévő nyiroktüszők méretének csökkenésével. Egerekben a hanyatlás sok hétig fennmarad a kezelés abbahagyása és az 52 hetes normához való igazodás után. A szérum IgG-szintje is kissé csökken, és kevés hatást figyeltek meg az IgM, IgA vagy IgE koncentrációkra (11).

V II. Egy klinikai vizsgálati fázisban, kettős-vak, placebo-kontrollos, dóziskorlátozott vizsgálatban a belimumabot 449, a szisztémás lupus erythematosus közepesen aktív formájú betegének adták. A placebóval kezelt betegek átkerültek a belimumab hatóanyagot kapó csoportba az 56. héten. Az első csoportban kezelt betegek mindegyike folytatta a vizsgálatot. Néhány beteg 2,5 éven át kapta a belimumabot. Az 56. héttől azonban már nem volt olyan csoport, amely placebót kapott. A belimumab általában jól tolerálható volt, de az első évben a vizsgálat elsődleges végpontja kudarcot vallott: a betegség exacerbációinak csökkentése és a betegség aktivitásának monitorozása (Selena SLEDAI aktivitási index). A beteg kiválasztásakor 28,5% ANA-negatív volt. A vizsgálat eredményei azt találták, hogy az ANA-betegek szeropozitív csoportjának jobb válaszai voltak a kezelésre, és kevesebb exacerbációs rohama volt, mint a placebót kapó betegeknél. 12-47% -os csökkenést értek el a CD20 + limfocitákban (7).

További vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a belimumab csökkenti a naiv és aktivált B-sejtek és a keringő plazmasejtek számát, a plazmasejteket azonban nem. Kimutathatóan megnőtt a CD27 + memóriasejtek gyakorisága, amely kompatibilis volt az egerek azon megállapításával, amelyben a memória B sejtek ellenállnak a BAFF blokádnak. Más laboratóriumi paraméterekből kiindulva a szérum IgM és IgE koncentrációjának enyhe csökkenését figyelték meg, csekély hatással a szérum IgG vagy IgA koncentrációjára. Az anti-ds-DNS antitestek koncentrációja 30% -kal csökkent. Az 52. héten a belimumabbal kezelt betegeknél az ANA negatív volt, de ez a szám kicsi (a kezelt betegek 10-20% -a, szemben a placebóval kezeltek 2-5% -ával) (28). A C4-koncentráció is növekedett a kontroll csoporthoz képest. Ez a növekedés azoknál a betegeknél is előfordult, akik placebóról belimumabra váltottak (26).

Petriová és együttműködés. (24) a plazma BLyS-koncentráció és a szisztémás lupus erythematosus aktivitás kapcsolatát vizsgálta. 245 betegből álló kohorszban, akiket prospektívan 2 évig követtek 4 központban,

A SELENA-SLEDAI aktivitás kérdőívet, az anti-dsDNS antitest koncentrációt és a plazma BLyS koncentrációt folyamatosan figyeltük. A többváltozós elemzés kimutatta, hogy a SELENA-SLEDAI pontszám legmagasabb növekedése az előző látogatásokhoz képest szorosan korrelált a BLyS koncentráció növekedésével (p = 0,0007). A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy összefüggés van a keringő BLyS és az SLE aktivitás között. Azt is jelezték, hogy a BLyS alkalmas jelölt a szisztémás lupus erythematosus célzott biológiai terápiájára.

Közzétett eredmények és két nagy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (14) 865 szeropozitív és 826 szeronegatív betegen végzett legfrissebb eredményei szerint a belimumab jól tolerálható volt. A betegeket randomizálták, hogy két 10 mg/kg-os és 1 mg/kg-os dózist vagy placebót kapjanak a belimumabhoz. A Belimumab jelentősen növelte a lobbanáspontot, ill. a betegség súlyosbodása a placebo csoporthoz képest, és jelentősen csökkent a kortikoid dózis. A fertőzések és más súlyos nemkívánatos események előfordulása összehasonlítható volt a placebo csoporttal.

A BLyS-antagonistákkal végzett célterápia úttörő lehet, mert befolyásolja a perifériás vér B-sejtjeinek korai stádiumát, anélkül, hogy befolyásolná a késői B-sejteket és a csontvelő-teret, a plazma-sejteket, a memóriasejteket vagy az immunrendszerhez tartozó más sejteket. Ezért üdvözlendő a belimumabbal történő célzott terápia, mivel olyan kísérleti eredményeken alapul, amelyek megerősítik, hogy az éretlen rövid életű B-sejtek gátlása jó gyógyszer-toleranciával az SLE-aktivitás elnyomásához vezet.

A B-limfociták szelektív kimerülésének másik lehetősége a CD40-CD40L útvonal gátlása, különösen proliferatív lupus nephritisben szenvedő betegeknél. A CD40 molekula B-sejteken és más antigént bemutató sejteken, a CD40L-molekula (CD154) T-limfocitákon expresszálódik. A CD40-CD40L injekciók fontosak az immunglobulin osztályváltáshoz, a memória B sejtek fejlődéséhez és a csíra centrálásához. Az anti-CD40L MoAb-val (anti-CD154, ruplizumab) végzett terápiás vizsgálatok eredményei kis számú betegnél (n = 5) az anti-dsDNS-t termelő autoreaktív B-sejtek sikeres csökkenését és a kóros B-sejtek populációjának jelentős csökkenését jelzik. (10, 13). Ezen gyógyszerek kedvező eredményeit azonban elnyomta a tromboembóliás események előfordulása és a CD154 expressziójának fokozott aktivációja a vérlemezkéken. Ezért az SLE-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálatait befejezték (4).

Az SLE-ben szenvedő betegeknél a costimuláció gátlásának alternatívája a B7 molekula blokkolása a limfocitákon. Eddig csak a reumás ízületi gyulladás kezelésében használták, a kostimulációs út gátló abaceptet, amely gátolja a CD28 és CTLA4 és B-sejtjeinek B7 asszociációját.

Az autoreaktív limfociták eliminációja

A B-sejtek szelektív törlése mellett figyelmet fordítanak az autoreaktív limfociták eliminálására is. Az Edratide TV4710 egy 16/6 CDR1 szekvenciából származó peptid, amely gátolja az antigén-specifikus proliferációt, a perifériás limfociták IL-2 termelését szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél. Az abetimus-nátrium-LJP 394 egy szintetikus molekula, amely keresztkötéses BCR-en keresztül képes allergiát vagy atoptózist kiváltani a DNS-specifikus B-sejteken. Eredmények III. Egy randomizált, kontrollált vizsgálat fázisai azt mutatják, hogy az abetimus statisztikailag jelentéktelenül meghosszabbítja a vesekárosodás remissziós idejét az SLE-ben, késlelteti a kortikoszteroidok vagy a ciklofoszfamid nagy dózisainak alkalmazását, csökkenti az anti-dsDNS antitestek koncentrációját. Az autoantitestek koncentrációjának csökkenése a komplement C3 komponensének koncentrációjának növekedésével jár. Az abetimus terápia 22 hónapig tartott, és jól tolerálható volt (18).

Függetlenül az SLE kezelésének jövőbeli perspektíváitól, a betegség összetettsége és heterogén jellege mindig egyénre szabott kezelést igényel. A különféle biológiai ágensekkel végzett kombinált terápia növelheti annak valószínűségét, hogy a szisztémás lupus erythematosusban károsodott immunmechanizmusok hálózatába sikeresen beavatkozzanak. Az először ismertetett új terápiák jelentik a gleccserterápia csúcsát ennek a betegségnek. Az SLE diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó számos tanulmány számtalan adatot hozott, amelyeket szisztematikusan felül kell vizsgálni, és a mindennapi gyakorlatban való felhasználásra vonatkozó ajánlásokba kell foglalni. Sok más, eltérő hatásmechanizmusú biológiai ágens kerül bevezetésre vagy hamarosan bevezetésre kerül a szisztémás lupus erythematosus klinikai vizsgálataiban. Ide tartoznak a B-sejtes terápia mellett a citokinek, a Toll-szerű receptorok és a komplementkomponensek elleni terápia. Még mindig messze vagyunk attól, hogy tudjuk, melyik megközelítés lesz a leghatékonyabb. Az SLE-ben szenvedő betegek klinikai képének elemzése a jövőben is a megfelelő kezelés megválasztásának fókuszpontja marad.