Összegzés

horizont

A vénás tromboembólia (VTE) különösen az onkológiai betegek körében súlyos probléma, amelyet kettős előfordulás jellemez a populáció többi részéhez viszonyítva, amelyet főként a koagulációs és fibrinolitikus rendszer változásai (a szöveti faktor szintézise és tumorprokoaguláns tumorsejtek által). Az áttekintő cikk a VTE meghatározása, a kockázati tényezők és a kiválasztott patofiziológiai szempontok mellett az alacsony molekulatömegű heparin (HNMH) előnyeit tárgyalja az orális antikoagulánsokkal (warfarin) szemben a visszatérő VTE megelőzésében, a HNMH hatása a túlélésre előrehaladott vagy áttétes daganatos betegeknél a VTE megelőzésének szükségessége talidomiddal vagy lenalidomiddal kezelt egyéneknél, valamint a HNMH megelőző alkalmazásának optimális időtartama súlyos malignus műtétek után. Összegzésképpen a szerzők összehasonlítják az American Society of Clinical Oncology (ASCO) ajánlásait 2007 és az ACCP (American College of Chest Orvosok) A VTE megelőzése 2008-ban rákos betegeknél.

Kulcsszavak: vénás tromboembólia - ajánlások - megelőzés - onkológiai betegség - alacsony molekulatömegű heparinok.

A mélyvénás (vénás) trombózis (HVT) és a tüdőembólia (PE) két betegségegységnek számít,
azonban nagyon szorosan kapcsolódnak egymáshoz, ezért egyre inkább ugyanazon betegségfolyamat különböző megnyilvánulásainak tekintik őket, amelyeket vénás tromboembóliának (VTE) vagy vénás tromboembóliás betegségnek neveznek (13). Viszonylag kevés adat áll rendelkezésre a rákos betegek VTE előfordulásáról a szerv érintettségének helyétől függően. Retrospektív elemzés szerint az Egyesült Államokban 1979 és 1999 között a VTE-t csaknem 830 000 személynél diagnosztizálták összesen több mint 40 millió kórházi rákos beteg közül, ami két százalékos előfordulást jelent. A nem onkológiai populációhoz képest a VTE előfordulása kétszer olyan magas volt, amely nem volt életkorfüggő, és az 1980-as évek végén és az 1990-es évek elején növekedésnek indult (12).

A VTE kockázati tényezői malignus betegségben szenvedő betegeknél három csoportra oszthatók (9):

  1. Magával a pácienssel kapcsolatos tényezők: életkor, faj (afrikai amerikaiaknál magasabb előfordulási gyakoriság), komorbiditás (elhízás, fertőzések, vese- vagy tüdőbetegség, artériás tromboembólia), a VTE kórtörténete, a kemoterápia előtti trombocitózis, veleszületett protrombotikus mutációk.
  2. A rákkal kapcsolatos tényezők: az érintettség elsődleges helye (gyomor-bél traktus, agy, tüdő, nőgyógyászati, vese- és hematológiai rosszindulatú daganatok), az onkológiai diagnózis utáni időszak 3-6 hónap, áttétes érintettség.
  3. A kezeléssel kapcsolatos tényezők: korábbi nagy műtét, jelenlegi kórházi kezelés, folyamatban lévő kemoterápia, hormonterápia, jelenlegi vagy nemrégiben alkalmazott antiangiogén terápia (talidomid, lenalidomid, bevacizumab), erythropoiesis-stimuláló terápia és kialakított központi vénás katéter (CVK).

Az aktív rák a szervezet kóros helyzete, amely az alvadási és a fibrinolitikus rendszer számos változásával jár. A daganatsejtek termelnek szöveti faktor (TF) a tumorprokoaguláns (NP), amelyek aktiválják az alvadási rendszert. A szöveti faktort szilárd tumorsejtek, endoteliális sejtek, leukémiás robbanássejtek és tumorral társult makrofágok termelik. A szöveti faktor részt vesz a sejtkommunikációban, amely végül az angiogenezis stimulálásához, maga a tumor növekedéséhez és metasztatikus terjedéséhez vezet. A leukociták és az endothelsejtek megnövekedett TF-termelésének oka a gyulladásos citokinek és kemokinek, például a tumor nekrózis-faktor α (TNF-α), az interleukin-1 vagy az érrendszeri endothel növekedési faktor (VEGF) fokozott felszabadulása a daganatsejtekből. Cisztein proteáz Az NP közvetlenül aktiválja az X faktort a VIIa faktor hiányában. A cisztein proteáz dózisfüggő vérlemezke-aktivációt vált ki (3).

Egy másik fontos tényező részt vesz a rákos betegek trombusképződésének és VTE-kialakulásának patogenezisében lassítja a véráramlást, amely metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegség esetén intralumenális vénás elnyomás (közvetlen tumorinvázió) vagy extralumuláris elnyomás eredménye lehet, amikor a venostasis, ill. véna áramlásának elzáródása a külső daganat elnyomásához (3.6).

A szubkután dalteparinnal történő hosszan tartó (6 hónapos) kezelés 52% -kal csökkentette a rákos betegek visszatérő tromboembóliájának kockázatát az orális warfarin azonos időtartamához képest, a statisztikai szignifikancia különbsége p = 0,002 (8). Majdnem 700 beteg igazolt tüneti akut proximális vénás trombózisban, tüdőembólia és ill. mindkét állapot mellett egyidejűleg, két karban: abban a karban, amelyben a betegeket dalteparin s.c. 200 NE/kg dózisban 5-7 napig és egyidejűleg warfarinnal, majd a kezelés 6 hónapos meghosszabbításával, valamint a dalteparin karban, amelyben dalteparint adtak be s.c. havonta 200 NE/kg dózisban, majd a következő 5 hónapban 150 NE/kg dózisban. A dalteparin-kezelés nem eredményezte a vérzés kockázatának megnövekedését a warfarinnal összehasonlítva, és nem figyeltek meg különbséget a mortalitásban (41 vs. 39%, dalteparin vs. warfarin kar).

Az egyéves randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat elsődleges célja a Fragmin Advanced Malignancy Output Study (FAMOUS) a profilaktikusan alkalmazott
HNMH dalteparin 5000 NE dózisban naponta egyszer s.c. előrehaladott betegségben szenvedő rákos betegek éves túlélésére a vénás trombózis bizonyítéka nélkül (4). Becsült túlélés 1, 2, ill. 3 év alatt a Kaplan Meier görbék szerint 46%, 27%, illetve 46% volt a dalteparin csoportban. 21%, szemben a 41% -kal, illetve 18% -kal. 12% a placebo csoportban, csak statisztikailag jelentéktelen különbségek. Az eredetileg nem meghatározott alcsoportanalízis azt mutatta, hogy jobb prognózisú (17 hónapnál hosszabb várható túlélés) alanyokban ez a különbség 3 év után szignifikáns a dalteparin javára (55% vs. 36%, p = 0,03). A vérzés előfordulása mindkét karban viszonylag alacsony volt (4,7% a dalteparin csoportban, szemben a 2,7% -os placebo karral).

Hasonlóképpen, kettős-vak vizsgálatban (5) értékelték a HNMH nadroparinra gyakorolt ​​hatását a metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott rákos betegek túlélésére vénás tromboembólia nélkül. Az alanyokat randomizáltuk két karra - nadroparinra, amelyben nadroparin s.c.-t kaptak 6 hétig, és egy placebo-karra. A nadroparin csoportban a medián túlélés 8 hónap volt, szemben a placebóval kezelt 6,6 hónappal. Vérzést az NMH csoportban a betegek 3% -ánál és a placebo karon 1% -nál jelentettek, de ez a különbség jelentéktelen volt. Az alcsoportanalízis azt mutatta, hogy a 6 hónapos vagy annál hosszabb várható élettartamú alanyok szubpopulációjának medián túlélése a randomizálás idején 15,4 volt a suproparin csoportban és 9,4 hónap a placebo csoportban (p = 0,01).

Négy vizsgálat (3 dalteparinnal és 1 nadroparinnal) meta-analízise összesen csaknem 900 rákos betegnél 1 év relatív halálozási kockázatot eredményezett 0,87 randomizálásból, 13% -kal alacsonyabb a HNMH csoportban, mint a placebóban illetve placebo karok. kontroll (HNHM terápia nélkül). Ez a különbség szignifikáns volt a p = 0,04 szignifikancia szinten. A 2 év utáni halálozás relatív kockázata 0,9 - 10% -kal alacsonyabb volt a HNMH-karon, mint a placebo- vagy kontroll-karon (p = 0,007). A HNMH beadásának pozitív hatása az előrehaladott rákos betegek egy részében is kimutatható (7).

Az eddig publikált randomizált vizsgálatok következtetései az ASCO (American Society of Clinical Oncology) ajánlásához vezettek r. 2007 (2. táblázat). VTE nélküli rákos betegek túlélésének javítására antikoagulánsok alkalmazása nem ajánlott. A következő klinikai munkából azt várjuk, hogy megerősítsük (vagy megcáfoljuk) az antikoaguláns kezelés előnyeiről szóló véleményt, amely hozzáadódik a már standard terápiához, hogy javítsuk a betegek onkológiai túlélését. Ugyanakkor hozzá kell járulniuk az optimális betegcsoport/csoportok meghatározásához az alapvető onkológiai diagnózis, a betegség stádiuma, esetleg az eredetileg várható túlélési idő szempontjából.

A myeloma multiplex (MM) kezelésében alkalmazott talidomid kemoterápiával és dexametazonnal kombinálva jelentősen növeli a mélyvénás trombózis kialakulásának kockázatát. Zangari és társai. (14) 100, újonnan diagnosztizált MM-ben szenvedő beteg kohorszát elemezte, akik indukciós kezelést kaptak (n = 50) vagy talidomid nélkül (n = 50). Mindkét kar összehasonlítható volt a HVT ismert kockázati tényezői és a myeloma multiplex prognosztikai tényezői szempontjából. A talidomid karban a HVT 28% -ban fejlődött ki, szemben a kontroll csoportban a betegek 4% -ával (p = 0,002). A HVT összes epizódja az indukció első három ciklusában következett be.

A Nemzetközi Myeloma Group A 2008. évi áttekintő cikk (10), amelyben ajánlásokat fogalmazott meg a VTE megelőzésére a talidomiddal kezelt MM betegeknél, ill. lenalidomid, a trombózis számos rizikófaktorán alapulva, egyénileg (életkor, VTE kórtörténet, kialakult centrális vénás katéter, komorbiditások - fertőzések, cukorbetegség, szív komorbiditása - immobilizáció, műtét, veleszületett thrombophilia) és az MM-hez kapcsolódó diagnózis (diagnózis, hyperviscous szindróma) ).

A VTE előfordulása magas, különösen nagy dózisú dexametazon, doxorubicin, ill. kombinált kemoterápia egyidejűleg alkalmazott talidomiddal vagy lenalidomiddal, de nem bortezomibdal. A mielómacsoport aszpirin profilaktikus alkalmazását javasolja azoknak a betegeknek, akiknél a VTE kockázati tényezője legfeljebb egy, a HNMH (egyenértékű a 40 mg/24 órás enoxaparinnal), két vagy több, az MM-hez kapcsolódó egyéni rizikófaktorral rendelkező betegek számára javasolja az alkalmazást. Kis molekulatömegű heparinek beadása ajánlott minden olyan betegnél, aki nagy dózisú dexametazont vagy doxorubicint kap. A warfarin terápiás dózisban (a cél INR 2-3 szerint) egy bizonyos alternatíva a HNMH-val szemben, de randomizált vizsgálatokból csak nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésünkre. További célzott randomizált vizsgálatokra van szükség a VTE profilaxisának optimális stratégiai megközelítésének meghatározásához talidomiddal/lenalidomiddal kezelt MM-ben szenvedő betegeknél.

A rosszindulatú daganatok műtéte jelentős kockázati tényező a vénás tromboembólia kialakulásában és kialakulásában. A HNMH műtét utáni megelőző beadásának ajánlása ebben a betegcsoportban része az r ASCO-ajánlásainak. 2007 (2. táblázat), valamint az ACCP (American College of Chest Orvosok), 2008
(1. fül). A HNMH alkalmazásának optimális időtartamának kérdése a vénás tromboembólia hatékony profilaxisának szempontjából továbbra sem megoldott.

2001-ben a Rasmussen-csoport egy prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálat eredményeit tette közzé a dalteparin-profilaxis hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére
5000 NE sz.c. a műtét után 28 napon keresztül naponta egyszer, és összehasonlítva a dalteparin beadásának hét napjával (11). A dalteparin-tromboprofilaxis 28 napig tartó elhúzódó hatása a proximális HVT előfordulásának jelentős csökkenését eredményezte

Összegzés

A vénás tromboembólia (VTE) elsősorban a rákos betegeknél jelent komoly problémát, akikre jellemző a kettős előfordulása a közös populációhoz képest. Leginkább a koagulációs és a fibrinolízis rendszerében bekövetkező változások okozzák (szöveti faktor és rákprokoaguláns szintézis a szabályozatlan rákos sejtek által). A cikkben a VTE meghatározása, annak kockázati tényezői és a kiválasztott patofiziológiai szempontok kivételével más kérdéseket tárgyalunk az alábbiak szerint: alacsony molekulatömegű előnyök
heparin (LMWH) alkalmazása orális antikoaguláns terápia (warfarin) helyett a visszatérő VTE megelőzésére,
az LMWH értéke a metasztázisban vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő rákos betegek túlélésénél, a VTE megelőzésének szükségessége
talidomidot vagy lenalidomidot kapó betegeknél és az LMWH megelőző alkalmazásának optimális időtartama a nagyobb műtét után
a rák ellen. Összefoglalva, a szerzők összehasonlítják az American Society of Clinical Oncology (ASCO) és az ACCP (American College of Chest Physicians) 2008-ban közzétett, a rákos betegek VTE megelőzésére vonatkozó ajánlásait.

Kulcsszavak: vénás tromboembólia - irányelvek - megelőzés - rák - alacsony molekulatömegű heparin.

PALACKA Patrik, Ľuboš DRGOŇA, Katarína DOSTÁLOVÁ, Viera ŠTVRTINOVÁ