kezelt betegek

AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Cimzia 200 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden előretöltött fecskendő ml-enként 200 mg certolizumab-pegolt tartalmaz.

A certolizumab-pegol az Escherichia coli-ból nyert és polietilénglikollal (PEG) konjugált rekombináns, humanizált tumorellenes nekrózis faktor alfa (TNFα) antitest Fab 'fragmense.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta vagy opálos, színtelen vagy sárga oldat. Az oldat pH-ja hozzávetőlegesen 4,7.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cimzia, metotrexáttal (MTX) kombinálva, a következőkre javallt:

- közepesen súlyos és súlyos aktív reumás ízületi gyulladás (RA) kezelése felnőtt betegeknél, ha a betegséget módosító antireumatikus gyógyszerekre (DMARD-ok), beleértve az MTX-et is, nem megfelelő a válasz. A Cimzia monoterápiaként adható MTX intolerancia esetén, vagy ha az MTX kezelés folytatása nem megfelelő.

- súlyos, aktív és progresszív RA kezelése olyan felnőtteknél, akiket még nem kezeltek MTX-szel vagy más DMARD-szal.

Kimutatták, hogy a Cimzia csökkenti az ízületi károsodás progressziójának sebességét radiológiailag mérve, és javítja a fizikai funkciókat, ha MTX-szel kombinálva adják.

A Cimzia súlyos, aktív axiális spondylarthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt:

Spondylitis ankylopoetica (AS)

Súlyos aktív ankylopoetikus spondylitisben szenvedő felnőtt betegek, akik nem reagálnak megfelelően vagy nem tolerálják a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID).

Axiális spondylarthritis AS röntgenvizsgálata nélkül

Súlyos, aktív axiális spondylarthritisben szenvedő felnőtt betegek, az AS röntgenvizsgálata nélkül, de a megnövekedett C-reaktív fehérje (CRP) és/vagy a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) miatti gyulladás objektív bizonyítékaival, akik nem reagáltak megfelelően az NSAID-okra, vagy akik nem tolerálja őket.

A Cimzia, MTX-sel kombinálva, aktív pszoriázisos ízületi gyulladás kezelésére javallt felnőtteknél, amikor a DMARD-okra adott válasz nem kielégítő.

A Cimzia monoterápiaként adható metotrexát intolerancia esetén, vagy ha a metotrexát kezelés folytatása nem megfelelő.

A terápiás hatásokról lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

A kezelést orvosnak kell kezdenie - a Cimzia javallt betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakembernek, aki felügyeli a kezelés menetét. A betegeknek speciális figyelmeztető kártyát kell kapniuk.

A Cimzia ajánlott kezdő adagja felnőtt betegek számára 400 mg (két 200 mg-os szubkután injekció formájában adva) a 0., 2. és 4. héten. Adott esetben a metotrexátot folytatni kell reumás ízületi gyulladás és pszoriázisos ízületi gyulladás esetén a Cimzia-kezelés alatt.

Fenntartó adag Rheumatoid arthritis

A kezdeti dózis után a Cimzia ajánlott fenntartó adagja rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél kéthetente 200 mg. A klinikai válasz megerősítését követően 4 hetente 400 mg alternatív fenntartó adag fontolóra vehető. Adott esetben az MTX-et folytatni kell a Cimzia-kezelés alatt.

A kezdeti adag után a Cimzia ajánlott fenntartó adagja axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeknél 200 mg kéthetente vagy 400 mg 4 hetente.

A kezdeti adag után a Cimzia ajánlott fenntartó adagja pszoriázisos ízületi gyulladásban szenvedő felnőtt betegeknél kéthetente 200 mg. A klinikai válasz megerősítését követően 4 hetente alternatív 400 mg fenntartó adag fontolóra vehető. Adott esetben az MTX-et folytatni kell a Cimzia-kezelés alatt.

A fent felsorolt ​​javallatokra vonatkozóan a rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában a kezelés 12 hetében jelentkezik. A kezelés folytatását gondosan át kell értékelni azoknál a betegeknél, akiknek a kezelés első 12 hetében nem bizonyult előnyösnek a kezelés szempontjából.

Azoknak a betegeknek, akik elmulasztanak egy adagot, azt kell javasolni, hogy amint eszükbe jutnak, újabb Cimzia-adagot kell beadniuk, majd folytassák a következő adagok beadását az eredeti utasítás szerint.

Speciális betegcsoportok

Gyermekpopuláció (4 hónapos)

A Cimzia + MTX csoportban szenvedő betegeknél szignifikánsan csökkent a DAS 28 (ESR) a kiindulási értékhez képest a placebo + MTX csoporthoz képest, amelyet már a 2. héten megfigyeltek, és az 52. hétig (4 hónap p értékek mint kovariancia.

Fizikai funkciókra adott válasz és egészségügyi következmények

Az 1 héttől a vizsgálatok végéig a RA-I-ben és RA-II-ben Cimzia-val kezelt betegeknél az egészségértékelési kérdőív (HAQ-DI) és a fáradtság (HAQ-DI) alapján a fizikai funkció jelentősen javult. placebo kimerülés) a Fáradtságértékelési Skála (FASMENT Assessment Scale, FAS) szerint jelentettek. Mindkét klinikai vizsgálatban a Cimzia-val kezelt betegek szignifikánsan nagyobb javulásról számoltak be az SF-36 fizikai és mentális összetevők összefoglalásaiban, valamint az összes domén pontszámában. A fizikai működés és a HRQoL javulása 2 évig fennmaradt a vakok nélküli kiterjesztett RA-I vizsgálatban. A Cimzia-val kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulást jelentettek a munka termelékenységi felmérésében a placebóhoz képest.

A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia + MTX-szel kezelt betegek a fájdalom szignifikáns javulásáról számoltak be az 52. héten a placebo + MTX-hez képest, az Arthritis Pain Patient Assessment (PAAP) értékelése alapján - 48,5 vs - 44, 0 (legkisebb négyzet átlag ) (6. o.).

Fizikai funkciókra adott válasz és egészségügyi következmények

A PsA001 klinikai vizsgálatban a Cimzia-val kezelt betegek jelentős javulásról számoltak be az egészségértékelési kérdőívben (HAQ-DI), a PAAP-besorolású ízületi fájdalomban és a fáradtságban (kimerültségben), amit a Fáradtság-besorolás (FAS) bizonyít. - Fáradtságértékelési skála a placebóhoz képest. A Cimzia-val kezelt betegek az egészséggel összefüggő életminőség jelentős javulásáról számoltak be, amelyet a Psoriatic Arthritis Life Quality of Life (PsAQoL) és az SF-36 fizikai és szellemi összetevői, valamint a munkahelyi és otthoni pikkelysömör ízületi gyulladásának produktivitása mért a munkaerő termelékenységi felmérésében a placebóhoz képest. Ezek a fejlesztések a 48. hétig fennmaradtak.

A placebo-kontrollos RA vizsgálatokban a Cimzia ellen legalább 1 alkalommal kimutatható antitestekkel rendelkező betegek teljes aránya 9,6% volt. In vitro semlegesítő antitesteket a pozitív antitesttel rendelkező betegek körülbelül egyharmadában mutattak ki. Az immunszuppresszánsokkal (MTX) egyidejűleg kezelt betegek kevesebb antitestet termeltek, mint azok a betegek, akik kezdetben nem szedtek immunszuppresszánsokat. Az antitesttermelés alacsonyabb plazmakoncentrációval járt, egyes betegeknél alacsonyabb hatékonysággal.

2 hosszú távú (legfeljebb 5 éves expozíciós) nyílt vizsgálatban a kimutatható anti-Cimzia antitestekkel rendelkező betegek legalább egy esetben 13% -a volt (a betegek teljes számának 8,4% -a volt átmeneti antitest termelésben) és a betegek további 4,7% -ának volt állandó antitesttermelése).). Becslések szerint 9,1% volt azoknak a betegeknek a teljes százaléka, akiknél pozitív volt az antitesttermelés és a gyógyszer plazmakoncentrációja tartósan csökkent. Csakúgy, mint a placebo-kontrollos vizsgálatokban, az antitesttermelés egyes betegeknél alacsonyabb hatékonysággal társult.

Farmakodinámiás modell a III. A II. Fázisú klinikai vizsgálat becslése szerint a betegek kb. 15% -án 6 hónapon belül kialakulnak antitestek az ajánlott dózisban (200 mg kéthetente a kezdeti dózis után) anélkül, hogy egyidejűleg MTX-kezelést végeznének. Ez a szám az egyidejű MTX kezelés növekvő dózisával csökken. Ezek az adatok ésszerűen összhangban vannak a megfigyelt adatokkal.

A axiális spondylarthritisben szenvedő betegeknél a III. Fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban legalább egy alkalommal kimutatott anti-Cimzia antitestek aránya a 24. hétig legalább egy alkalommal 4,4% volt. Az antitest termelés csökkent plazmakoncentrációval járt.

A pszoriázisos ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél a III. Fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban legalább egy alkalommal kimutatott anti-Cimzia antitestek aránya a 24. hétig legalább egy alkalommal 11,7% volt. Az antitest termelés csökkent plazmakoncentrációval járt.

Az adatok azoknak a betegeknek az arányát mutatják be, akiknél az ELISA teszteli a Cimzia elleni antitestek jelenlétét, és nagymértékben függnek a teszt érzékenységétől és specifitásától.

Ezenkívül az antitestek előfordulását a vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a minta kezelését, a mintavétel időzítését, az együtt beadott gyógyszereket és az alapbetegséget. Ezen okok miatt nem célszerű összehasonlítani a Cimzia elleni antitestek jelenlétét más TNF antagonistákkal szemben.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A certolizumab-pegol plazmakoncentrációja jól arányos volt a dózissal. A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél megfigyelt farmakokinetika összhangban állt az egészséges alanyoknál megfigyeltekkel.

Szubkután beadást követően a certolizumab-pegol maximális plazmakoncentrációja az injekció beadása után 54 és 171 óra között volt. A certolizumab-pegol biohasznosulása (F) szubkután beadás után az intravénás beadáshoz viszonyítva körülbelül 80% (76% és 88% tartomány).

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek populációjának farmakokinetikai elemzésében a látszólagos megoszlási térfogatot (V/F) 8,01 l-re becsülték.

Biotranszformáció és elimináció

A PEGilezés, a PEG-polimerek peptidekhez való kovalens kötődése számos mechanizmus révén késlelteti ezen anyagok eliminálását a véráramból, beleértve a csökkent vese-clearance-t, a csökkent proteolízist és a csökkentett immunogenitást. A certolizumab-pegol ezért egy PEG-konjugált antitest Fab 'fragmense, hogy a Fab' fragmens terminális plazma eliminációs felezési idejét a teljes antitestmolekulához hasonló értékre növelje. A terminális eliminációs fázis felezési ideje (t1/2) körülbelül 14 nap volt minden tesztelt dózis esetében.

A szubkután beadás utáni kiürülést 21,0 ml/h-ra becsülték a rheumatoid arthritisben szenvedő populáció farmakokinetikai elemzésében, az egyének közötti eltérés 30,8% (CV) és az egyénen belüli variabilitás 22,0% volt. A certolizumab-pegol elleni antitestek jelenléte a clearance körülbelül háromszorosát eredményezte. A 70 kg-os személyekhez képest a clearance 30% -kal alacsonyabb 40 kg-os RA-ban és 38% -kal magasabb a 120 kg-os betegeknél.

A Fab 'fragmens fehérjekomponensekből áll, és feltételezik, hogy proteolízissel peptidekké és aminosavakká bomlik. A dekonjugált PEG komponens gyorsan eliminálódik a plazmából, és ismeretlen mértékben renálisan ürül.

Vesekárosodás

Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat a vesekárosodás hatásának értékelésére a certolizumab-pegol farmakokinetikájára vagy annak PEG-frakciójára. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek populációjának farmakokinetikai elemzése nem mutatta a kreatinin-clearance hatását. Nincs elegendő információ a dózis ajánlásához mérsékelt vagy súlyos vesekárosodás esetén. Úgy gondolják, hogy a certolizumab-pegol PEG-frakciójának farmakokinetikája függ a vesefunkciótól, de vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték.

Májkárosodás

Nem végeztek speciális klinikai vizsgálatokat a májkárosodás hatásának a certolizumab-pegol farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának értékelésére.

Idős betegek (≥ 65 év)

Idős betegeknél nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek populációjának farmakokinetikai elemzésében azonban nem figyelték meg az életkor hatását, 78 beteg (a populáció 13,2% -a) 65 éves vagy annál idősebb volt, az idős beteg 83 éves volt.

A nemnek nincs hatása a certolizumab-pegol farmakokinetikájára. Mivel a clearance csökken a testsúly csökkenésével, a nők általában valamivel magasabb szisztémás expozíciót érhetnek el a certolizumab-pegol számára.

II. Adatai alapján. és III. A klinikai vizsgálat fázisában meghatározták a populáció expozíció-válasz viszonyát a certolizumab-pegol átlagos plazmakoncentrációja között az adagolási intervallum (Cavg) és a hatékonyság (ACR 20 válaszdefiníció) között. A jellemző Cavg, amely az ACR 20 válasz maximális valószínűségének (EC50) felét teszi ki, 17/g/ml volt (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 A preklinikai biztonságossági adatok

Pivot preklinikai biztonságossági vizsgálatokat végeztek Cynomolgus majmokon. Patkányokban és majmokban az emberekénél magasabb dózisoknál a sejtes vakuolizációt hisztopatológiailag főleg több szerv makrofágjaiban találták (nyirokcsomók, injekciós helyek, lép, mellékvese, méhnyak, méhnyak, vaszkuláris plexus és vaszkuláris hámsejtek). ). Valószínű, hogy ez a megállapítás a PEG komponens sejtfelvételének volt köszönhető. Humán vakuolizált makrofágok in vitro funkcionális vizsgálata azt mutatta, hogy az összes vizsgált funkció megmaradt. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a beadott PEG> 90% -a 3 hónapon belül eliminálódott egyetlen dózis után, a vizelettel történő kiválasztás volt a fő kiválasztási út.

A certolizumab-pegol nem reagál keresztre a rágcsáló TNF-fel. Ezért reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat végeztek egy homológ csoporttal, amely felismerte a patkány TNF-jét. Ezen adatok relevanciája az emberi kockázatértékelésben korlátozott lehet. Nem figyeltek meg káros hatásokat az anyák egészségére vagy a nőstény termékenységére, az embrió-magzati, a peri- és a posztnatális reproduktív indexekre azoknál a patkányoknál, akik PEG-gyelt Fab 'fragmens anti-patkány TNFα-t (cTN3 PF) kaptak a TNFα tartós szuppressziója után. A hím patkányokban a spermiumok mozgékonyságának csökkenését és a spermiumszám csökkenésére való hajlamot figyeltek meg.

Eloszlási tanulmányok kimutatták, hogy a cTN3 PF transzferje a placentán és az anyatejen keresztül a magzati és újszülött keringésébe elhanyagolható. Az in vitro zárt hurkú humán placenta transzfer modell adatai alacsony vagy elhanyagolható mértékű transzfert sugallnak a magzati rekeszbe (lásd 4.6 pont).

A preklinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén vagy klasztogén hatást. A certolizumab-pegollal karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.