A gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének megváltoztatásáról szóló határozat jóváhagyott szövege, nyilvántartási szám: 2011/00036, 2011/07242
Az értesítés 1. számú melléklete, nyilvántartási száma: 2009/04543
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml koncentrátum 20 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz, ami 17,33 mg irinotekánnak felel meg.
Az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként 40 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz, az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként 100 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz, és mindegyik 15 ml-es Irinotecan-koncentrátum oldatos infúzióhoz 15 Accord-ot tartalmaz. irinotekán-hidroklorid-trihidrát és 25 ml Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként 500 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz.
Segédanyagok:
Szorbit E 420
Nátrium
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Világossárga, tiszta oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Irinotecan Accord előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére javallt:
• 5-fluorouracillal és folinsavval kombinálva azoknál a betegeknél, akiknek előzetes kemoterápiája nem volt előrehaladott betegségben,
• egyedül azoknál a betegeknél, akiknek a szokásos 5-fluorouracil-kezelési rendje kudarcot vallott.
Az irinotekán és a cetuximab kombinációja metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére javallt, amely expresszálja az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR), miután az irinotekánt tartalmazó citotoxikus terápia sikertelen volt.
Az irinotekán 5-fluorouracillal, folinsavval és bevacizumabbal kombinálva első vonalbeli kezelésként javallt vastagbél vagy végbél metasztatikus karcinómájában szenvedő betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Csak felnőttek számára. Hígítás után az Irinotecan Accord-ot perifériás vagy központi vénába kell infundálni.
Ajánlott adagolás:
Monoterápia (a beteg számára a korábbi kezelés után):
Az Irinotecan Accord trihidrát ajánlott adagja 350 mg/m2, intravénás infúzió formájában, három hetente 30-90 perc alatt (lásd alább „Az alkalmazás módja”, valamint a 4.4 és 6.6 pontok).
Kombinált terápia (előzetes kezelés nélküli beteg számára):
Az irinotekán 5-fluorouracillal (5FU) és folinsavval (FA) kombinált biztonságosságát és hatékonyságát a következő rend szerint értékelték (lásd 5.1 pont): Irinotekán plusz 5FU/FA kéthetente.
Az Irinotecan Accord ajánlott adagja 180 mg/m2 kéthetente, intravénás infúzió formájában, 30-90 perc alatt, majd folinsav és 5-fluorouracil infúzióval.
A cetuximab adagolásával és együttes alkalmazásával kapcsolatos információkért lásd a cetuximab alkalmazási előírását.
Általában ugyanazt az irinotekán adagot alkalmazzák, mint az előző irinotekánt tartalmazó adagolás utolsó ciklusában. Az irinotekánt nem szabad korábban beadni, mint 1 órával a cetuximab infúzió befejezése után.
A bevacizumab adagolásával és együttes alkalmazásával kapcsolatos információkért lásd a bevacizumab alkalmazási előírását.
Az irinotekánt az NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) 0 és 1 fokozatú összes mellékhatásának megfelelő helyreállítása után kell beadni, és amikor a kezeléssel összefüggő hasmenés teljesen megszűnt.
A következő infúziós kezelés kezdetén az Irinotecan Accord és szükség esetén az 5FU dózisát csökkenteni kell az infúzió előtt megfigyelt legrosszabb mellékhatások szerint. A kezelést 1-2 hétig el kell halasztani, hogy lehetővé váljon a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események gyógyulása.
Ezen nemkívánatos események esetén az Irinotecan Accord-ra 15-20% -os dóziscsökkentés vonatkozik, és ha szükséges, 5 FU-ra.
• hematológiai toxicitás [4. fokozatú neutropenia, lázas neutropenia (3-4. Fokozatú neutropenia és 2-4. Fokú láz), thrombocytopenia és leukopenia (4. fokozat)],
• nem hematológiai toxicitás (3-4. Fokozat).
Az irinotekánnal kombinált cetuximab adagjának módosítására vonatkozó ajánlásoknak követniük kell az alkalmazási előírás utasításait.
Az irinotekánnal együtt adva a bevacizumab dózisának módosításáról az irinotekán alkalmazási előírásában olvashat.
A kezelés időtartama:
Az irinotekán-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség objektív progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás észlelhető.
Májkárosodásban szenvedő betegek:
Monoterápia: Az Irinotecan Accord kezdő adagját ≤ 2 teljesítményfokozatú betegeknél a vér bilirubinszintje alapján kell meghatározni [legfeljebb a normál tartomány felső határának háromszorosa]. Ezekben a hiperbilirubinaemiában szenvedő betegeknél, akiknek a protrombin ideje 50%, az irinotekán clearance-e csökken (lásd 5.2 pont), ezért megnő a haematotoxicitás kockázata. Ezért ebben a betegcsoportban hetente ellenőrizni kell a vérképet.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a bilirubinszintje az ULN 1,5-szerese, az Irinotecan Accord ajánlott adagja 350 mg/m2.
• Az Irinotecan Accord ajánlott adagja 200 mg/m2 azoknál a betegeknél, akiknek a bilirubinszintje az ULN 1,5–3-szorosa.
• Azok a betegek, akiknek a bilirubinszintje meghaladja az ULN háromszorosát, nem kezelhetők irinotekánnal (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Irinotekán kombinációval kezelt májkárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Vesekárosodásban szenvedő betegek:
Az irinotecan alkalmazása veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem ajánlott, mivel ebben a populációban nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Idős betegek:
Idős betegeknél nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Ugyanakkor a csökkent biológiai funkciók gyakoribb előfordulása miatt ebben a populációban az adagot gondosan meg kell határozni. Ez a populáció intenzívebb ellenőrzést igényel (lásd 4.4 pont).
Gyermekek:
Az irinotekánt gyermekeknél nem szabad alkalmazni.
Az alkalmazás módja
Az irinotekán koncentrátum infúzióhoz citotoxikus; A hígítással kapcsolatos információkat, valamint a megsemmisítésre és az egyéb kezelésre vonatkozó különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 szakaszban.
Az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz nem adható intravénás bolus infúzióként vagy intravénás infúzióként 30 percnél rövidebb vagy 90 percnél tovább.
A kezelés időtartama
Az irinotekán-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség objektív progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás észlelhető.
4.3 Ellenjavallatok
• Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás (lásd 4.4 pont).
• Súlyos túlérzékenységi reakciók kórtörténetében az irinotekán-hidroklorid-trihidráttal vagy bármely segédanyaggal szemben.
• Terhesség és szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont).
• A bilirubinszint> az ULN háromszorosa (lásd 4.4 pont).
• Súlyos csontvelő-elégtelenség.
• Teljesítményállapot> 2 a WHO besorolása szerint.
• egyidejű alkalmazása orbáncfűvel (lásd 4.5 pont).
A cetuximab és a bevacizumab további ellenjavallatait lásd ezen gyógyszerek alkalmazási előírásában.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazását csak a citotoxikus kemoterápia kezelésére szakosodott osztályokra kell korlátozni, és csak daganatellenes kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett végezhető.
A mellékhatások jellege és előfordulása miatt az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz csak a következő esetekben írható fel, miután mérlegelték a várható előnyöket a lehetséges terápiás kockázatokkal:
• kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, különösen azoknál, akiknek teljesítményállapota = 2 a WHO osztályozása szerint.
• azokban a ritka esetekben, amikor a betegek várhatóan nem követik a mellékhatások kezelésére vonatkozó utasításokat (a hasmenés azonnali és hosszú távú kezelésének szükségessége a késleltetett hasmenés magas folyadékfogyasztásával kombinálva). Szigorú kórházi felügyelet javasolt ezeknél a betegeknél.
Ha az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz monoterápiát alkalmaz, azt általában 3 hetes adagolási rendben írják fel. Heti adagolási rendet lehet fontolóra venni azoknál a betegeknél, akik fokozott monitorozást igényelnek, vagy fennáll a súlyos neutropenia kockázata (lásd 5.1 pont).
Késleltetett hasmenés
A betegeket tájékoztatni kell a késleltetett hasmenés kockázatáról, amely az irinotekán beadása után több mint 24 órával és a következő ciklus előtt bármikor előfordulhat. Monoterápiában az első laza széklet medián ideje az Irinotecan Accord infúzió után az 5. napon volt. A betegeknek haladéktalanul tájékoztatniuk kell orvosukat a hasmenés előfordulásáról, és azonnal meg kell kezdeniük a megfelelő kezelést.
A hasmenés fokozott kockázatának kitett betegek azok, akik korábban hasi/kismedencei sugárterápiában részesültek, a kezelés előtt hyperleukocytosisban szenvedő betegek, a> 2 fokozatú betegek és a nők. Ha a hasmenést nem kezelik megfelelően, életveszélyes lehet, különösen, ha a betegnek neutropeniája is van.
Amint az első vékony széklet megjelenik, a páciensnek el kell kezdenie nagy mennyiségű elektrolit alapú italokat inni, és azonnal meg kell kezdeni a hasmenés megfelelő kezelését. A hasmenés kezelésére ezt az osztályt írják elő, ahol irinotekán-hidroklorid-trihidrátot adtak be. A kórházból történő kivezetés után a betegnek a lehető leghamarabb be kell szereznie az előírt gyógyszert, hogy amint bekövetkezik, meg tudja kezdeni a hasmenés kezelését. Ezenkívül a betegeknek tájékoztatniuk kell orvosukat vagy az osztályt, ahol irinotekán-hidroklorid-trihidrátot adnak, ha/ha hasmenés lépett fel.
A hasmenés jelenleg ajánlott kezelése nagy dózisú loperamidot tartalmaz (először 4 mg-ot, majd 2 óránként 2 mg-ot kell bevenni). Ezt a kezelést az utolsó laza széklet után 12 órán át kell folytatni, és nem szabad megváltoztatni. A paralitikus ileus kockázata miatt a loperamidot semmilyen körülmények között nem szabad ilyen adagokban alkalmazni a következő 48 óránál tovább. 12 óránál rövidebb ideig sem szabad adni.
Ha a hasmenés súlyos neutropeniával jár (neutrofilszám 38 ° C és neutrofilszám ≤ 1000 sejt/mm³), akkor széles spektrumú antibiotikumok intravénás beadását azonnal kórházban kell kezelni.
Azoknál a betegeknél, akik súlyos hematológiai eseményeket tapasztalnak, a dózis csökkentése javasolt a későbbi adagoláshoz (lásd 4.2 pont).
A súlyos hasmenésben szenvedő betegeknél fokozott a fertőzések és a hematológiai toxicitás kockázata. Súlyos hasmenésben szenvedő betegeknél teljes vérképet kell elvégezni.
Májkárosodás
A máj működését a kezelés megkezdése előtt és minden egyes ciklus megkezdése előtt fel kell mérni.
Az UNL 1,2 és 3-szorosa közötti bilirubinszinttel rendelkező betegeknél a teljes vérképet hetente kell elvégezni az irinotekán csökkent clearance-e érdekében (lásd 5.2 pont), és ennélfogva a haematotoxicitás kockázatának növekedése érdekében ebben a populációban. Azok a betegek, akiknek a bilirubinszintje meghaladja az ULN háromszorosát, nem kezelhetők irinotekánnal (lásd 4.3 pont).
Hányinger és hányás
Bármilyen irinotekán-kezelés előtt profilaktikusan ajánlott antiemetikumokat adni. Gyakran jelentettek hányingert és hányást. Késleltetett hasmenéssel járó hányással járó betegeket kórházba kell szállítani és a lehető leghamarabb kezelni kell.
Akut kolinerg szindróma
Akut kolinerg szindróma (korai hasmenésként és különféle egyéb tünetekként, mint izzadás, hasi görcsök, könnyezés, myosis és nyálképzés) jelentkezik, atropin-szulfátot (250 mikrogramm szubkután) kell alkalmazni, kivéve, ha ez klinikailag ellenjavallt (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni asztmás betegeknél. Az atropin-szulfát profilaktikus alkalmazása az irinotekán következő dózisainak beadása során ajánlott olyan betegeknél, akiknél akut és súlyos kolinerg szindróma lépett fel.
Légzési rendellenességek
Ritkábban interstitialis tüdőbetegség fordul elő az irinotekán-kezelés alatt, amelyet tüdő infiltrátumok mutatnak meg. Az intersticiális tüdőbetegség végzetes lehet. Az interstitialis tüdőbetegség kialakulásával összefüggő kockázati tényezők közé tartozik a pneumotoxikus gyógyszerek, a sugárterápia és a kolóniát stimuláló tényezők alkalmazása.
A rizikófaktorokkal küzdő betegeket az irinotekán-kezelés előtt és alatt szigorúan ellenőrizni kell a légzőszervi tünetek szempontjából.
Idős betegek
Az idős betegeknél a csökkent biológiai funkció, különösen a májműködés fokozott előfordulása miatt gondosan meg kell határozni az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz adagját (lásd 4.2 pont).
Bélelzáródásban szenvedő betegek
A betegeket addig nem szabad irinotekán koncentrátum oldatos infúzióval kezelni, amíg a bélelzáródás rendeződik (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Ebben a populációban nem végeztek klinikai vizsgálatokat (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Egyéb
Mivel az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz szorbitot tartalmaz, ez nem alkalmas veleszületett fruktóz-intoleranciában szenvedő betegek számára. Ritka esetekben veseelégtelenséget, hipotenziót vagy keringési elégtelenséget figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél hasmenés és/vagy hányás vagy szepszis társult dehidrációt tapasztaltak.
Fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és a kezelés leállítása után legalább három hónapig (lásd 4.6 pont).
Az irinotekán együttadása erős gátlóval (pl. Ketokonazol) vagy induktorral (pl. Rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, orbáncfű) A CYP3A4 befolyásolhatja az irinotekán anyagcseréjét, és kerülni kell (lásd 4.5 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az irinotekán és a neuromuszkuláris blokkolók közötti kölcsönhatások nem zárhatók ki. Mivel az irinotekán antikolinészteráz aktivitással rendelkezik, az antikolinészteráz aktivitású gyógyszerek meghosszabbíthatják a szuxametonium által kiváltott neuromuszkuláris blokádot, és antagonizálhatják a nem depolarizáló gyógyszer által kiváltott neuromuszkuláris blokádot.
Számos tanulmány kimutatta, hogy a CYP3A-indukáló görcsoldók (pl. Karbamazepin, fenobarbitál vagy fenitoin) együttes alkalmazása az irinotekán, az SN-38 és az SN-38 glükuronid expozíciójának csökkenéséhez és a farmakodinamikai hatások csökkenéséhez vezet. Ezeknek a görcsoldóknak a hatása az SN-38 és az SN-38 glükuronid AUC-értékének 50% -os vagy annál nagyobb csökkenésével mutatkozott meg. A citokróm P450 3A enzimek indukciója mellett a fokozott glükuronidáció és a fokozott biliáris kiválasztódás is szerepet játszhat az irinotekán és metabolitjai expozíciójának csökkentésében.
A tanulmány kimutatta, hogy a ketokonazol együttes alkalmazása az APC AUC 87% -os csökkenését és az SN-38 AUC 109% -os növekedését eredményezte a kizárólag irinotekánhoz viszonyítva.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek gátolják (pl. Ketokonazol) vagy indukálják (pl. Rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál vagy fenitoin) a gyógyszer metabolizmusát a citokróm P450 3A4 hatására. Az irinotekán együttadása ezen metabolikus út inhibitorával/induktorával befolyásolhatja az irinotekán metabolizmusát, ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont).
Egy kis farmakokinetikai vizsgálatban (n = 5), ahol 350 mg/m2 irinotekánt adtak együtt 900 mg orbáncfűvel (Hypericum perforatum), az irinotekán aktív metabolitjának, az SN- 38-at figyeltek meg. Az orbáncfű csökkenti az SN-38 plazmaszintjét. Ezért az orbáncfű nem alkalmazható irinotekánnal együtt (lásd 4.3 pont).
Az 5-fluorouracil/folinsav kombinált adagolása együttesen nem változtatja meg az irinotekán farmakokinetikáját.
Nincs bizonyíték arra, hogy az irinotekán biztonsági profilját befolyásolja a cetuximab, vagy fordítva.
Egy vizsgálatban az irinotekán koncentrációja hasonló volt az irinotekánt/5FU/FA önmagában és bevacizumabbal kombinálva kapó betegeknél. Az irinotekán aktív metabolitjának, az SN-38 koncentrációit a betegek egy részében elemeztük (minden kezelési csoportban kb. 30). Az SN-38 koncentrációja átlagosan 33% -kal volt magasabb azoknál a betegeknél, akik irinotekánt/5FU/FA-t kaptak bevacizumabbal kombinálva, csak az irinotekán/5FU/FA önmagában. Az egyének közötti nagy változatosság és a korlátozott mintavétel miatt nem biztos, hogy megfigyelték-e az SN-38 szint növekedését a bevacizumab miatt. A hasmenés és a leukopenia nemkívánatos események előfordulásának kismértékű növekedését figyelték meg. Az irinotekán dózisának csökkentéséről több esetben számoltak be azoknál a betegeknél, akik irinotekánt/5FU/FA-t kaptak bevacizumabbal kombinálva.
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hasmenés, leukopenia vagy neutropenia alakul ki az irinotekán és a bevacizumab kombinációja során, az irinotekán adagját a 4.2 pontban leírtak szerint kell beállítani.
4.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség:
Nincsenek adatok az irinotekán terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az irinotekán embriotoxikus, fetotoxikus és teratogén hatását nyulakban és patkányokban igazolták. Ezért az irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz terhesség alatt nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás:
Irinotekán koncentrátum oldatos infúzióhoz kapó, fogamzóképes nőket meg kell utasítani, hogy kerüljék a terhességet, és ha teherbe esnek, azonnal értesítsék a kezelőorvost (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A fogamzóképes nőknek és a kezelt férfiaknak fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább három hónapig.
Szoptatás:
14C-irinotekánt mutattak a tejben szoptató patkányokban. Nem ismert, hogy az irinotekán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A lehetséges mellékhatások kockázata miatt az irinotekán-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A betegeket tájékoztatni kell a szédülés vagy látászavarok lehetőségéről, amelyek az irinotekán beadását követő 24 órán belül jelentkezhetnek, és meg kell őket utasítani, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az ebben a szakaszban felsorolt mellékhatások az irinotekánra vonatkoznak. Nincs bizonyíték arra, hogy az irinotekán biztonsági profilját befolyásolja a cetuximab, vagy fordítva. Ezenkívül a cetuximab (88% -os pattanásos kiütés) várható mellékhatásait jelentették a cetuximabbal kombinálva. Ezért további információkért lásd a cetuximab alkalmazási előírását.
A bevacizumabbal történő egyidejű alkalmazás során észlelt mellékhatásokról lásd a gyógyszer alkalmazási előírását.
A következő mellékhatásokat, amelyek összefügghetnek vagy nem kapcsolódhatnak az irinotekán-hidroklorid-trihidráthoz, 765 betegnél jelentettek önmagában az ajánlott 350 mg/m2 dózis mellett, és 145 betegnél, akiket az irinotekán-hidroklorid trihidrát ajánlott 180 mg/dózisban kezelt. m2-t adnak kéthetente 5FU-val kombinálva./FA .