AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Mysimba 8 mg/90 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 8 mg naltrexon-kloridot tartalmaz, ami egyenértékű 7,2 mg naltrexonnal, és 90 mg bupropionium-kloridot, amely 78 mg bupropionnak felel meg.
Ismert hatású segédanyag:
Minden retard tabletta 73,2 mg laktózt tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta.
Kék, domború, kerek, 12,0-12,2 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán dombornyomásos „NB-890”.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Mysimba az alacsony kalóriatartalmú étrend és a megnövekedett fizikai aktivitás kiegészítéseként javallt súlykontrollra felnőtt betegek (≥18 év) esetében, akiknek az alap testtömeg-indexe (BMI) volt.
- ≥30 kg/m2 (elhízás), vagy
- ≥27 kg/m2 - 1/10 000 - 8% (64 mmol/mol), a HbA1c végpont változásai -1,1% és -0,5% volt a naltrexon/bupropion esetében a placebóhoz képest. Javulást figyeltek meg azoknál az egyéneknél, akiket naltrexonnal/bupropionnal kezeltek a placebóval szemben, az éhomi glükózban, az éhomi inzulinban, a HOMA-IR-ben és a mentő cukorbetegekre szoruló betegek százalékában.
A kardiovaszkuláris és metabolikus paraméterek változása a kiindulási értéktől az 56. hétig az NB-301, NB-302 és az NB-304 III. Fázisú vizsgálatokban, és a III. Fázisú vizsgálatokban a kiindulási értéktől a 28. hétig
| Az 56. hét adatai | A 28. hét adatai | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | |
| A teljes készlet elemzése + | ||||||||
| n | 471 | 511 | 482 | 193 | 265 | 159 | 825 | 456 |
| Derék kerülete, cm | -6,2 * | -2.5 | -10,0 * | -6.8 | -5,0 * | -2.9 | -6,2 * | -2.7 |
| Trigliceridek, % változás | -12,7 * | -3.1 | -16,6 * | -8.5 | -11,2 * | -0.8 | -7,3 * | -1.4 |
| HDL-C, mg/dl | 3,4 * | -0.1 | 4,1 * | 0.9 | 3,0 * | -0,3 | 1,2 * | -1.4 |
| Hányados LDL-C/HDL-C | -0,21 * | -0,05 | -0,05 * | 0.12 | -0,15 * | 0,04 | -0,15 * | 0,07 |
| HbA1c,% | Nem alkalmazható | -0,6 * | -0.1 | Nem alkalmazható | ||||
| Éhomi glükóz, mg/dl | -3,2 * | -1.3 | -2.4 | -1.1 | -11.9 | -4.0 | -2.1 | -1.7 |
| Böjt inzulin, % változás | -17,1 * | -4.6 | -28,0 * | -15.5 | -13.5 | -10.4 | -14,1 * | -0.5 |
| HOMA-IR, % változás | -20,2 * | -5.9 | -29,9 * | -16.6 | -20.6 | -14.7 | -16,4 * | -4.2 |
+ A gyógyszer utoljára továbbított megfigyelésével végzett LOCF alapján.
* p-érték 90%), de a naltrexon jelentős „első passz hatáson” megy keresztül, ezért a szisztémás biohasznosulás korlátozott, és a változatlan naltrexon csak 5-6% -a jut be a keringési rendszerbe.
Ha a naltrexont/bupropiont magas zsírtartalmú étellel együtt alkalmazzák, a naltrexon AUC 2,1-szeresére, a naltrexon Cmax-értéke 3,7-szeresére, a bupropion AUC-értéke 1,4-szeresére, a bupropion Cmax-értéke 1,8-szorosára nő. Stabil állapotban az étel a naltrexon AUC 1,7-szeres, a Cmax-1,9-szeres, a bupropion-AUC 1,1-szeres és 1,3-szoros Cmax-értéket ad. A klinikai tapasztalat magában foglalja az élelmiszerrel kapcsolatos különféle körülmények közötti alkalmazást, és támogatja a naltrexon/bupropion tabletták étellel történő alkalmazását.
Az átlagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban, naltrexon/bupropion formájában adva, Vss/F 5697 liter volt naltrexonnál és 880 liter bupropionnál.
A plazmafehérje-kötődés sem a naltrexon (21%), sem a bupropion (84%) esetében nem magas, ami azt jelzi, hogy a plazmafehérje-kötődésből való kiszorulás miatt alacsony a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége.
Biotranszformáció és elimináció
Miután egyszeri adag naltrexon/bupropion tablettát adtak egészséges egyéneknek, az átlagos eliminációs felezési idő T½ körülbelül 5 óra volt a naltrexon és 21 óra a bupropion esetében.
A naltrexon fő metabolitja a 6-béta-naltrexol. Jóllehet kevésbé hatásos, mint a naltrexon, a 6-béta-naltrexol lassabban metabolizálódik, és ezért lényegesen magasabb koncentrációban kering, mint a naltrexon. A naltrexont és a 6-béta-naltrexolt nem metabolizálják a citokróm P450 enzimek, és in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy anyagcseréjük valószínűleg nem gátolja vagy indukálja a fontos izoenzimeket. Naltrexon
elsősorban a dihidrodiol-dehidrogenáz enzimek (DD1, DD2 és DD4) metabolizálják 6-béta-naltrexollá. További fő metabolikus útvonalak a 2-hidroxi-3-O-metil-naltrexon és a 2-hidroxi-3-O-metil-6-béta-naltrexol metabolitjainak képződése, amelyekről azt gondolják, hogy katekol-O-metil-transzferázok közvetítik (COMT és a glükuronidáció, amelyet feltételezhetően az UGT1A1 és az UGT2B7 enzimek közvetítenek.
A naltrexon és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki (a dózis 37-60% -a). Orális alkalmazás után a plazmafehérjékhez való kötődéshez igazítva a naltrexon vesén keresztüli kiválasztása 89 ml/perc. A fő eliminációs útért felelős enzim nem ismert. A székletürítés útja kicsi.
A bupropion nagymértékben metabolizálódik három fő metabolittá: hidroxibupropion, treohidrobupropion és eritrohidrobupropion. A metabolitok eliminációs felezési ideje hosszabb, mint a bupropioné, és nagyobb mértékben felhalmozódnak. Az in vitro eredmények azt mutatták, hogy a hidroxibupropion képződésében szerepet játszó fő izoenzim a CYP2B6, míg a CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 és 2E1 kevésbé vesz részt. Ezzel szemben a treohidrobupropion képződésében az irodalom a 11-béta-hidroxi-szteroid dehidrogenáz 1 általi közvetítéséről számol be. Az eritrohidrobupropion képződéséért felelős metabolikus út nem ismert.
A bupropion és metabolitjai gátolják a CYP2D6-ot. A hidroxibupropion plazmafehérjéhez való kötődése hasonló a bupropionéhoz (84%), míg a másik két metabolitnak körülbelül a fele kötődik.
Embereknek 200 mg 14C-bupropion-klorid orális beadása után a radioaktivitás dózisának 87% -át vizeletből, 10% -át ürülékből nyerték fel. 0,5% változatlanul ürült az orális dózistól, összhangban a kiterjedt bupropion-anyagcserével.
A naltrexon/bupropion naponta kétszeri beadását követően a naltrexon nem halmozódik fel, míg a 6-béta-naltrexol idővel felhalmozódik. Biológiai felezési ideje alapján a 6-béta-naltrexol a becslések szerint körülbelül 3 nap alatt éri el az egyensúlyi állapotot. A bupropion metabolitjai (és kisebb mértékben a nem metabolizálódó bupropion) felhalmozódnak és megközelítőleg egy hét alatt elérik az egyensúlyi koncentrációt. Nem végeztek olyan vizsgálatot, amely összehasonlította volna a naltrexon/bupropion retard tabletták AUC-ját és Cmax-ját bupropion PR-vel vagy naltrexon IR-vel, egyetlen gyógyszerként, több dózis beállítással (azaz stabil állapotban).
Nem és faj
A naltrexon/bupropion adatok összefoglaló elemzése nem tárt fel releváns nemi vagy faji különbségeket a bupropion vagy a naltrexon farmakokinetikai paramétereiben. Jelentős mértékben azonban csak kaukázusi és negroid eredetű alanyokat vizsgáltak. A nem vagy a faj alapján dózismódosításra nincs szükség.
A naltrexon/bupropion farmakokinetikáját nem értékelték idős populációban. Az időskorúak körültekintően kell kiválasztani a dózist, és hasznos lehet a vesefunkció monitorozása, mivel a naltrexon és a bupropion metabolitjai kiválasztódnak a vizelettel, és az időseknél nagyobb valószínűséggel csökken a vesefunkció. A naltrexon/bupropion nem ajánlott 75 évesnél idősebb betegeknél.
A naltrexon/bupropion adatok összefoglaló elemzése nem mutatott ki lényeges különbségeket a dohányzók bupropion vagy naltrexone plazmakoncentrációiban a nem dohányzókhoz képest. 34 egészséges férfi és női önkéntesnél vizsgálták a cigarettázás bupropion farmakokinetikájára gyakorolt hatását; 17 hosszú ideig cigarettázott, 17 pedig nem dohányzott. A 150 mg bupropion-klorid egyszeri orális adagját követően nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a dohányzók és a nem dohányzók között a bupropion vagy aktív metabolitjainak Cmax, felezési ideje, Tmax, AUC vagy clearance-e között.
Májkárosodás
A naltrexon/bupropion egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatát májkárosodásban szenvedő betegeknél végezték. E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 5-6 [A osztály]) a naltrexon koncentrációja kissé nőtt, de a bupropion és a legtöbb más metabolit koncentrációja általában összehasonlítható volt, és maximálisan megduplázódott a normális májműködés. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 7-9 [B osztály]),
A naltrexon csúcskoncentrációinak 6-szoros növekedését és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám legalább 10 [C osztály]) figyeltek meg
A naltrexon csúcskoncentrációinak 30-szoros növekedése, a bupropion növekedésével mindkét csoportban
2-szeres. Bupropionban közepesen károsodott betegeknél figyeltek meg
A görbe alatti terület és a súlyos rendellenességben szenvedő betegek kétszeres növekedését figyelték meg
A görbe alatti terület értékének négyszeres növekedése. A májkárosodás stádiumában bekövetkezett változások miatt a naltrexon és a bupropion metabolitjai nem következetesen változtak. A naltrexon/bupropion ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont), és nem ajánlott közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi adagját (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A naltrexon/bupropion egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatát enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevőkben végezték, normál vesefunkciójú résztvevőkhöz képest. E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a görbe alatti terület, a plazma naltrexon és metabolitjai, valamint a plazma bupropion és metabolitjai esetében, kétszer kevesebb, mint kétszeresére nőtt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és kisebb növekedést figyeltek meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. értékvesztés. Ezen eredmények alapján enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi adagját (lásd 4.2 pont). A naltrexon/bupropion ellenjavallt végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A bupropion és a naltrexon együttes alkalmazásának hatásait állatokon nem vizsgálták.
A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogén potenciálra vonatkozó, egyedi alkotórészekkel végzett nem klinikai adatok nem mutattak különleges veszélyt az emberre. Ha a nem klinikai vizsgálatokban bármilyen hatást észleltek, akkor azt csak olyan expozícióknál figyelték meg, amelyek a humán maximális expozíciót kellőképpen meghaladónak tekinthetők, ami kevés jelentőséggel bír a klinikai alkalmazás szempontjából. Van azonban néhány bizonyíték hepatotoxicitásra a dózis növelésével, amikor a májenzimek reverzibilis emelkedését figyelték meg embernél terápiás és magasabb dózisok mellett (lásd 4.4 és 4.8 pont). A bupropionos vizsgálatok során májváltozásokat figyeltek meg állatoknál, de ezek oka a májenzimek induktora. Emberekben a bupropion nem indukálja saját metabolizmusát az ajánlott dózisok mellett. Ez arra utal, hogy a laboratóriumi állatok májleleteinek korlátozott jelentősége van a bupropion kockázatainak értékelése és értékelése szempontjából.
A naltrexon (100 mg/kg/nap, kb. 30-szorosa a naltrexon/naltrexon/bupropion dózisának mg/m2 alapon számítva) a pszeudograviditás jelentős növekedését okozta patkányokban. A párosodott nőstény patkányoknál is csökkent a terhesség száma. Ennél az adagnál nem figyeltek meg hatást a férfi termékenységre. Ezen megfigyelések jelentősége az emberi termékenység szempontjából nem ismert.
Kimutatták, hogy a naltrexon embriocid hatást mutat patkányokban, akik 100 mg/kg/nap naltrexont kaptak (a naltrexon/bupropion dózisának 30-szorosa) a vemhesség előtt és alatt, valamint a 60 mg/kg/nap naltrexonnal kezelt nyulakban (a naltrexon/bupropion) az organogenezis periódusában.
Patkányokon végzett bupropion-termékenységi vizsgálatok legfeljebb 300 mg/kg/nap dózisban vagy a bupropion és a naltrexon/bupropion dózisának 8-szorosában nem mutattak bizonyítékot a csökkent termékenységre.
A naltrexon negatív volt a következő in vitro genotoxicitási vizsgálatokban: reverz baktérium mutációs teszt (Ames-teszt), örökletes transzlokációs teszt, testvérkromatid-csere teszt CHO sejtekben és egér limfóma gén mutációs teszt. A naltrexon negatív volt az in vivo egér mikronukleus tesztekben is. Ennek azonban pozitív eredményei voltak a következő tesztekben: Drosophila melanogaster nemhez kötött recesszív letalitási teszt, nem-specifikus DNS károsodás E. coli és WI-38 sejtjavító vizsgálatokban, valamint metilezett hisztidin maradékok vizeletvizsgálata. Ezeknek a kétértelmű megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert.
A genotoxicitási adatok arra utalnak, hogy a bupropion gyenge bakteriális mutagén, de nem emlős mutagén, ezért nincs jelentősége emberi genotoxikus szerként. Az egereken és patkányokon végzett vizsgálatok megerősítik, hogy ezeknél a fajoknál nincs karcinogén hatás.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: cisztein-klorid mikrokristályos cellulóz hidroxi-propil-cellulóz-magnézium-sztearát vízmentes laktóz-laktóz-monohidrát krospovidon A típusú indigókarmin-alumínium-tó (E132) dinátrium-hipromellóz-edetát
kolloid szilícium-dioxid
Tabletta film borítója: polivinil-alkohol titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum