AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 300 mg posakonazolt tartalmaz.
Minden milliliter 18 mg posakonazolt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag:
Minden injekciós üveg 462 mg (20 mmol) nátriumot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tiszta, színtelen vagy sárga folyadék.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz a következő gombás fertőzések kezelésére javallt felnőtteknél (lásd 5.1 pont):
- invazív aspergillosis amfotericin B vagy itrakonazol refrakter betegségben szenvedő betegeknél vagy intoleráns;
- fuzarioz amfotericin B refrakter betegségben szenvedő betegeknél vagy olyan betegeknél, akik nem tolerálják az amfotericin B-t;
- chromoblastomycosis és mycetoma itrakonazol-refrakter betegségben szenvedő betegeknél vagy olyan betegeknél, akik nem tolerálják az itrakonazolt;
- kokcidioidomikózis olyan betegeknél, akik refrakterek az amfotericin B, itrakonazol vagy flukonazol hatására, vagy olyan betegeknél, akik nem tolerálják ezeket a gyógyszereket.
A refrakter a fertőzés progressziója vagy a fertőzés elnyomásának sikertelensége a hatékony gombaellenes terápia terápiás dózisainak legalább 7 napos beadása után.
A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz az invazív gombás fertőzések megelőzésére is javallt a következő betegeknél:
- remisszió indukciós kemoterápiában részesülő betegek akut mieloblasztos leukémia (AML) vagy mielodiszplasztikus szindrómák (MDS) miatt, akik várhatóan hosszan tartó neutropenia alakulnak ki és akiknek nagy a kockázata az invazív gombás fertőzések kialakulásának;
- hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) recipiensek, akik nagy dózisú immunszuppresszív terápiát kapnak graft versus host betegség (GVHD) miatt, és nagy a kockázata az invazív gombás fertőzések kialakulásának.
Az oropharyngealis candidiasisban történő alkalmazással kapcsolatban olvassa el a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kezelést a gombás fertőzések kezelésében vagy magas kockázatú betegek szupportív kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie, akiknél a posakonazol profilaxisként javallt.
A Noxafil orális alkalmazásra is kapható (100 mg Noxafil gyomornedv-ellenálló tabletta és 40 mg/ml orális szuszpenzió). Amint a beteg állapota lehetővé teszi, át kell állni az orális alkalmazásra (lásd 4.4 pont).
Az ajánlott adagot az 1. táblázat tartalmazza.
Asztal 1. Az ajánlott adag az előírás szerint
| Jelzés | Dózis és a kezelés időtartama (lásd az 5.2. szakaszt) |
| Refrakter invazív gombás fertőzések (IFI)/első vonalbeli kezelés intoleranciájában szenvedő betegek | Az első napon naponta kétszer 300 mg Noxafil telítő adag, majd 300 mg naponta egyszer. A kezelés időtartamának az alapbetegség súlyosságán, a gyógyuláson kell alapulnia az immunszuppressziótól és a klinikai választól. |
| Invazív gombás fertőzések megelőzése | Az első napon naponta kétszer 300 mg Noxafil telítő adag, majd 300 mg naponta egyszer. A kezelés időtartama a neutropenia vagy immunszuppresszió utáni gyógyuláson alapul. Betegekben AML vagy MDS esetén a Noxafil profilaxist néhány nappal a várható neutropenia megjelenése előtt el kell kezdeni, és 7 napig kell folytatni, miután a neutrofil szám 500 mm/mm3 fölé emelkedik. |
A Noxafilt egy központi vénás készleten keresztül kell beadni, beleértve a központi vénás katétert vagy a perifériásán behelyezett központi katétert (PICC), lassú intravénás infúzió formájában, körülbelül 90 perc alatt. A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz nem adagolható bolus formájában.
Ha központi vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyetlen infúzió adható perifériás vénás katéteren keresztül. Ha perifériás vénás katéterrel infundálják, körülbelül 30 perc alatt kell beadni (lásd 4.8 és 6.6 pont).
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás
Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 28 nap. Időseknél a biztonságossági adatok korlátozottak).
A leggyakrabban jelentett (> 25%) mellékhatás, amely a napi egyszeri 300 mg posakonazol intravénás fázisában jelentkezett, a hasmenés volt (32%).
A leggyakoribb (> 1%) mellékhatás, amely napi 300 mg posakonazol infúzió leállításához vezetett, az AML volt (1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A szervrendszer osztályain belül a mellékhatásokat a gyakoriság alapján sorolják fel a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - 0,06 mg/l
Jelenleg az adatok nem elegendőek más Candida fajok klinikai határértékeinek megállapításához.
Kombináció más gombaellenes gyógyszerekkel
A kombinált gombaellenes kezelés nem csökkentheti a pozakonazol vagy bármely más kezelés hatékonyságát; azonban jelenleg nincs klinikai bizonyíték arra, hogy a kombinált terápia fokozott előnyt jelentene.
A posakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz áthidaló vizsgálatának összefoglalása
Az 5 520. vizsgálat nem összehasonlító multicentrikus vizsgálat volt, amelyet a posakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére végeztek.
Az 5 520 vizsgálatba összesen 279 alany vett részt, akik közül 268 kapott legalább egy adag posakonazol koncentrátumot oldatos infúzióhoz. A 0. kohort úgy tervezték, hogy értékelje a pozakonazol infúziós koncentrátum egyetlen adagjának tolerálhatóságát egy központi készlet mellett.
Az 1. és 2. kohorsz populációjába azok az AML vagy MDS-ben szenvedők tartoztak, akik nemrégiben kemoterápiában részesültek, és akiknél jelentős neutropenia alakult ki vagy várhatóan kialakul. Az 1. és 2. kohorszban két különböző dóziscsoportot értékeltek: 200 mg naponta kétszer az 1. napon, majd 200 mg naponta egyszer (1. kohorsz) és 300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd 300 mg naponta egyszer (2. kohorsz) .
A 3. kohortba tartozó populációba tartoztak: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nemrégiben kemoterápiában részesültek és jelentős neutropenia alakult ki vagy számítottak rá, vagy 2) HSCT-n átesett és immunszuppresszív terápiában részesült betegek a GVHD megelőzésére vagy kezelésére. Az ilyen típusú betegeket korábban a posakonazol belsőleges szuszpenzió pivotális kontrollos vizsgálatában tanulmányozták. Az 1. és 2. kohorsz farmakokinetikájának és biztonságosságának eredményei alapján a kohorsz valamennyi alanyja az 1. napon naponta kétszer 3300 mg-ot kapott, majd 300 mg-ot naponta egyszer.
A teljes népesség átlagéletkora 51 év volt (tartomány = 18-82 év), 95% -a fehér volt, a fő etnikai csoport nem spanyol vagy latin-amerikai (92%), 55% pedig férfi volt. A vizsgálat 155 beteget (65%) AML-ben vagy MDS-ben és 82 alanyot (35%) HSCT-vel kezelt primer betegségként a vizsgálatba való belépéskor.
Az 1. napon és a 14. napon állandósult állapotban sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttünk az összes 1. és 2. kohorszból, a 10. napon pedig a 3. kohorsz alanyainak egy alcsoportjából. Ez a soros farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a napi egyszer 300 mg-mal kezelt alanyok 94% -a egyensúlyi állapotban elérte a Cav értéket 500 - 2500 ng/ml tartományban. [Cav volt az átlagos egyensúlyi állapotú posakonazol-koncentráció, AUC/adagolási intervallumként (24 óra) számítva.] Ezt az expozíciót a posakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikájának/farmakodinamikájának figyelembevétele alapján választották ki. Azok az alanyok, akik naponta egyszer 300 mg-ot kaptak, 1500 ng/ml átlagos egyensúlyi Cav-értéket értek el.
A posakonazol belsőleges szuszpenzió vizsgálatának összefoglalása
Egy nem összehasonlító mentő vizsgálatban a posakonazol 800 mg/nap orális szuszpenziót osztott dózisokban értékelték invazív aspergillosis kezelésére amphotericin B-refrakter betegségben (beleértve a liposzómás készítményeket is) vagy itrakonazolban szenvedő betegeknél. A klinikai eredményeket összehasonlították egy külső kontrollcsoport eredményeivel, amelyeket az orvosi dokumentumok retrospektív áttekintésével nyertek. A külső kontrollcsoportba 86 olyan beteget vontak be, amelyet rendelkezésre álló kezeléssel kezeltek (a fent leírtak szerint), többnyire ugyanabban az időben és ugyanabban a helyen, mint a posakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosis eseteinek többségét refrakternek tekintették az előzetes kezelésre mind a posakonazol csoportban (88%), mind a külső kontroll csoportban (79%).
Amint a 3. táblázat mutatja, a kezelés végén (teljes vagy részleges) sikeres választ figyeltek meg a posakonazollal kezelt betegek 42% -ában, szemben a külső csoport 26% -ával. Ez azonban nem prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat volt, ezért a külső kontroll csoporttal való minden összehasonlítást körültekintően kell mérlegelni.
3. táblázat. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió általános hatékonysága az invazív aspergillosis kezelésének végén egy külső kontroll csoporthoz képest
| Posakonazol belsőleges szuszpenzió formájában | Külső kontrollcsoport | |||
| Átfogó válasz | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Siker típus szerint Minden mikológiailag igazolt Aspergillus3 faj | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
3 Ide tartoznak más, kevésbé elterjedt vagy ismeretlen fajok
24 bizonyítottan feltételezett vagy feltételezett fuzariózisban szenvedő beteg közül 11-et sikeresen kezeltek 800 mg/nap posakonazol orális szuszpenzióval, osztott dózisokban, 124 és 212 napos mediánnal. A tizennyolc olyan beteg közül, akik nem tolerálták az amfotericin B-t vagy az itrakonazolt, vagy ezeknek a gyógyszereknek a kezelésére refrakter fertőzések voltak, hét beteget soroltak válaszadónak.
11 betegből 9-et sikeresen kezeltek 800 mg/nap posakonazol orális szuszpenzióval, osztott dózisokban, mediánja 268 nap, legfeljebb 377 nap. Ezen betegek közül ötnél a Fonsecaea pedrosoi által okozott kromoblastomycosis, 4-nél pedig a legtöbb esetben Madurella fajok által okozott mycetoma volt.
A 16 betegből 11-et sikeresen kezeltek (a kezelés kezdetén jelentkező jelek és tünetek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) 800 mg/nap posakonazol orális szuszpenzióval, osztott adagokban, medián dózis 296 nap és legfeljebb 460 napok.
Az invazív gombás fertőzések (IFI) megelőzése (316. és 1.899. Vizsgálat)
Két randomizált, kontrollált profilaxis vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknek nagy a kockázata az invazív gombás fertőzések kialakulásának.
A 316. vizsgálat egy randomizált, kettős-vak vizsgálat volt a posakonazol belsőleges szuszpenzióval (napi 200 mg háromszor), összehasonlítva a flukonazol kapszulákkal (400 mg naponta egyszer) allogén hematopoietikus őssejt-transzplantált betegeknél, graft-versus-host transzplantációval. Betegség, GVHD). . Az elsődleges hatékonysági végpont a bizonyított/előre jelzett IFI előfordulási gyakorisága volt a randomizálást követő 16. héten, amelyet egy független, elvakult, külső szakértői testület határozott meg. A legfontosabb másodlagos végpont a bizonyított/előre jelzett IFI-k előfordulása volt a kezelési periódus alatt (a vizsgálati gyógyszer első adagjától az utolsó adagig + 7 nap). A beiratkozott betegek többségének (377/600, [63%]) a kiinduláskor akut 2. vagy 3. fokozatú GVHD vagy krónikus kiterjedt GVHD volt (195/600, [32.5%]). A kezelés átlagos időtartama a posakonazol esetében 80 nap, a flukonazol esetében 77 nap volt.
Az 1899. vizsgálat randomizált, vak vizsgálat volt pozakonazol belsőleges szuszpenzióval (napi 200 mg háromszor) szemben flukonazol szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges oldattal (napi 200 mg naponta kétszer) neutropéniás betegeknél, akik citotoxikus kemoterápiában részesültek akut myeloblastic kezelésében. leukémia vagy mielodiszplasztikus szindrómák. Az elsődleges hatékonysági végpont a bizonyított/előre jelzett IFI-k előfordulása volt, amelyet egy független, vak, külső szakértői testület határozott meg a kezelési időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpont a bizonyított/előre jelzett IFI előfordulása volt a randomizálás után 100 nappal. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut mieloblasztos leukémia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama posakonazol esetében 29 nap, flukonazol/itrakonazol esetében 25 nap volt.
Mindkét profilaxis vizsgálatban a leggyakoribb áttörő fertőzés az aspergillosis volt. Mindkét vizsgálat eredményeit lásd a 4. és 5. táblázatban. Az Aspergillus okozta áttörési fertőzések ritkábban fordultak elő posakonazol-profilaktikus terápiában részesülő betegeknél, mint a kontroll betegek.
4. táblázat. Az invazív gombás fertőzések megelőzésére vonatkozó klinikai vizsgálatok eredményei
| Tanulmány | Posakonazol belsőleges szuszpenzió formájában | Ellenőrzés | A p értéke |
| Az igazolt/gyanított IFI-vel rendelkező betegek aránya (%) | |||
| A kezelés ideje | |||
| 1 899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Rögzített időszak | |||
| 1 899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: Az 1 899 vizsgálatban ez volt az idő a randomizálástól a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjáig, plusz 7 nap; a 316. vizsgálatban ez volt az idő a vizsgálati gyógyszer első adagjától az utolsó adagig, plusz 7 nap.
c: Az 1 899 vizsgálatban ez volt az idő a randomizálástól a randomizálás 100. napjáig; a 316. vizsgálatban ez volt az idő a kiindulási értéktől a 111. napig a kiindulási értéktől.
d: Minden randomizált beteg e: Minden kezelt beteg
5. táblázat. Az invazív gombás fertőzések megelőzésére vonatkozó klinikai vizsgálatok eredményei
| Tanulmány | Posakonazol belsőleges szuszpenzió formájában | Ellenőrzés |
| A bebizonyított/feltételezett aspergillosisban szenvedő betegek aránya (%) | ||
| A kezelés ideje | ||
| 1 899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Rögzített időszak | ||
| 1 899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| Tanulmány | Posakonazol belsőleges szuszpenzió formájában | Ellenőrzés |
| A bizonyítottan/feltételezett aspergillosisban szenvedő betegek aránya (%) | ||
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316)
b: Az 1 899 vizsgálatban ez volt az idő a randomizálástól a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjáig, plusz 7 nap; a 316. vizsgálatban ez volt az idő a vizsgálati gyógyszer első adagjától az utolsó adagig, plusz 7 nap.
c: Az 1 899 vizsgálatban ez volt az idő a randomizálástól a randomizálás 100. napjáig; a 316. vizsgálatban ez volt az idő a kiindulási értéktől a 111. napig a kiindulási értéktől.
d: Minden randomizált beteg e: Minden kezelt beteg
Az 1899. vizsgálatban az összes okból bekövetkező halálozás szignifikáns csökkenését figyelték meg a posakonazol [POS 49/304 (16%) és FLU/ITZ 67/298 (22%)) javára; p = 0,048]. Kaplan-Meier becslések alapján a véletlenszerű kezelés után a 100. napig túlélés valószínűsége szignifikánsan magasabb volt posakonazollal kezelt betegeknél; a túlélés ezen javulását igazolták, amikor az összes halálos okot (p = 0,0354), valamint az IFI-vel kapcsolatos haláleseteket (p = 0,0209) belefoglalták az elemzésbe.
A 316. vizsgálatban az összes halálozás hasonló volt (POS 25%; FLU 28%); az IFI-vel összefüggő halálozások aránya azonban szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301), mint az FLU-csoportban (12/299; p = 0,0413).
Nincsenek tapasztalatok a posakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz gyermekgyógyászati populációban.
Tizenhat, 8 és 17 év közötti beteget kezeltek 800 mg/nap posakonazol szájon át szuszpenzióval az invazív gombás fertőzések vizsgálatában. Az ilyen gyermekgyógyászati betegek 16 rendelkezésre álló adata alapján a biztonságossági profil hasonlónak tűnik a ≥ 18 évesnél idősebb betegekéhez.
Ezenkívül tizenkét 13-17 éves beteg kapott 600 mg/nap posakonazolt orális szuszpenzióként invazív gombás fertőzések megelőzésére (316. és 1.899. Vizsgálat). Biztonsági profil ezeknél a betegeknél az életkor 98% -ában), főleg a szérum albuminnal szemben.
A posakonazolnak nincsenek jelentős keringő metabolitjai. A keringő metabolitok közül a legtöbb posakonazol-glükuronid konjugátum, csak kis mennyiségű (CYP450-mediált) oxidatív metabolit figyelhető meg. A vizelettel és a széklettel kiválasztott metabolitok a posakonazol belsőleges szuszpenzió beadott, radioaktívan jelzett adagjának körülbelül 17% -át teszik ki.
A posakonazol lassan eliminálódik, átlagos felezési ideje (t½) 27 óra, átlagos clearance-e 7,3 l/h, miután 300 mg-os adag koncentrátum oldatos infúzióhoz oldatot kapott. A 14C-posakonazol belsőleges szuszpenzióként történő beadását követően a radioaktívan jelzett dózis főleg a székletben került elő (a radioaktívan jelzett dózis 77% -a), az anyavegyület volt a fő komponens (a radioaktívan jelzett dózis 66% -a). A vesén keresztül történő kiválasztás kisebb eliminációs út, a radioaktívan jelzett dózis 14% -a ürül a vizelettel (96% (variációs együttható)], összehasonlítva más vese csoportokkal [CV Kapcsolat Általános Szerződési Feltételek Segítség Visszajelzés Adatvédelmi sütik