AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Tygacil 50 mg por oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden 5 ml-es Tygacil injekciós üveg 50 mg tigeciklint tartalmaz. Az elkészítést követően 10 mg tigeciklint tartalmaz 1 ml-ben.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz (por infúzióhoz). Narancs torta vagy por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tygacil a következő fertőzések kezelésére javallt felnőtteknél és nyolc éves kortól (lásd 4.4 és 5.1 pont):
- Komplikált bőr- és lágyrészfertőzések (a továbbiakban cSSTI), a diabéteszes lábfertőzések kivételével (lásd 4.4 pont).
- Komplikált intraabdominális fertőzések (a továbbiakban cIAI).
A Tygacil csak olyan helyzetekben alkalmazható, amikor más alternatív antibiotikumok nem megfelelőek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazásával kapcsolatos hivatalos útmutatásokat.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az ajánlott adag felnőtteknek egy kezdeti 100 mg-os adag, amelyet 50 mg követ, 12 óránként 5–14 napig.
A kezelés időtartamát a fertőzés súlyosságától, a fertőzés helyétől és a beteg klinikai válaszától kell függővé tenni.
Gyermekek és serdülők (8 és 17 év közöttiek)
A tigeciklint a 8 éves vagy annál idősebb betegek kezelésében csak a fertőző betegségek kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkező orvossal folytatott konzultáció után szabad alkalmazni.
8-15 éves gyermekek (3,3%) vagy műtéti úton nyilvánvaló, többszörös intraabdominális tályogok (11,4%). Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre az egyidejűleg bekövetkező bakteriémia kezelésében is (5,6%). Ezért óvatosság szükséges ezeknek a betegeknek a kezelésében.
Meg kell fontolni a kombinált antibakteriális terápia alkalmazását, amikor a tigeciklint súlyos, cIAI-ben szenvedő betegeknek adják, akiknek másodlagos, klinikailag nyilvánvaló bélperforációja van, vagy kezdő szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).
A kolesztázis tigeciklin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem igazolták megfelelően. Az epeürítés a tigeciklin teljes kiválasztásának körülbelül 50% -át teszi ki. Ezért a kolesztázisban szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell.
Ha a tigeciklint antikoagulánsokkal együtt adják, a protrombin időt vagy más megfelelő antikoaguláns tesztet kell meghatározni a megfigyelt betegeknél (lásd 4.5 pont).
Szinte minden antibakteriális szerrel beszámoltak pseudomembranosus vastagbélgyulladásról, súlyossága enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért fontos figyelembe venni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés alakul ki bármely antibakteriális szer beadása alatt vagy után (lásd 4.8 pont).
A tigeciklin alkalmazása a nem fogékony organizmusok, beleértve a gombákat is, elszaporodásához vezethet. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a kezelés alatt (lásd 4.8 pont).
A tigeciklinnel kezelt patkányokon végzett vizsgálatok eredményei megváltoztatták a csont színét. A fogfejlődés során alkalmazott tigeciklin tartós elszíneződéssel járhat az embernél (lásd 4.8 pont).
A tigeciklinnel kapcsolatos klinikai tapasztalatok a fertőzések kezelésében 8 éves vagy annál idősebb gyermekkorban nagyon korlátozottak (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ennek eredményeként gyermekeknél csak olyan klinikai helyzetekben alkalmazható, ahol alternatív antibakteriális kezelés nem áll rendelkezésre.
Az émelygés és a hányás nagyon gyakori mellékhatás gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 pont). Figyelmet kell fordítani az esetleges kiszáradásra. Gyermekgyógyászati betegeknél a tigeciklint lehetőleg 60 perces infúzió formájában kell beadni.
Csakúgy, mint a felnőtteknél, a hasi fájdalomról gyakran számolnak be gyermekeknél. A hasi fájdalom jelezheti a hasnyálmirigy-gyulladást. Ha hasnyálmirigy-gyulladás lép fel, a tigeciklin-kezelést abba kell hagyni.
A tigeciklinnel történő kezelés előtt és rendszeresen a májpróbákat, a hemokoagulációs paramétereket, a hematológiai paramétereket, az amilázt és a lipázt ellenőrizni kell.
A Tygacil nem alkalmazható 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságról és a hatásosságról ebben a korcsoportban, és mivel a tigeciklin összefüggésbe hozható a fogak állandó elszíneződésével (lásd 4.2 és 4.8 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
A tigeciklin és a warfarin (25 mg egyszeri adag) együttadása egészséges egyéneknél az R-warfarin és az S-warfarin clearance 40% -kal, illetve 23% -kal, az AUC pedig 68% -kal és 29% -kal csökkent.
Ezen kölcsönhatások mechanizmusát még nem sikerült tisztázni. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ezek a kölcsönhatások az INR jelentős változásához vezethetnek. Mivel a tigeciklin meghosszabbíthatja a protrombinidőt (PT) és az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTT), a megfelelő koagulációs vizsgálatokat szorosan ellenőrizni kell, amikor a tigeciklint és antikoagulánsokat együtt adják (lásd 4.4 pont). A warfarin nem befolyásolta a tigeciklin farmakokinetikai profilját.
A tigeciklin nem metabolizálódik nagymértékben. Ezért nem várható a CYP450 izoformák aktivitását gátló vagy indukáló gyógyszerek hatása a tigeciklin clearance-ére. In vitro a tigeciklin nem versenyképes és nem is irreverzibilis inhibitora a CYP450 enzimeknek (lásd 5.2 pont).
Ha egészséges felnőtteknek ajánlott dózisban adják be, a tigeciklin nem befolyásolta a digoxin felszívódásának sebességét vagy mértékét (0,5 mg, majd napi 0,25 mg). A digoxin nem befolyásolta a tigeciklin farmakokinetikai profilját. Ezért nincs szükség dózismódosításra, ha a tigeciklint digoxinnal együtt adják.
In vitro vizsgálatokban nem észleltek antagonizmust a tigeciklin és más általánosan alkalmazott antibiotikum-osztályok között.
Az antibiotikumok orális fogamzásgátlókkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatékonyságát.
In vitro vizsgálat alapján a tigeciklin P-gp szubsztrát. A P-gp-gátlók (pl. Ketokonazol vagy ciklosporin) vagy a P-gp-induktorok (pl. Rifampicin) együttes alkalmazása befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A tigeciklin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek vagy csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert.
Amint az a tetraciklin antibiotikumok osztálya számára ismert, a tigeciklin a fogamban a terhesség második felében és a kevésbé szenvedő gyermekeknél a méhben kitett magzatokban állandó fogászati rendellenességek (elszíneződés és zománckárosodás) kialakulását is előidézheti nyolc évesnél fiatalabbak. Ennek oka a nagy kalciumforgalmú szövetekben történő felhalmozódás és a keláttal képzett komplexek képződése a kalciummal (lásd 4.4 pont). A tigeciklint terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota tigeciklinnel történő kezelést igényel.
Nem ismert, hogy a tigeciklin/metabolitok kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az állatokon rendelkezésre álló farmakodinamikai/toxikológiai adatok azt mutatják, hogy a tigeciklin/metabolitok kiválasztódnak a tejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő kockázatát nem lehet kizárni. Döntést kell hozni a szoptatás abbahagyásáról vagy a tigeciklin terápia abbahagyásáról/tartózkodásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a terápia előnyeit a nő számára.
A tigeciklin nem befolyásolta a patkányok párzási képességét vagy termékenységét az AUC alapján a napi emberi dózis 4,7-szeresénél nagyobb expozíciónál. Nőstény patkányokban az AUC alapján a napi emberi dózis 4,7-szeresének nagyobb expozíció mellett nem figyeltek meg vegyületekkel összefüggő hatásokat a petefészkekre vagy az ösztrikus ciklusokra.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szédülés jelentkezhet, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil áttekintése
A 3. és 4. fázisú klinikai vizsgálatokban tigeciklinnel kezelt cSSTI és cIAI betegek teljes száma 2393 volt.
A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb akut gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatások a következők voltak: reverzibilis hányinger (21%) és hányás (13%). Ezek általában korán (a kezelés 1. és 2. napján) jelentkeztek, és általában enyhe vagy közepesen súlyosak voltak.
A tigeciklinnel kapcsolatban jelentett mellékhatásokat, beleértve a klinikai vizsgálatokat és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokat, az alábbi táblázat sorolja fel:
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Streptococcus sp. a S. pneumoniae kivételével S ≤0,25 mg/l és R> 0,5 mg/l
Enterococcus sp. S ≤0,25 mg/l és R> 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤1 (^) mg/l és R> 2 mg/l
(^) A tigeciklin in vitro aktivitását csökkentette a Proteus, a Providencia és a Morganella sp.
Az anaerob baktériumok esetében klinikai bizonyíték van a polimikrobiális intraabdominális fertőzésekkel szembeni hatékonyságra, de nincs összefüggés a MIC értékek, a farmakokinetikai/farmakodinamikai adatok és a klinikai eredmény között. Ezért az érzékenység határai nincsenek meghatározva. Meg kell jegyezni, hogy a Bacteroides és a Clostridium MIC eloszlása széles, és 2 mg/l tigeciklinnél magasabb értékeket is tartalmazhat.
Korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a tigeciklin enterococcusokra gyakorolt klinikai hatékonyságára vonatkozóan. A klinikai vizsgálatok során azonban kimutatták, hogy a poligrombiás intraabdominális fertőzések reagálnak a tigeciklin kezelésre.
A megszerzett rezisztencia előfordulása bizonyos törzseknél a földrajzi viszonyoktól és az időtől függően változhat, és helyi információkra van szükség a rezisztenciáról, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén szakértői tanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi elterjedése olyan, hogy a gyógyszer alkalmazása legalább néhány fertőzés esetében megkérdőjelezhető.
| Kórokozó |
| Általában érzékeny törzsek |
| Gram-pozitív aerobok Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae * Streptococcus anginos csoport * (ide tartozik a S. anginosus, a S. intermedius és a S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Streptococcusok a Viridans csoportból Gram-negatív aerobok Citrobacter freundii * Citrobacter koseri Escherichia coli * Klebsiella oxytoca * Anaerobok Clostridium perfringens † Peptostreptococcus sp. † Prevotella sp. |
| Kórokozó |
| Azok a törzsek, amelyeknél a megszerzett ellenállás problémát jelenthet |
| Gram-negatív aerobok Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii Proteus sp. Providencia sp. A Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobok Bacteroides fragilis † csoport |
| Természetes ellenállású szervezetek |
| Gram-negatív aerobok Pseudomonas aeruginosa |
* azokat a törzseket jelöli, amelyek aktivitását kielégítően bizonyítják a klinikai vizsgálatok során.
† Lásd a fenti 5.1 pontot.
A szív elektrofiziológiai vizsgálata
Egy randomizált, placebo- és aktív kontrollos crossover vizsgálatban 46 egészséges alanyon, négy karon, amelyek a QTc időtartamra összpontosítottak, egyetlen intravénás 50 mg vagy 200 mg tigeciklin dózist követően nem figyeltek meg szignifikáns hatást a QTc időtartamra.
Egy nyílt, több dózisú vizsgálatban tigeciklint (0,75; 1 vagy 1,25 mg/kg) adtak 39 cIAI vagy cSSTI-ben szenvedő, 8-11 éves korú gyermeknek. Minden beteg iv. tigeciklin legalább 3 egymást követő napon, legfeljebb 14 egymást követő napon, azzal a lehetőséggel, hogy a 4. napon vagy azt követően orális antibiotikumra váltson.
A klinikai gyógyulást az utolsó adag beadását követő 10. és 21. nap között értékeltük. Az alábbiakban összefoglaljuk a módosított kezelésre szánt (mITT) populáció klinikai válaszának eredményeit.
| Klinikai gyógymód, mITT populáció | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Jelzés | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83.3) |
| cSSTI | 3/4 (75.0) | 5/7 (71.4) | 2/4 (50.0) |
| Szép | 9/10 (90,0) | 8/13 (62.0) | 12/16 (75.0) |
A fent bemutatott hatékonysági adatokat körültekintően kell figyelembe venni, mivel ebben a vizsgálatban más antibiotikumok együttes adása megengedett. Ezenkívül a betegek kis számát is figyelembe kell venni.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A tigeciklint intravénásan adják be, ezért biohasznosulása 100%.
A tigeciklin in vitro plazmafehérjéhez való kötődése megközelítőleg 71% és 89% között mozgott a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációknál (0,1-1,0 mcg/ml). Farmakokinetikai vizsgálatok állatokon és embereken kimutatták, hogy a tigeciklin könnyen eloszlik a szövetekben.
Egy vagy több 14C-tigeciklint tartalmazó patkányokban a radioaktivitás jól eloszlott a legtöbb szövetben. A legnagyobb teljes expozíció a csontvelőben, a nyálmirigyekben, a pajzsmirigyben, a lépben és a vesékben volt megfigyelhető. Embereknél a tigeciklin eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban átlagosan 500–700 l (7–9 l/kg) volt, ami azt jelzi, hogy széles körben eloszlik a plazmatérfogaton túl és a szövetekben koncentrálódik.
Nincs információ arról, hogy a tigeciklin átjut-e az emberi vér-agy gáton.
Klinikai farmakológiai vizsgálatokban 100 mg terápiás adagolási rendet, majd 12 óránként 50 mg-ot alkalmazva a tigeciklin egyensúlyi állapotú plazma Cmax értéke 866 ± 233 ng/ml volt 30 perces infúzióknál és 634 ± 97 ng/ml 60 percig. perces infúziók.
Az AUC0-12h egyensúlyi állapot 2349 ± 850 ng • h/ml volt.
Becslések szerint átlagosan a tigeciklin kevesebb mint 20% -a metabolizálódik a kiválasztás előtt. Egészséges férfi önkéntesekben a változatlan tigeciklin volt az elsődleges 14C-jelölt anyag, amely jelen volt a vizeletben és a székletben a 14C-tigeciklin beadása után, de a glükuronid, az N-acetilezett metabolit és a tigeciklin epimer is jelen volt.
Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a tigeciklin nem gátolja a citokróm P450 (CYP) következő 6 izoformája által közvetített kompetitív gátló anyagcserét: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Ezenkívül a tigeciklin nem mutatta a NADPH-függőséget a CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A gátlásában, ami arra utal, hogy a CYP enzimek mechanizmusa alapján a gátlás hiánya van.
A teljes radioaktivitás visszatérése a székletben és a vizeletben a 14C-tigeciklin beadása után arra utal, hogy a dózis 59% -a eliminálódik epe/széklet útján, és 33% -a ürül a vizelettel. Összességében a tigeciklin elsődleges eliminációs útja a változatlan tigeciklin biliáris kiválasztása. Másodlagos útvonalak a glükuronidáció és a változatlan tigeciklin renális kiválasztása.
Intravénás infúziót követően a tigeciklin teljes clearance-e 24 l/h. A vese clearance a teljes clearance körülbelül 13% -a. A tigeciklin polexponenciális eliminációs folyamatot mutat a plazmából, az átlagos terminális eliminációs felezési idő 42 óra többszörös adagolás után, bár az egyének között nagy a variabilitás.
A Caco-2 sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a tigeciklin nem gátolja a digoxin fluxust, és arra utalnak, hogy a tigeciklin nem gátolja a P-glikoproteint (P-gp). Ez az in vitro információ összhangban áll a tigeciklin digoxin-clearance-re gyakorolt elégtelen hatásával, amelyet a fent leírt in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban figyeltek meg (lásd 4.5 pont).
A tigeciklin egy P-gp szubsztrát, egy in vitro vizsgálat alapján P-gp-t expresszáló sejtvonallal. A P-gp-közvetített transzport lehetséges hozzájárulása a tigeciklin in vivo természetéhez nem ismert. A P-gp-gátlók (pl. Ketokonazol vagy ciklosporin) vagy egy P-gp-induktor (pl. Rifampicin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját.
Speciális betegcsoportok
Májkárosodás
A tigeciklin farmakokinetikai elrendezése egyetlen dózis után változatlan volt enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tigeciklin szisztémás clearance-e azonban 25 mg-mal csökkent közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child és Pugh B és C fokozat).
% és 55%, a biológiai felezési idő pedig 23% -kal és 43% -kal meghosszabbodott (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A tigeciklin farmakokinetikai elrendezése egyetlen dózis után veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance. Kompatibilis intravénás oldatok a következők: 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció, 50 mg/ml (5%) glükóz oldat injekció és Ringer-laktát-oldat.
Háromutas kakas karján beadva a 0,9% -os nátrium-klorid injekciós oldatban hígított tigeciklin kompatibilitását a következő gyógyszerekkel vagy hígító oldatokkal igazolták: amikacin, dobutamin, dopamin-klorid, gentamicin, haloperidol, Ringer-laktát-oldat, lidokain-fluorid, lidokain-amid-noradrenalin, piperacillin/tazobaktám (EDTA-t tartalmaz), kálium-klorid, propofol, ranitidinium-klorid, teofillin és tobramicin.