HMG-CoA reduktáz

A kiterjesztésről szóló határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz .: 2014/05615-PRE

Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz.: 2013/05743-Z1B, 2014/03058-Z1B, 2016/00996-Z1B, 2018/04669-Z1B, 2019/00200-Z1B, 2019/02369-Z1B

Számú melléklet 2. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2014/02811-Z1A, 2018/04751-Z1A

AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden tabletta 20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) tartalmaz.

Minden tabletta 182,88 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kerek, mindkét oldalán domború, sötét rózsaszínű tabletta, egyik oldalán "20" jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hiperkoleszterinémia

Elsődleges hiperkoleszterinémia (IIa típusú) vagy vegyes dyslipidaemia (IIb típusú) étrend-kiegészítőként olyan esetekben, amikor az étrendre és más nem farmakológiai kezelésekre (pl. Fizikai aktivitás, fogyás) adott válasz nem megfelelő.

Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia az étrend és más lipidcsökkentő terápia (pl. LDL-aferézis) kiegészítéseként, vagy ha ezek az eljárások nem megfelelőek.

A kardiovaszkuláris események megelőzése

Súlyos kardiovaszkuláris események megelőzése az első kardiovaszkuláris esemény magas kockázatának kitett betegeknél (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők kiigazításán túl.

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

A ZAHRON-terápia megkezdése előtt a páciensnek fel kell írnia egy szokásos koleszterinszint-csökkentő étrendet, amelyet a ZAHRON-terápia során követni kell. Az adagolást a kezelés céljától és a beteg válaszától függően, a jelenlegi ajánlásoknak megfelelően kell meghatározni.

A ZAHRON a nap bármely szakában bevehető étellel vagy anélkül.

Az ajánlott kezdeti orális adag naponta egyszer 5 vagy 10 mg azoknál a betegeknél, akik korábban nem szedtek sztatinokat, és olyan betegeknél, akik egy másik HMG-CoA reduktáz gátlóról rosuvastatinra váltottak. A kezdő dózis meghatározásakor figyelembe kell venni a beteg koleszterinszintjét, kardiovaszkuláris kockázatát, valamint a mellékhatások lehetséges kockázatát (lásd alább). Szükség esetén az adag 4 hét alkalmazás után a következő dózisszintre állítható (lásd 5.1 pont).

A 40 mg-os dózisnál jelentett mellékhatások gyakoribb előfordulása miatt az alacsonyabb dózisokhoz képest (lásd 4.8 pont) a maximális 40 mg-os dózis titrálását csak súlyos hiperkoleszterinémiában és magas kardiovaszkuláris rizikóban szenvedő betegeknél szabad figyelembe venni (különösen familiáris hiperkoleszterinémia), akik 20 mg-os dózis mellett nem érték el a terápiás célt, és akik állandó orvosi felügyelet alatt állnak (lásd 4.4 pont).

Javasoljuk, hogy a 40 mg-os adagot kezdő beteget orvos ellenőrizze.

A kardiovaszkuláris események megelőzése

A kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentését célzó vizsgálatban napi 20 mg-os dózist adtak be (lásd 5.1 pont).

Gyermekpopuláció

A gyermekpopulációban történő alkalmazást az orvosnak kell meghatároznia.

10 év alatti gyermekek

A 10 évesnél fiatalabb gyermekek tapasztalata csak kis számú (8-10 év közötti) gyermekre korlátozódik, akik homozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvednek. Ezért a ZAHRON nem ajánlott 10 év alatti gyermekek számára.

Alkalmazása idős betegeknél

Az ajánlott kezdő adag 70 év feletti betegek esetében 5 mg (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance ötször nagyobb, mint az ULN), megerősítő vizsgálatot kell végrehajtani 5-7 napon belül. Ha az ismételt teszt megerősíti a CK> 5x ULN-t, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A ZAHRON-t, hasonlóan a többi HMG-CoA reduktáz-gátlóhoz, körültekintően kell felírni azoknak a betegeknek, akiknek a következő hajlamosító tényezői vannak a myopathia/rhabdomyolysis esetében:

- vesekárosodás

- örökletes izomzavarok személyes vagy családi kórtörténete

- korábban HMG-CoA reduktáz inhibitorok vagy fibrátok beadását követően izomtoxicitás történt

- túlzott alkoholfogyasztás

- életkor 70 év felett

- Azok a körülmények, amelyekben megemelkedhet a plazmaszint (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)

- fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezekben a betegeknél a kezelés kockázatát mérlegelni kell a kezelés lehetséges előnyeivel, és ajánlott a klinikai monitorozás. Ha a kiindulási CK szint szignifikánsan megemelkedik (> 5-szerese az ULN-nek), a kezelést nem szabad megkezdeni.

Fel kell kérni a betegeket, hogy haladéktalanul tegyenek jelentést a megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomgyengeségről vagy izomgörcsökről, különösen, ha általános kellemetlenséggel vagy lázzal járnak. Ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell a kreatin-kináz szintjét. Ha a kreatin-kináz szintje jelentősen megemelkedik (> 5x az ULN), vagy ha az izomtünetek súlyosak és nehézséget okoznak a nap folyamán (még akkor is, ha a CK értékek £ 5x ULN), a kezelést abba kell hagyni. Ha a tünetek megszűnnek és a CK szint normalizálódik, akkor fontolóra lehet venni a ZAHRON vagy egy alternatív HMG-CoA reduktáz inhibitor újrakezelését a legalacsonyabb dózis mellett, és a beteget szorosan ellenőrizni kell. Tünetmentes betegeknél nincs szükség a CK-szint rendszeres ellenőrzésére. Nagyon ritkán jelentettek immunmediált nekrotizáló myopathiát (IMNM) a sztatinokkal, köztük a rozuvasztatinnal végzett kezelés alatt vagy után. Az IMNM-et klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz jellemzi, amelyek a statin-kezelés abbahagyása ellenére is fennmaradnak.

Klinikai vizsgálatokban a rosuvastatint más terápiákkal egyidejűleg kapó betegek kis száma nem mutatta a vázizom hatásának növekedését. Ugyanakkor a myositis és a myopathia fokozott előfordulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik más HMG-CoA reduktáz-gátlókat szálasavszármazékokkal kombinálva szedtek, beleértve a gemfibrozilt, a ciklosporint, a nikotinsavat, azol gombaellenes szereket, proteázinhibitorokat és makrolid antibiotikumokat.

A gemfibrozil növeli a myopathia kockázatát, ha együtt adják néhány HMG-CoA reduktáz inhibitorral. Ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rosuvastatin és a fibrátok vagy a niacin együttes alkalmazásának további lipidbeállításának előnyeinek felül kell mérniük az ilyen kombinációk potenciális kockázatát. A 40 mg rozuvasztatin és fibrátok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A ZAHRON nem alkalmazható akut, myopathiára utaló súlyos betegségben vagy rhabdomyolysis miatti veseelégtelenségre való hajlamban (pl. Szepszis, hipotenzió, súlyos műtét, trauma, súlyos anyagcsere-, endokrin- és elektrolitzavarok vagy kontrollálatlan görcsrohamok).

Mint más HMG-CoA reduktáz-gátlóknál, a ZAHRON-t is fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik túlzott mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy kórtörténetében májbetegség szerepel. Javasoljuk, hogy a májfunkciós vizsgálatokat a kezelés megkezdése előtt és 3 hónappal azután végezzék el. A kezelést abba kell hagyni, vagy csökkenteni kell az adagot, ha a szérum transzaminázok a normálérték felső határának háromszorosát mutatják. A súlyos májkárosító események (különösen a máj transzaminázszintjének emelkedése) előfordulásának gyakorisága magasabb a forgalomba hozatalt követően.

Hipotireózis vagy nephrotikus szindróma miatt másodlagos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél az alapbetegséget kezelni kell a ZAHRON-kezelés megkezdése előtt.

Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták az ázsiai származású betegeknél az expozíció megnövekedését a kaukázusi és a kaukázusi faj (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 szakasz).

A rozuvasztatin fokozott szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál a betegeknél, akik rozuvasztatint szedtek különféle proteáz-inhibitorokkal és ritonavirral kombinálva. Figyelembe kell venni a lipuvcsökkentés előnyét rozuvasztatinnal proteázgátlóval kezelt HIV-betegeknél, valamint a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának megnövekedésének lehetőségét a proteáz inhibitorokkal kezelt betegeknél a rozuvasztatin-dózis titrálásának megkezdése és növelése során.

A proteázgátlókkal való egyidejű alkalmazás nem ajánlott, hacsak a rozuvasztatin adagját nem módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Interstitialis tüdőbetegség

Egyes sztatinok alkalmazása esetén kivételesen interstitialis tüdőbetegségről számoltak be, különösen hosszú távú kezelés során (lásd 4.8 pont). A megnyilvánulások közé tartozik a légszomj, a terméketlen köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha egy betegnél interstitialis tüdőbetegség alakul ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Egyes adatok arra utalnak, hogy a sztatinok növelik a vércukorszintet, és egyes betegeknél, akiknek nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, megfelelő kezelést igénylő hiperglikémiát okozhatnak. Ez a kockázat azonban nem jelentheti a sztatin-kezelés leállításának okát, mivel a sztatinhasználat miatti érrendszeri betegségek kockázatának csökkentésének előnyei nagyobbak.

A veszélyeztetett betegeket (éhgyomri glükóz 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m 2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás) klinikai és biokémiai szempontból is figyelemmel kell kísérni a helyi ajánlásoknak megfelelően.

A JUPITER-tanulmány szerint a cukorbetegség általános gyakorisága a rosuvastatint szedő betegeknél 2,8%, a placebót szedőknél 2,3% volt, főleg éhomi glükózban szenvedő betegeknél 5,6 - 6,9 mmol/l.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra

Szállító fehérje inhibitorok

A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, ideértve az OATP1B1 májfelvétel transzportert és a BCRP efflux transzportert. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása ezeket a transzportfehérjéket gátló gyógyszerekkel a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának növekedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).

Ciklosporin

A rozuvasztatin és a ciklosporin együttes alkalmazása során a rozuvasztatin AUC-értékeit átlagosan 7-szer magasabbnak találták az egészséges önkénteseknél megfigyelt szintekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt egyidejűleg ciklosporint szedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Az együttes alkalmazás nem volt hatással a ciklosporin plazmakoncentrációjára.

Proteáz inhibitorok

Bár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, a proteáz inhibitorok egyidejű alkalmazása jelentősen megnövelheti a rosuvastatin expozíciót (lásd 1. táblázat). Például egy farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg rozuvasztatin és a két proteáz-inhibitor (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) kombinált gyógyszer együttes adagolása egészséges önkéntesekben a rosuvastatin körülbelül 3-szoros és 7-szeres növekedésével járt Illetve Amax. A rozuvasztatin és a proteázinhibitorok egyes kombinációinak egyidejű alkalmazása megfontolható a rosuvastatin adagjának alapos mérlegelése után, a rozuvasztatin várható expozíciójának várható növekedése alapján (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).

Gemfibrozil és más hipolipidemikumok

A rozuvasztatin és a gemfibrozil együttes alkalmazása a rozuvasztatin Cmax és AUC kétszeres növekedését eredményezte (lásd 4.4 pont).

Specifikus interakciós vizsgálatok adatai alapján nem várható farmakokinetikai szempontból releváns kölcsönhatás a fenofibráttal, de farmakodinamikai kölcsönhatások előfordulhatnak. A gemfibrozil, fenofibrát, egyéb fibrátok és a nididin (nikotinsav) lipidcsökkentő adagokban (≥ 1 g/nap) növelik a myopathia kockázatát, ha együtt adják őket HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal - valószínűleg azért, mert önmagukban myopathiát okozhatnak . A 40 mg-os dózis együttadása fibrátokkal ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknek a betegeknek 5 mg-os kezeléssel is meg kell kezdeniük a kezelést.

Ezetimibe

A 10 mg rosuvasztatin és a 10 mg ezetimib együttes alkalmazása a rozuvasztatin AUC 1,2-szeres növekedését eredményezte hiperkoleszterinémiás betegeknél (1. táblázat). A rosuvastatin és az ezetimib közötti farmakodinámiás kölcsönhatások azonban a nemkívánatos reakciók szempontjából nem zárhatók ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok

A rozuvasztatin és az alumíniumot és magnézium-hidroxidot tartalmazó savkötő szuszpenzió együttes alkalmazása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának körülbelül 50% -os csökkenését eredményezte. Ez a hatás azonban enyhült, amikor az antacidot 2 órával a rozuvasztatin után adták be. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin

A rozuvasztatin és az eritromicin együttes alkalmazása az AUC (0-t) 20% -os és a rosuvastatin Cmax 30% -os csökkenését eredményezte. Ennek az interakciónak oka lehet az eritromicin által kiváltott bélmozgás növekedése.

Citokróm P450 izoenzimek

Az in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a rozuvasztatin nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 izoenzimeket. Ezenkívül a rozuvasztatin gyenge szubsztrátja ezeknek az izoenzimeknek. Ezért a citokróm P450 által közvetített metabolizmushoz kapcsolódó gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. Nem figyeltek meg klinikailag releváns kölcsönhatásokat a rozuvasztatin és a flukonazol (a CYP2C9 és a CYP3A4 gátlója) vagy a ketokonazol (a CYP2A6 és a CYP3A4 gátlója) között.

A rosuvastatin dózisának módosítását igénylő interakciók (lásd még az 1. táblázatot):

Ha a rozuvasztatint más gyógyszerekkel együtt kell szedni, amelyekről ismert, hogy növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin adagját módosítani kell. Javasoljuk, hogy az orvosok tanulmányozzák a vonatkozó termékinformációt, amikor fontolóra veszik ezen gyógyszerek rozuvasztatinnal történő egyidejű alkalmazását. Ha az expozíció várható növekedése (AUC) kétszerese vagy nagyobb, akkor napi 5 mg rosuvastatin adagot kell kezdeni. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell beállítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció ne lépje túl a napi 40 mg-os rosuvastatin adagot gyógyszerkölcsönhatások nélkül, például 20 mg rozuvasztatin és gemfibrozil együttes adagja (1,9-szeres emelés) és 10 mg-os adag. rozuvasztatin és atazanavir/riton kombinációja (3,1-szeres növekedés).

1. táblázat: Az együtt alkalmazott gyógyszerek hatása a rosuvastatin expozícióra (AUC; méret csökkenő sorrendben) a publikált klinikai vizsgálatokból

Kölcsönhatásban lévő gyógyszerek adagolási rendje

A rozuvasztatin adagolási rendje

A rozuvasztatin AUC változása *

ciklosporin naponta 75 mg-tól 200 mg-ig, 6 hónap