AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Ziagen 300 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 300 mg abakavirt tartalmaz (szulfát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (k)
A bevágott tabletta sárga, mindkét oldalán domború, hosszúkás és mindkét oldalán dombornyomással „GX 623”.
A tabletta egyenlő felekre osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Ziagen antiretrovirális kombinációs terápiában javallt humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés kezelésére felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A Ziagen előnyeit elsősorban a napi kétszeri adagolási renddel végzett vizsgálatok eredményei mutatják be kombinált terápiában antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
Az abakavir-kezelés megkezdése előtt minden HIV-fertőzött beteget - faji eredettől függetlenül - meg kell vizsgálni a HLA-B * 5701 allél szempontjából (lásd 4.4 pont). Az abakavir nem alkalmazható megerősített HLA-B * 5701 allélos betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Ziagen-t csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel. A Ziagen étellel vagy anélkül is bevehető.
A teljes adag beadásának biztosítása érdekében a legjobb, ha a tablettát (tablettákat) összetörés nélkül lenyeli.
A Ziagen belsőleges oldatként is kapható három hónaposnál idősebb és 14 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél, valamint olyan betegeknél, akiknek a tabletta nem alkalmas.
Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, szintén összetörhetik a tablettákat, és hozzáadhatják azt egy kis félig szilárd ételhez vagy folyadékhoz, amelyet azonnal el kell fogyasztani (lásd 5.2 pont).
Felnőttek, serdülők és gyermekek (legalább 25 kg tömegűek):
A Ziagen ajánlott adagja napi 600 mg. Ez az adag naponta kétszer 300 mg (egy tabletta) vagy naponta egyszer 600 mg (két tabletta) formájában adható be (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek (kevesebb mint 25 kg):
A Ziagen tabletták esetében a testsúlycsoport szerinti adagolás ajánlott.
≥ 20–100 000 példány/ml súlyú gyermekek) különös figyelmet igényelnek az abakavirral, lamivudinnal és zidovudinnal végzett hármas kezelés kiválasztásakor (lásd 5.1 pont).
Magas virológiai elégtelenségről és a rezisztencia korai kialakulásáról számoltak be, amikor az abakavirt tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és lamivudinnal kombinálták napi egyszeri adagolási rendben.
A Ziagen biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták jelentős májbetegségben szenvedő betegeknél. A Ziagen nem ajánlott mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A már fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus aktív májgyulladást, a kombinált antiretrovirális terápia során a májműködési rendellenességek gyakorisága gyakoribb, ezért a szokásos gyakorlat szerint ellenőrizni kell őket. Ha ezeknél a betegeknél súlyosbodik a májbetegség, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.
A betegek egyidejűleg krónikusan fertőzöttek hepatitis B vagy C vírussal
Krónikus hepatitis B vagy C krónikus és kombinált antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű májkárosodások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális terápiája esetén kérjük, olvassa el ezen gyógyszerek vonatkozó termékismertetőjét is.
Óvatosan kell eljárni az abakavir és a ribavirin együttes alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).
A Ziagen nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. (lásd az 5.2. szakaszt).
Immunreaktivációs szindróma
HIV-ben-A súlyos immunhiányban szenvedő fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) során gyulladásos reakció léphet fel tünetmentes vagy maradék opportunista kórokozókra, és súlyos klinikai állapotokat vagy a tünetek súlyosbodását okozhatják. Ilyen reakciókat a CART megkezdése utáni első hetekben vagy hónapokban figyelnek meg. Lényeges példák a citomegalovírus retinitis, generalizált és/vagy fokális mycobacterialis fertőzések és a Pneumocystis carinii tüdőgyulladás. A gyulladásos tüneteket fel kell mérni, és szükség esetén kezelést kell kezdeni.
Autoimmun rendellenességekről (például Graves-kór) is beszámoltak az immunreaktiváció összefüggésében; a bejelentés kezdetéig eltelt idő azonban változóbb, és ezek a nemkívánatos események a kezelés megkezdése után sok hónappal jelentkezhetnek.
Bár az etiológiát multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen előrehaladott HIV-betegségben és/vagy hosszú távú CART-expozícióban szenvedő betegeknél. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget tapasztalnak.
A Ziagen-nel vagy más antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél továbbra is előfordulhatnak oportunisztikus fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeknek szoros orvosi felügyelet alatt kell maradniuk a HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésében jártas orvosnak.
Bár kimutatták, hogy az antiretrovirális terápiával elért hatékony vírusszuppresszió jelentősen csökkenti a nemi érintkezés útján történő HIV-átvitel kockázatát, a maradék kockázat nem zárható ki. Intézkedéseket kell tenni a HIV átterjedésének megakadályozására a nemzeti ajánlásokkal összhangban.
Megfigyelési vizsgálatok összefüggést mutattak a szívinfarktus és az abakavir alkalmazása között. A vizsgálatok főként azokat a betegeket vonták be, akik korábban antiretrovirális kezelésben részesültek. A klinikai vizsgálatok adatai korlátozott számú myocardialis infarctust mutattak ki, és nem zárhatták ki a kockázat kismértékű növekedését. Összességében a megfigyelt betegcsoportokból és randomizált vizsgálatokból származó adatok bizonyos következetlenségeket mutatnak, ezért az abakavir-kezelés és a miokardiális infarktus kockázata közötti okozati összefüggést nem lehet megerősíteni vagy cáfolni. A mai napig nem azonosítottak biológiai mechanizmust a kockázat lehetséges növekedésének magyarázatára. A Ziagen felírásakor lépéseket kell tenni az összes módosítható kockázati tényező (pl. Dohányzás, magas vérnyomás és hiperlipidémia) minimalizálása érdekében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitro kísérletek eredményei és az abakavir ismert főbb metabolikus útvonalai szerint az abakavir alacsony potenciállal rendelkezik a citokróm P450 által közvetített gyógyszerkölcsönhatásokra. A citokróm P450 nem játszik nagy szerepet az abakavir metabolizmusában, és az abakavir nem gátolja a P450 3A4 által közvetített metabolizmust. In vitro kimutatták, hogy az abakavir klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP3A4, CYP2C9 vagy CYP2D6 izoenzimeket. A máj metabolizmusának indukcióját klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg. Ezeknek a tényeknek a figyelembevételével az antiretrovirális proteázgátlókkal (PI) és más, a fő citokróm P450 enzimek által metabolizált gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetősége alacsony. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy nincsenek klinikailag szignifikáns kölcsönhatások az abakavir, a zidovudin és a lamivudin között.
Erős enziminduktorok, mint pl. A rifampicin, a fenobarbitál és a fenitoin kissé csökkentheti az abakavir plazmakoncentrációját az UDP-glükuronil-transzferázokra gyakorolt hatásuk révén.
Etanol: Az abakavir metabolizmusa megváltozik etanol jelenlétében, ami az abakavir AUC körülbelül 41% -os növekedését eredményezi. Ezeket a megállapításokat nem tekintik klinikailag jelentősnek. Az abakavir nem befolyásolja az etanol metabolizmusát.
Metadon: Egy farmakokinetikai vizsgálatban napi kétszer 600 mg abakavir és metadon együttes alkalmazása az abakavir Cmax értékének 35% -os csökkenését és az abakavir tm 1 órás megnyúlását eredményezte, de az AUC nem változott. Az abakavir farmakokinetikájának változásait nem tartják klinikailag relevánsnak. Ebben a vizsgálatban az abakavir 22% -kal növelte a metadon átlagos szisztémás clearance-ét. A gyógyszer-metabolizáló enzimek indukciója ezért nem zárható ki. A metadonnal és az abakavirral kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni az aluladagolásra utaló elvonási tünetek felmerülése szempontjából, mivel a metadon dózisának alkalmankénti újbóli titrálására lehet szükség.
Retinoidok: A retinoid vegyületeket az alkohol-dehidrogenáz eliminálja. Kölcsönhatások abakavirral lehetségesek, de ezeket nem vizsgálták.
Ribavirin: Mivel az abakavir és a ribavirin ugyanazok a foszforilációs útvonalakon mozognak, várható, hogy intracelluláris kölcsönhatás léphet fel ezek között a gyógyszerek között, ami a ribavirin intracelluláris foszforilezett metabolitjainak termelésének csökkenéséhez vezethet, és alacsonyabb esélyt nyújthat a tartós virológiai válaszra.) pegilált interferonnal és ribavirinnel kezelt HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitis C vírusának (HCV) Az abakavir és a ribavirin együttes alkalmazásával ellentmondásos klinikai eredményeket jelentettek az irodalomban. Egyes adatok arra utalnak, hogy az abakavirt tartalmazó antiretrovirális terápiában részesülő HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél kisebb a kockázat a pegilált interferon/ribavirin kezelésre adott válasz kockázatának. Óvatosan kell eljárni a két gyógyszer együttes alkalmazásakor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Az állatokra vonatkozó adatokat, valamint a terhes nők klinikai tapasztalatait általában figyelembe kell venni, amikor úgy döntünk, hogy antiretrovirális szereket alkalmaznak a terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, és ezt követően csökkentik a HIV újszülöttre történő vertikális továbbterjedésének kockázatát.
Állatkísérletek azt mutatták, hogy patkányokon, de nyulakon nem mutatták ki az embriók és magzatok kialakulását (lásd 5.3 pont). Az abakavir állatkísérletekben karcinogén hatásúnak bizonyult (lásd 5.3 pont). Ezeknek az adatoknak az emberekre vonatkozó klinikai jelentősége nem ismert. Kimutatták, hogy az abakavir és/vagy metabolitjai átjutnak a placentán.
Az első trimeszterben több mint 800, a második és a harmadik trimeszterben befejezett terhesség több mint 1000 terhességének adatai terhes nőknél nem mutatják az abakavir rendellenességeit és magzati/újszülöttkori toxicitását. Ezen adatok alapján a malformációk kockázata emberben nem valószínű.
In vitro és in vivo kimutatták, hogy a nukleozidok és a nukleotid analógok változó mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be a HIV-negatív csecsemőknél, akik méhben és/vagy posztnatálisan voltak kitéve a nukleozid analógnak (lásd 4.4 pont).
Az abakavir és metabolitjai kiválasztódnak a nőstény patkányok tejébe. Az abakavir az anyatejbe is kiválasztódik. Nincsenek adatok az abakavir biztonságosságáról 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél. Javasoljuk, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőiket a HIV átvitelének elkerülése érdekében.
Állatkísérletek kimutatták, hogy az abakavir nem befolyásolja a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Számos jelentett mellékhatás esetében nem világos, hogy a Ziagen-hez, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott gyógyszerek széles skálájához kapcsolódnak-e, vagy egy mögöttes betegség folyamatának tudhatók be.
Az alább felsorolt számos mellékhatás gyakran (hányinger, hányás, hasmenés, láz, letargia, kiütés) fordul elő abakavirra túlérzékeny betegeknél. Ezért ennek a túlérzékenységnek a jelenlétét gondosan meg kell vizsgálni a fenti tünetek bármelyikében szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Azokban az esetekben, amikor az abakavirral szembeni túlérzékenység nem zárható ki, erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma vagy toxikus epidermális nekrolízisről számoltak be nagyon ritkán. Ilyen esetekben az abakavir-tartalmú gyógyszerekkel való kezelést végleg abba kell hagyni.
Sok mellékhatás nem korlátozta a kezelést. Besorolásukhoz a következő szabályt alkalmazták: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 - 1/1 000 - 1/10 000 - 100 000 példány/ml); az ITT-elemzésben az abakavir-tartalmú kombinációt kapó betegek 46% -a, míg az indinavir-tartalmú kombinációval kezelt betegek 55% -a; az AT-elemzésben az abakavirral kezelt betegek 84% -a, míg az indinavirral kezelt betegek 93% -a).
Egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban (CNA30024) 654 HIV-fertőzött antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget randomizáltak, akik napi 300 mg abakavirt vagy naponta kétszer 300 mg zidovudint kaptak, mindkettőt napi 150 mg lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva. . mg naponta egyszer. A kettős-vak kezelés időtartama legalább 48 hét volt. Az összes randomizált alany (ITT) elemzés populációjában az abakavir csoportba tartozó betegek 70% -a, szemben a zidovudin csoport 69% -ával érte el a virológiai választ a plazma HIV-1 RNS-re ≤ 50 kópia/ml-re a 48. hétig (a kezelésre vonatkozó becslés) különbség: 0, 8, 95% CI -6,3, 7,9). A valóban kezelt alanyok (AT) elemzésében a két kezelési csoport közötti különbség kifejezettebb volt (az abakavir-csoportban a betegek 88% -a, szemben a zidovudin-csoportban a betegek 95% -ával (pontbecslés a kezelés különbségére: -6,8, 95) % CI -11,8 Mindkét elemzés azonban kompatibilis volt azzal a következtetéssel, hogy a két kezelési csoport között nincs hatékonyság.
Az ACTG5095 egy randomizált (1: 1: 1), kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat 1147 antiretrovirális kezelésben nem részesült HIV-fertőzött felnőtten, 3 adagolási rend összehasonlításával: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV).) Versus ZDV/3TC/EFV és ZDV/3TC/ABC. A medián 32 hetes követés után a három ZDV/3TC/ABC nukleoziddal végzett terápia virológiai szempontból kevésbé hatékony volt, mint a másik két csoport, függetlenül a kiindulási vírusterheléstől (100 000 kópia/ml), 26% virológiai kudarccal ( HIV RNS> 200 kópia/ml) a ZDV/3TC/ABC csoportban, 16% a ZDV/3TC/EFV csoportban és 13% a 4 gyógyszeres csoportban. A 48. héten a HIV RNS-ben szenvedő alanyok aránya 200 kópia/ml volt)