A változásról szóló értesítés 1. számú melléklete, ev. sz .: 2017/03926-Z1A 2016/03926-Z
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Zomikos 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden 5 ml koncentrátum injekciós üveg 4 mg vízmentes zoledronsavat tartalmaz.
1 ml koncentrátum zoledronsavat (monohidrát formájában) tartalmaz, ami 0,8 mg vízmentes zoledronsavnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tiszta és színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A csontvázzal kapcsolatos események (kóros törések, gerincvelő-kompresszió, sugárterápia vagy csontműtétek vagy tumor által kiváltott hiperkalcémia) megelőzése csontbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél előrehaladott rosszindulatú daganatok esetén.
Daganat által kiváltott hypercalcaemia (TIH) felnőtt betegek kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Zomikos-t csak a biszfoszfonátok intravénás alkalmazásában jártas egészségügyi szakemberek írhatják fel és adhatják be betegeknek.
A Zomikosszal kezelt betegeknek írásos tájékoztatást és beteg emlékeztető kártyát kell adni.
Adagolás
Csontrendszeri események megelőzése előrehaladott rosszindulatú daganatokban szenvedő csontbetegségben szenvedő betegeknél
Felnőttek és idős betegek
Az előrehaladott rosszindulatú daganatokban szenvedő csontrendszeri betegekben a csontvázzal kapcsolatos események megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3-4 hétenként.
A betegeknek emellett napi 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kell szájon át adniuk.
A csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontvázzal kapcsolatos események megelőzésének kezeléséről történő döntéskor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónap múlva érezhető lesz.
Felnőttek és idős betegek
A hiperkalcémia (az albumin ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l albuminra korrigált szérum kalcium) ajánlott adagja egyszeri 4 mg zoledronsav adag.
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban szenvedő TIH-ban szenvedő betegeknél a Zomikos-kezelést csak a kezelés kockázatainak és előnyeinek értékelése után szabad megfontolni. Azokat a betegeket, akiknek szérum kreatininszintje> 400 μmol/l vagy> 4,5 mg/dl, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A dózis módosítása nem szükséges TIH-ban szenvedő betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje 265 μmol/l vagy> 3,0 mg/dl.
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő csontáttétes betegeknél, akik ebben a betegpopulációban CLcr értéke 30-60 ml/perc, a kezelés előtt a következő Zomikos dózis ajánlott (lásd még 4.4 pont):
| Alapszintű kreatinin-clearance (ml/perc) | A Zomikos ajánlott adagja * |
| > 60 | 4,0 mg |
| 50–60 | 3,5 mg * |
| 40–49 | 3,3 mg * |
| 30–39 | 3,0 mg * |
*Az adagokat úgy számítottuk ki, hogy a cél AUC 0,66 (mg/óra) volt (CLcr = 75 ml/perc).
Csökkentett dózisok esetén a vesekárosodásban szenvedő betegek várhatóan ugyanazt az AUC-t érik el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance esetén.
A kezelés megkezdése után a Zomikos minden egyes adagja előtt meg kell határozni a szérum kreatinint, és nem szabad használni, ha a vesefunkció romlott. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását a következők szerint határozták meg:
- 0,5 mg/dl vagy 44 μmol/l növekedés normál kiindulási szérum kreatininszintű betegeknél (1,4 mg/dl vagy> 124 μmol/l).
A klinikai vizsgálatok során a Zomikos-kezelést csak akkor folytatták, ha a kreatinin visszatért a kiindulási érték 10% -ára (lásd 4.4 pont). A Zomikos-kezelést ugyanazzal az adaggal kell folytatni, mint a kezelés megszakítása előtt.
A zoledronsav gyermekgyógyászati populációban történő alkalmazását két klinikai vizsgálatban értékelték a súlyos osteogenezis tökéletlen kezelésében (lásd 5.1 pont). A Zomikos biztonságossága és hatékonysága gyermekgyógyászati populációban nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont). A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1 és 17 év közötti gyermekeknél nem igazolták. A 4.4 és 5.1 szakaszban leírt adatok jelenleg rendelkezésre állnak, de nem adnak javaslatot a dózisra vonatkozóan.
Az alkalmazás módja
A Zomikos 4 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 ml-ben hígítva (lásd 6.6 pont) egyszeri, legalább 15 percig tartó intravénás infúzióként kell beadni.
Az elkészített Zomikos oldatot nem szabad összekeverni kalciumot vagy más kétértékű kationokat tartalmazó infúziós oldatokkal, pl. Ringer laktátos oldat, amelyet egyetlen intravénás oldatként kell beadni, külön infúziós készletben.
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett adagú Zomikos ajánlott (lásd a fenti „Adagolás” és a 6.3 pontot).
A Zomikos alkalmazás előtt történő hígításáról a 6.6 szakaszban olvashat. A feloldott oldat mennyiségét 100 ml steril 0,9% w/v nátrium-klorid-oldattal vagy 5% w/v glükóz-oldattal kell hígítani. Az adagot egyszeri, legalább 15 percig tartó intravénás infúzió formájában kell beadni.
Utasítás a Zomikos csökkentett adagjának elkészítésére
Szükség esetén vegyen be megfelelő koncentrátumot:
- 4,4 ml/3,5 mg-os adag
- 4,1 ml/3,3 mg-os adag
- 3,8 ml/3,0 mg-os adag
A betegeknek mindig megfelelő hidratáltságot kell biztosítaniuk a Zomikos beadása előtt és után.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonátokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység
- Szoptatás (lásd 4.6 pont)
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Zomikos beadása előtt meg kell vizsgálni a betegeket, hogy biztosítsák-e a megfelelő hidratáltságot.
A szívelégtelenség kockázatának kitett betegeknél kerülni kell a túlzott hidratálást.
A hyperkalcaemiával járó standard metabolikus paramétereket, például a szérum kalciumot, foszfátot és magnéziumot, szorosan ellenőrizni kell a Zomikos terápia megkezdése után. Hipokalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia előfordulása esetén rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hiperkalcémiában szenvedő betegek általában bizonyos fokú vesekárosodásban szenvednek, ezért mérlegelni kell a vesefunkció gondos monitorozását.
A Zomikos ugyanazt a gyógyszert tartalmazza, mint az Aclasta (zoledronsav). A Zomikosz-szal kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg kezelni Aclastával vagy bármely más biszfoszfonáttal, mivel ezen anyagok együttes hatása nem ismert.
A TIH-ban szenvedő betegek állapotát és a vesekárosodás tüneteit megfelelően értékelni kell, és a Zomikos-kezelés potenciális előnye meghaladja a lehetséges kockázatot.
Annak eldöntésekor, hogy csontáttétes betegeknél csontváz-megelőző eseményeket alkalmaznak-e, figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónap múlva kezdődik.
Mint más biszfoszfonátoknál, a zoledronsavnál veseelégtelenségről számoltak be. Azok a tényezők, amelyek növelhetik a vesekárosodás lehetőségét, többek között a dehidráció, a már meglévő vesekárosodás, a Zomikos és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusai, valamint egyéb nephrotoxikus gyógyszerek alkalmazása. Bár a 4 mg zoledronsav 15 percig történő beadása csökkenti ezt a kockázatot, a vesefunkció romlása továbbra is előfordulhat. Károsodott vesefunkcióról, veseelégtelenségig terjedő progresszióról és dialízisről számoltak be a betegeknél a kezdő dózis vagy 4 mg zoledronsav egyszeri adagja után. A szérum kreatininszint emelkedése néhány betegnél akkor is előfordul, ha krónikus Zomikos-t a csontrendszeri események megelőzésére ajánlott dózisokban adnak be, bár ritkábban.
A betegek szérum kreatininszintjét a Zomikos minden egyes adagja előtt meg kell határozni. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő csontáttétes betegeknél a kezelés megkezdésekor alacsonyabb dózisú zoledronsav ajánlott. A Zomikos nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a kezelés során károsodhat a vesefunkció. A Zomikos-t csak akkor szabad újra beadni, amikor a szérum kreatinin szintje a kiindulási érték 10% -án belül van. A Zomikos kezelést ugyanazzal a dózissal kell kezdeni, mint a kezelés megszakítása előtt.
A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt potenciális hatása miatt a klinikai biztonságossági adatok hiánya a kiindulási állapotban súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a klinikai vizsgálatokban a szérum kreatinin ≥ 400 µmol/l vagy ≥ 4,5 mg/dl a TIH-ban szenvedő betegeknél és ≥ ≥ 1). 265 µmol/l vagy ≥ 3,0 mg/dl rákos és csontáttétes betegeknél), és csak korlátozott farmakokinetikai adatok álltak fenn súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kiinduláskor (kreatinin-clearance 5 hónapig és a többszörös események elemzésének csökkent előfordulása 36% -os csökkenést mutatott) az SRE kialakulásának kockázatában a 4 mg-os zoledronsav-csoportban a placebóhoz képest, és a 4 mg-os zoledronsavat kapó betegek kevesebb fájdalmat jelentettek, mint a placebót kapó betegek. A különbség a 3., 9., 21. és 24. hónapban ért el statisztikai szignifikanciát. Kevesebb beteg 4 mg zoledronsavval kezelt patológus szenvedett törések. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett blasztos elváltozású betegeknél. A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat mutatja.
A második klinikai vizsgálatban, amely mell- vagy prosztatarákon kívül más szilárd daganatot is tartalmazott, a 4 mg zoledronsav jelentősen csökkentette az SRE-ben szenvedő betegek arányát,> 2 hónappal meghosszabbította az első SRE-ig tartó medián időt és csökkentette a csontváz morbiditását. A többszörös eseményelemzés 30,7% -os csökkenést mutatott az SRE kialakulásának kockázatában a 4 mg-os zoledronsav csoportban a placebóhoz képest. A hatékonysági eredményeket a 3. táblázat mutatja.
* Tartalmazza a csigolyatöréseket és egyéb töréseket
** A klinikai vizsgálat során figyelembe veszi az összes csontvázeseményt, a teljes számot és az egyes eseményekig eltelt időt
NR Nem érte el
| 3. táblázat: Hatásossági eredmények (szilárd daganatok, az emlő- vagy prosztatarák kivételével) | ||||||
| Bármely SRE (+ TIH) | törések * | Csont sugárkezelés | ||||
| 4 mg zoledronsav | Placebo | 4 mg zoledronsav | Placebo | 4 mg zoledronsav | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| SRE-s betegek aránya (%) | 39 | 48 | 16. | 22. | 29. | 34 |
| A p értéke | 0,039 | 0, .064 | 0,173 | |||
| Medián idő a SRE-ig (nap) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| A p értéke | 0,009 | 0,020 | 0, .079 | |||
| A csontváz morbiditási aránya | 1.74 | 2.71 | 0,39 | 0,63 | 1.24 | 1.89 |
| A p értéke | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| A többszörös események kockázatának csökkentése ** (%) | 30.7 | AZON | AZON | AZON | AZON | |
| A p értéke | 0, .003 | AZON | AZON | |||
* Tartalmazza a csigolyatöréseket és egyéb töréseket
** A klinikai vizsgálat során figyelembe veszi az összes csontvázeseményt, a teljes számot és az egyes eseményekig eltelt időt
NR Nem érte el
A harmadik randomizált, kettős-vak, III. Fázisú klinikai vizsgálat 3–4 hetente 4 mg zoledronsavat és 90 mg pamidronátot hasonlított össze myeloma multiplexben vagy mellrákban szenvedő és legalább egy csontelváltozással rendelkező betegeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy a zoledronsav 4 mg-os dózisban hasonló hatékonyságot mutatott a 90 mg pamidronáttal az SRE megelőzésében. A többszörös eseményelemzés azt mutatta, hogy a 4 mg zoledronsavval kezelt betegeknél az SRE kialakulásának kockázata jelentősen 16% -kal csökkent, mint a pamidronáttal kezelt betegeknél. A hatékonysági eredményeket a 4. táblázat mutatja.
| 4. táblázat: Hatásossági eredmények (myeloma multiplexben és emlőrákban szenvedő betegek) |
| Bármely SRE (+ TIH) | törések * | Csont sugárkezelés | ||||
| 4 mg zoledronsav | Pam 90 mg | 4 mg zoledronsav | Pam 90 mg | 4 mg zoledronsav | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| SRE-s betegek aránya (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19. | 24. |
| A p értéke | 0,198-dik leggyakoribb | 0,653 | 0,037 | |||
| Medián idő a SRE-ig (nap) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| A p értéke | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| A csontváz morbiditási aránya | 1.04 | 1.39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| A p értéke | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| A többszörös események kockázatának csökkentése ** (%) | 16. | AZON | AZON | AZON | AZON | |
| A p értéke | 0,030 | AZON | AZON | |||
* Tartalmazza a csigolyatöréseket és egyéb töréseket
** A klinikai vizsgálat során figyelembe veszi az összes csontvázeseményt, a teljes számot és az egyes eseményekig eltelt időt
NR Nem érte el
A 4 mg zoledronsavat egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban is tanulmányozták 228 betegnél, akiknél emlőrákban csontáttétek mutatkoztak, és amelyben 4 mg zoledronsav hatását értékelték a csontvázzal kapcsolatos események gyakoriságára ( Az SRE események teljes számának (a hypercalcaemia kivételével és az előző töréshez történő igazítását követően) és a teljes kockázati időszak hányadosa. A betegek 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak négyévente, egy éven keresztül. A betegeket egyenletesen osztották fel zoledronsav és placebo csoportokra.
Az SRE incidenciája (esemény/fő/év) 0,628 volt a zoledronsavnál és 1,096 a placebónál. A legalább egy SRE-ben szenvedő betegek aránya (a hypercalcaemiát leszámítva) 29,8% volt a zoledronsav csoportban, szemben a 49,6% -kal a placebo csoportban (p = 0,003). Az első SRE-ig eltelt idő mediánja a klinikai vizsgálat végén nem érte el a zoledronsav karját, és a placebóhoz képest szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,007). A placebóval összehasonlítva a 4 mg zoledronsav 41% -kal csökkentette az SRE kockázatát a többszörös eseményelemzésben (kockázati arány = 0,59, p = 0,019).
1. ábra: A BPI-pontszám átlagos változásai a kiindulási értékhez képest. Statisztikailag szignifikáns különbségek voltak (* p 0,2 mg/kg. Bár nyulakban nem figyeltek meg teratogenitást vagy fetotoxicitást, anyai toxicitást figyeltek meg. Dystociát figyeltek meg a patkányoknál vizsgált legkisebb dózisnál (0,01 mg/testtömeg-kg).
Mutagenitás és karcinogenitás
A zoledronsav mutagenitási tesztekben nem volt mutagén, és a karcinogenitási tesztek nem szolgáltattak bizonyítékot rákkeltő hatásra.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Az esetleges összeférhetetlenség elkerülése érdekében a Zomikos-koncentrátumot 0,9% w/v nátrium-klorid-oldattal vagy 5% w/v glükóz-oldattal kell hígítani.
Ezt a gyógyszert nem szabad összekeverni kalciumot tartalmazó infúziós oldatokkal vagy más kétértékű kationokkal, pl. Ringer laktátos oldat, amelyet egyetlen intravénás oldatként kell beadni, külön infúziós készletben.
Üvegpalackokkal végzett vizsgálatok, valamint polivinil-kloridból, polietilénből és polipropilénből készült 0,9 tömegszázalékos nátrium-klorid-oldattal vagy 5 tömegszázalékos glükózoldattal töltött különféle típusú infúziós tasakok és infúziós tömlők nem mutattak összeférhetetlenséget a zoledrónnal sav.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Aszeptikus hígítás után célszerű a hígított oldatot azonnal felhasználni: Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználás előtti tárolási idő és körülmények a felhasználó felelőssége, és általában nem lehetnek hosszabbak 24 óránál 2 ° C-nál - 8 ° C-on. ° C.
6.4 Különleges tárolási előírások
A hígított infúziós oldat tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Zomikos 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1, 4 vagy 10 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Palack: 6 ml műanyag injekciós üveg cikloolefin kopolimerből vagy 5 ml műanyag injekciós üveg cikloolefin polimerből, szürke fluoropolimer bróm-butil gumidugóval és kék műanyag lepattintható kupakkal lezárva.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb kezelés
Egy injekciós üvegből 5,0 ml koncentrátumot vagy a kivett koncentrátum térfogatát tovább kell hígítani 100 ml kalciummentes infúziós oldattal (0,9% w/v nátrium-klorid-oldat vagy 5% w/v glükóz-oldat). Ha az oldatot hűtőszekrényben tárolják, az alkalmazás előtt hagyni kell, hogy szobahőmérsékletű legyen. További információkat a Zomikos kezeléséről, beleértve a csökkentett dózisok elkészítésére vonatkozó utasításokat, a 4.2 szakasz tartalmazza.
Az infúzió elkészítése során aszeptikus technikát kell betartani. Csak egyszeri használatra.
Kizárólag tiszta, színtelen, idegen részecskék nélküli oldatot szabad használni.
Az egészségügyi szakembereknek azt javasoljuk, hogy a fel nem használt Zomikosokat ne dobják a csatornába.
A fel nem használt terméket vagy hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
A.i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel .: (+4822) 679 51 35
fax: (+4822) 678 92 87
8. NYILVÁNTARTÁS SZÁMA
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY/MEGÚJÍTÁS DÁTUMA
Az első regisztráció időpontja: 2012. június 29
Az utolsó megújítás dátuma: 2017. június 29