- absztrakt
- Indokolás:
- Módszertan és eredmények:
- következtetés:
- bevezetés
- az eredmény
- A FAAH -/- egerek hasonló táplálékfelvételt mutatnak, de megnövekedett a testsúly a vad típusú almokhoz képest
- Az FAAH -/- egerek sötétben fokozott táplálékfelvételt, fényben csökkent táplálékfelvételt mutatnak
- Fokozott operatív teljesítmény és étkezési motiváció a FAAH egerekben -/-
- A rimonabant csökkenti az operatív teljesítményt és az étkezési motivációt a FAAH -/- és a vad típusú egerekben
- Az FAAH -/- egerek zsírtartalma és lipidtartalma megnövekedett
- Az FAAH -/- egereknél megemelkedik a glükóz, az inzulin és a leptin szintje, de az adiponektin szintje csökken
- Az FAAH -/- egereknél az AEA és OEA szintje megemelkedett, de a 2-AG nem
- vita
- Összeférhetetlenség
- A cikk helyesbítését 2012. március 13-án tették közzé
absztrakt
Indokolás:
A zsírsav-hidroláz-amid (FAAH) a zsírsav-ananolamid-etanolamidok (AEA) és az oleoil-etanol-amidok (OEA) fő lebontó enzime, amelyek ellentétes hatást gyakorolnak az élelmiszer-bevitelre és az energiaháztartásra. Az AEA, a CB1 kannabinoid receptorok endogén liganduma, növeli az élelmiszer-bevitelt és az energiatárolást, míg az OEA a peroxiszóma-aktivált proliferátorok által aktivált receptorokhoz kötődik, valamint csökkenti az élelmiszer-bevitelt és elősegíti a lipolízist. Az FAAH táplálékbevitelben és energiaegyensúlyban betöltött szerepének tisztázása érdekében értékeltük a FAAH-hiányos egerek (FAAH -/-) és vad típusú alom táplálkozásával járó különféle anyagcsere- és viselkedési reakciókat.
Módszertan és eredmények:
A teljes napi táplálékfogyasztás mindkét genotípusban hasonló volt, de a magas zsírfogyasztás sötétben növekedett és csökkent a világos órákban FAAH -/- egerekben. A táplálék potencírozó és motiváló hatása az FAAH -/- egerekben is megnőtt, amint azt az operatív viselkedési minták mutatják. Ezeket a viselkedési reakciókat megfordították a CB1 szelektív kannabinoid antagonista rimonabant beadásával. Az FAAH -/- egerek emelték a testtömeget, az összes zsírszövetet, a plazma zsírsavakat és a triglicerid szintet a plazmában, a májban, a vázizomban és a zsírszövetben is. Ennek megfelelően ezekben a mutánsokban nőtt a leptin szint és csökkent az adiponectin szint. Az FAAH -/- egerek emelt plazma inzulin- és vércukorszintet is mutattak, felfedve az inzulinrezisztenciát. A várakozásoknak megfelelően mind az AEA, mind az OEA szint emelkedett a FAAH egerek hipotalamuszában, vékonybélében és májában -/- .
következtetés:
Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a FAAH hiánya túlnyomórészt az élelmiszer-fogyasztástól független mechanizmusokkal segíti elő az energiatárolást, az AEA szintjének emelésével, nem pedig az OEA anorexiás hatásainak elősegítésével.
A Cannabis sativa származékok orexigén tulajdonságait a CB 1 kannabinoid receptorok közvetítik, amelyek részt vesznek a táplálékfelvétel és az energiaegyensúly szabályozásában. 1 A szelektív CB1 receptor antagonista rimonabant csökkenti a testtömeget és számos anyagcsere-paramétert javít állatokban és emberekben. 3 CB1 receptorok expresszálódnak a központi és perifériás szövetekben, amelyek részt vesznek az ételbevitel és az anyagcsere szabályozásában. 4 A CB1 receptorok aktiválása a hipotalamusz paraventricularis magjában növeli az étvágyat, 5 és a limbikus rendszer növeli az ételek motivációs értékét. 6, 7 A CB 1 receptor stimulálása a vékonybélben gátolja a perifériás jóllakottság szignáljait, amelyeket a vagális érzékszervi rostok továbbítanak a hipotalamusz paraventrikuláris sejtmagjába. 8., 9. ábra: A CB 1 receptor aktiválása a perifériás szövetekben szintén elősegíti az energiatárolást a táplálékfelvételtől független mechanizmusok révén. Így a CB1 receptorok aktiválása megkönnyíti a zsírsavak adipocitákban való tárolását, a 4, 10 és a liponeogenezist a májban. 11.
az eredmény
A FAAH -/- egerek hasonló táplálékfelvételt mutatnak, de megnövekedett a testsúly a vad típusú almokhoz képest
Az FAAH -/- egereket és vad típusú almaikat normál vagy magas zsírtartalmú étrenden ad libitum etették 7 héten keresztül, és a testtömeget hetente regisztrálták. Az FAAH -/- egerek nagyobb testsúlyt mutattak, mint a vad típusú testvérek a kísérlet kezdetétől (a P és/vagy a vad típus megmaradt standard és magas zsírtartalmú étrend hatásának kitéve, kétirányú ANOVA-val meghatározva 2a; 1. táblázat). A szokásos étrend mellett ez a testtömeg-különbség hasonló volt a kísérlet elejétől a végéig, ellentétben a FAAH -/- és a vad típusú egerek testtömeg-különbségeivel a zsírtartalmú étrend az idő múlásával nőtt. A magas zsírtartalmú étrendnek való kitettség eredményeként az FAAH -/- egerekben szignifikánsan magasabb, mint a vad típusú állatokban, összehasonlítva az azonos genotípusú standard étrenddel, ami a FAAH nagyobb érzékenységére utal -/- egerek súlygyarapodása magas zsírtartalmú étrenden vad típusú kölykeikhez képest.
Testsúly ( a ) és az élelmiszer-bevitel ( b ) a FAAH -/- egerekben (fekete) (n = 10–12) és a vad típusú alomokban (fehér) (n = 9–12) a standard (körök) és a magas zsírtartalmú (négyzet) étrend szerint. A testtömeget és az ételbevitelt hetente egyszer, 7 egymást követő héten határoztuk meg. A testtömeg adatait a testtömeg átlag ± grammjában fejezzük ki. ⋆ ⋆ P ⋆ ⋆ ⋆ P ★ P ★ ★ P ★ ★ ★ P ⋆ ⋆ ⋆ P -/- és vad típusú normál és magas zsírtartalmú étrendben. A kétirányú ANOVA a táplálkozás jelentős hatását jelezte mindkét genotípusban, valamint az életkor és a genotípus közötti jelentős kölcsönhatást a magas zsírtartalmú állatokban. Az ezt követő egyirányú ANOVA azonban csak az étrend között mutatott ki szignifikáns különbségeket, a genotípusok között azonban nem (2b. Ábra; 1. táblázat). Annak eldöntésére, hogy a fizikai aktivitás különbségei hozzájárultak-e a FAAH -/- egerek testtömegének növekedéséhez, mindkét genotípusban mértük a mozgásszervi aktivitást. A vad típusú FAAH-α-egerek cirkadián eltéréseket mutattak a mozgásszervi aktivitásban, mindkettő fokozta az aktivitást a sötét időszakban. A mozdonyok egyik mérésénél azonban nem találtak különbséget a genotípusok között (1. táblázat).
Az FAAH -/- egerek sötétben fokozott táplálékfelvételt, fényben csökkent táplálékfelvételt mutatnak
Az óránkénti táplálékfelvétel és az élelmiszerparaméterek értékeit FAAH -/- és vad típusú alomokban értékeltük. Ahogy az várható volt, a standard étrendben lévő állatok sötétben több ételt fogyasztottak, mint a világos időszakban, de a genotípusok között nem tapasztaltak különbséget. Amikor az állatokat magas zsírtartalmú táplálékkal etették, jelentős különbségeket figyeltek meg a genotípusok között. A vad típusú egerek hasonló mennyiségű magas zsírtartalmú ételt fogyasztottak a sötét és a világos órákban. Ezzel szemben a FAAH -/- egerek több ételt ettek sötétben, mint világos órákban, mint a szokásos étrend mellett (3. ábra; 1. táblázat).
Óránkénti táplálékfelvétel FAAH -/- egerekben (fekete) (n = 10-12) és vad típusú kutyákban (fehér) (n = 9-12) standard (körök) és magas zsírtartalmú (négyzet) étrenden. Az ételbevitelt óránként egyszer, 20 egymást követő órán keresztül mértük. Az adatokat 100 g testtömegre számított átlag ± fél gramm elfogyasztott ételként fejezzük ki. P -/- és vad típusú kölykökben. ★ P ★ ★ P -/- azonban csak a látencia jelentős csökkenését figyelték meg a vad típusú almokhoz képest. A többi értékelt paraméterben nem találtunk különbséget a genotípusok között (az adatokat nem közöltük).
Fokozott operatív teljesítmény és étkezési motiváció a FAAH egerekben -/-
Az FAAH -/- és a vad típusú alom egereket táplálékkorlátozás alatt tartották, és 20 napig az FR1 boost menetrend szerint saját táplálékra képezték őket. A különféle típusú élelmiszerek (standard pelletek, zsírpelletek vagy csokoládé pelletek) erősítésének hatását és motivációját az FR1, FR5 és PR amplifikációs ütemezés szerint értékeltük olyan egerekben, amelyek korábban megfeleltek az önmegvalósítási kritériumoknak (4. ábra; 1. táblázat) - különböző típusú élelmiszerekhez mindkét genotípusban. Vad típusú állatoknál az FR1-kritériumok teljesítése során a reakciók száma hasonló volt a standard csokoládé- és zsírpelleteknél (F (2, 36) = 1,763, ns). Amikor a vad típusú állatokat az FR5 ütemterv szerint képezték ki, az aktív válaszok száma a helyreállítási kritériumok teljesítése során az élelem típusától függően változott (F (2, 36) = 6,846, P
A csokoládé pelletek fokozó tulajdonságait FAAH -/- egerekben és vad típusú alomokban értékeltük az FR5 és PR tervek szerint a vivőanyag és a rimonabant akut beadása után (5. ábra). A CB 1 antagonista rimonabant beadása az ételt hozó műtéti feladatok során a FAAH -/- teljesítményét a vad típusú szintekhez hasonló szintre csökkentette, ami a kezelés és a genotípus közötti jelentős kölcsönhatásra utal (1. táblázat). Az előző kísérlethez hasonlóan az FAAH -/- egerek nagyobb számú FR5 választ és magasabb PR töréspontot mutattak, mint a vad típusú egerek a vivőanyag beadása után. A rimonabant beadása szignifikánsan csökkentette az aktív válaszok számát vad típusú (F (1, 11) = 58, 010, P -/- egerekben (F (1, 14) = 157, 073, P -/- (F ( 1, 13)) = 44, 822, P
Az akut rimonabant (5 mg/kg, intraperitoneálisan) hatása a csokoládé pelletek operatív önadagolására az alábbi FAAH -/- egerekben (fekete oszlopok) (n = 15) és vad típusú alomokban (fehér oszlopok) (n = 12) FR5 ( a ) és PR ( b ) megerősítési ütemtervek. Az adatokat az FR5 alatti állatokban 1 órán át kapott erősítők átlag ± semjében és a PR által elért töréspontként fejezzük ki. ★ ⋆ ⋆ P ★★ P -/- zsírtartalma és zsírtartalma megnövekedett
A teljes retroperitoneális zsírtömeget, a zsírszövet, a máj, a vázizomzat és a plazma TAG-tartalmát, valamint a plazma FFA-t magas zsírtartalmú étrendnek kitett FAAH és vad típusú egerekben mértük (6. ábra). Az FAAH -/- egerek nagyobb mennyiségű zsigeri zsírtömeget mutattak a vad típusú egerekhez képest (P -/- szintén szignifikánsan magasabb TAG szintet mutatott a zsírszövetben (P -/- szignifikánsan növekedett az FAAH +/+ állatokhoz képest (P -/-
Összes zsír ( a ), a zsírszövet trigliceridszintjének (TAG) elemzése ( b ) és sültek ( c ) szilárd izomszint ( d ) és plazma ( e ) és a nem plazma zsírsav (FFA) szintje ( f ) FAAH -/- egerekben (fekete oszlopok) (n = 12) és vad típusú alomokban (fehér oszlopok) (n = 12) magas zsírtartalom alatt. A zsírszöveti adatok mennyiségét átlag ± gramm zsír/testtömeg-kg-ban, a szöveti TAG-adatokat átlag ± sem μg TAG/gramm szövetben, a plazma TAG-t átlagosan ± sem mg TAG-szintekként fejezzük ki 100 ml plazmában. és az FFA-szinteket az FFA plazmánkénti átlag ± sem mmol mmol-ként fejezzük ki. ★ P ★★ P ★★★ P -/- megemelkedett a glükóz, inzulin és leptin szintje, de csökkent az adiponektin szintje
A vércukorszintet és az inzulin, a leptin és az adiponektin plazmaszintjét meghatároztuk FAAH-α-vad típusú egerekben magas zsírtartalom mellett (7. ábra). Az FAAH -/- állatok szignifikánsan magasabb glükózszintet mutattak (P -/- egerek (P -/- egerek)
Plazma glükóz-, inzulin-, leptin- és adiponektinszintek FAAH -/- egerekben (fekete sávok) (n = 12) és vad típusú alomokban (fehér sávok) (n = 12). Glükózszint ( a ) átlagértékek ± sem mg mg glükóz/100 ml plazma. Az inzulinszint ( b ) és leptin ( c ) a hormon átlagos plazma ml ± ng ng ng-jében fejezzük ki. Adiponektinszintek ( d ) a hormon átlagának ± sem μg/ml plazmában kifejezve. ★ P ★★ P ★★★ P -/- megemelte az AEA és OEA szintet, de nem 2-AG
A két fő endokannabinoid, az AEA, valamint a 2-AG és az OEA szintjét elemeztük az élelmiszer-viselkedésben és az anyagcserében részt vevő különféle szövetekben (hipotalamusz, duodenum, jejunum és máj) a FAAH knockout egerekből és a magas zsírtartalmú vad típusú utódokból. étel. A FAAH által lebontott AEA és OEA szignifikánsan megemelkedett szintet mutatott a hipotalamuszban (P -/- a vad típusú almokhoz képest. Azonban a 2-AG, amelyet nem metabolizál az FAAH, hasonló szinteket mutatott az összes központi és perifériás egerekben értékelt szövetek, FAAH -/- és vad típusú (8b., e. ábra, horog).
A CB1 receptorok specifikus szerepét az étrendi motiváció fokozásában FAAH -/- egerekben is elemeztük. A szelektív CB1 antagonista rimonabantot olyan állatokba fecskendezték be, akik kiképzettek a csokoládé pelletek önadagolására, és az előző kísérletben a legmagasabb potencírozó hatást a táplálék típusa jelentette. A rimonabant jelentősen csökkentette az FR5 vagy PR tervekre adott válaszok számát a FAAH -/- és a vad típusú egerekben. A CB 1 receptorok döntő szerepet játszanak az ízletes ételek hatásainak fokozásában és az FAAH -/- viselkedési fenotípusában. Ezt az érintettséget jelezte a rimonabant kezelés és az önadagolt csokoládé étel genotípus közötti jelentős kölcsönhatás és mindkét genotípus hasonló teljesítménye a rimonabant beadása után, ugyanazon paradigmában. A megállapodás szerint a CB1 receptorok törlése és a rimonabant adagolása jelentősen csökkenti az édes, de nem zsíros ételek erősítő hatását. 7, 36 Az ízletes ételek fokozó hatásait a nucleus accumbens közvetíti, amely magas szintű CB1 receptorokat tartalmaz. 37 Az AEA helyi beadása az accumbens magjában növeli az élelmiszer-táplálkozásra gyakorolt hatásokat. Így az emelkedett AEA-szint felelős lehet az FAAH -/- állatok ízletes táplálékának fokozott motivációjáért a CB1 receptorok aktiválásával a nucleus accumbens-ben.