elemeket

absztrakt

Az egészséges testsúly, a helyes étrend és a fizikai aktivitás fenntartása 30% -kal csökkenti a rák kockázatát. Azonban a biológiát, amely ezeket a kapcsolatokat megalapozza, nem értik jól. Megvizsgáltuk a metabolitok és a megelőző magatartás közötti keresztmetszeti összefüggéseket a rákban, valamint a rákhoz kapcsolódó utak relevanciáját 120 résztvevő (50% férfi, átlagos BMI 26,6 kg/m2, átlagéletkor 54) között anélkül, hogy a kórelőzményben dohányzott volna vagy daganatos lenne. kitöltötték a kérdőíveket, fizikai méréseket és vérmintákat szolgáltattak. A nem célzott magmágneses rezonancia 223 metabolit mérést rögzített. A faktoranalízist külön-külön végeztük az aminosav-, zsírsav- és lipoprotein-csoportokra. A több változóra korrigált lineáris regressziót alkalmazták a rákmegelőzési ajánlások és a metabolit-tartalmú tényezők (p-érték 1.) közötti összefüggések értékelésére. A rákos megbetegedések növekedése a népesség növekedését, a népesség elöregedését, valamint a prevalencia és a kockázati tényezők eloszlásának változását tükrözi. számos rákos megbetegedés az elkövetkező évtizedekben a rákterhelés folyamatos növekedéséhez vezet 2 .

Úgy gondolják, hogy a gyulladás, az inzulin és az inzulin növekedési faktor tengelye, a nemi szteroidok és az egyes étrendi összetevők vagy tápanyagok kritikus szerepet játszanak az étrend, a testsúly, a fizikai aktivitás és a rák kialakulása közötti összefüggésben 7, 8, 9, 10 - korlátozza a vizsgálati terv korlátai, az életmódbeli tényezőket általában egyénileg vizsgálják (pl. fizikai aktivitás vagy testtömeg), és a vizsgált utak száma korlátozott. Az ezen a területen való előrehaladáshoz olyan megközelítésekre van szükség, amelyek figyelembe veszik a többféle életmódbeli magatartást és több biológiai folyamatról nyújtanak információt.

az eredmény

A 120 résztvevő jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A résztvevők fele férfi volt, az átlagéletkor 54 év volt, 12% -uk pedig nem volt vagy kevesebb középfokú végzettséggel. Az egészséges testsúlyra vonatkozó irányelveket betartó résztvevők gyakorisága az alkalmazott méréstől függően változott; 46% -uk egészséges testsúlyú volt a BMI-kritériumok alapján, 64% -uk egészséges volt a derék kerülete kritériumok alapján, 46% -uk pedig egészséges testtömeg-kritériumok alapján. A résztvevők többsége (61%) kijelentette, hogy naponta legalább ötször fogyasztott gyümölcsöt és zöldséget, 91% -uk azt állította, hogy nem volt több napi 2 italnál (férfiak) vagy több mint 1 italnál (nő), és 58% -uknak legalább 150 perc enyhe aktivitása vagy 75 perc intenzív fizikai aktivitása volt hetente.

Asztal teljes méretben

fizikai

A zsírsav metabolit faktorok terhelésének grafikonja. A szürke sávok pozitív terhelést jeleznek, a fehér sávok negatív terheléseket, szaggatott vonalak a 0, 4 küszöböt jelölik a terhelési tényezőt tartalmazó metabolitok azonosítására.

Teljes méretű kép

Az 1-4. Aminosav faktor faktorterhelésének grafikonja. A szürke sávok pozitív terhelést jeleznek, a fehér sávok negatív terheléseket, szaggatott vonalak a 0, 4 küszöböt jelölik a faktort terhelő metabolitok azonosítására. Rövidítések: FA; zsírsav, LA; linolsav, MUFA; egyszeresen telítetlen zsírsavak, AA; aminosav, C; koleszterin, CE; koleszterin-észter, D; átlagos, DHA; dokozahexaénsav, PUFA; többszörösen telítetlen zsírsavak, SFA; telített zsírsavak, UnSat; a telítetlenség becsült mértéke.

Teljes méretű kép

Az 1–4 lipoprotein faktor faktorterhelésének grafikonja. A szürke sávok pozitív terhelést jeleznek, a fehér sávok negatív terheléseket, szaggatott vonalak a 0, 4 küszöböt jelölik a faktort terhelő metabolitok azonosítására. Rövidítések: C; koleszterin, CE; koleszterin-észter, D; átlag, FC; szabad koleszterin, HDL; nagy sűrűségű lipoprotein, közepes sűrűségű lipoprotein IDL, L; lipidek, LDL; kis sűrűségű lipoprotein, P; részecskék, PC; foszfatidilkolin, PG; foszfogliceridek, PL; foszfolipid, SM; szfingomielinek, TG; trigliceridek, VLDL; nagyon kis sűrűségű lipoprotein.

Teljes méretű kép

A lipoprotein faktorok faktorterhelésének grafikonja 5–12. A szürke sávok pozitív terhelést jeleznek, a fehér sávok negatív terheléseket, szaggatott vonalak a 0, 4 küszöböt jelölik a faktort terhelő metabolitok azonosítására. r jelentése a lipidarány, pl. Az rM-VLDL-C az összes koleszterin és az összes lipid aránya a VLDL táptalajban. Rövidítések: C; koleszterin, CE; koleszterin-észter, D; átlag, FC; szabad koleszterin, HDL; nagy sűrűségű lipoprotein, közepes sűrűségű lipoprotein IDL, L; lipidek, LDL; kis sűrűségű lipoprotein, P; részecskék, PC; foszfatidilkolin, PG; foszfogliceridek, PL; foszfolipid, SM; szfingomielinek, TG; trigliceridek, VLDL; nagyon kis sűrűségű lipoprotein.

Teljes méretű kép

Asztal teljes méretben

A fizikai aktivitás hat metabolitot tartalmazó tényezőhöz kapcsolódott. A fizikai aktivitásra vonatkozó ajánlások be nem tartása az FA 2-es faktor, az LP 3-as és a 10-es (alacsonyabb HDL-metabolitokból álló) alacsonyabb értékekkel társult. Az ajánlások be nem tartása az AA 1-es faktor (alanin, hisztidin, izoleucin, leucin, valin, fenilalanin és tirozin), az AA 3-as faktor és az LP-faktor 12 (IDL) magasabb szintjével társult. A fizikai aktivitással összefüggő számos tényező összefüggésbe hozható az egészséges testtömeg-mérésekkel is, köztük az FA faktor 2, az AA faktor 3, az LP faktor 3 és az LP faktor 12.

Az alkohol-ajánlások be nem tartása alacsonyabb értékekkel társult az AA 1 faktornál (ß (SE) = −0, 62 (0, 29) és magasabb pontszámokkal az LP 10 faktornál (ß (SE) = 0,80 (0, 32) ) és a zöldségeket alacsonyabb FA-faktorral társították (ß (SE) = −0, 40 (0, 19)), amely n-3 zsírsavakból, dokozahexaénsavból és telítetlen zsírsavakból állt.

A megelőző magatartás tényezőinek vizsgálata során az LP 7-es faktort egyedülállóan társították a BMI-vel, az LP-faktort 8 a derék kerülettel, az FA-faktort pedig egyértelműen összefüggésbe hozták a gyümölcs- és zöldségfogyasztással. Legalább két megelőzési jelentés között más asszociációk voltak közösek.

vita

A rák nélküli 120 férfi és nő elemzésében a metabolitok egyes kémiai osztályainak faktoranalízise számos összefüggést azonosított a rák megelőző magatartásában való részvétel és a metabolitok mérése között. A rákmegelőzési magatartással járó anyagcsere-intézkedések közé tartoztak a gyulladás biomarkerei, az inzulinérzékenység, valamint a kardiometabolikus kockázat; aberrációk lipidosztályokban, lipidkoncentrációk HDL, VLDL, TG alosztályokban és a lipid részecskemérete. Ezen metabolitok közül sok részt vesz a rákkal kapcsolatos útvonalakban, ezért az anyagcsere-asszociációk olyan mechanizmusokat teremthetnek, amelyek összekapcsolják a rák megelőzésében való részvételt a rák kialakulásában.

A fizikai aktivitásra vonatkozó ajánlások be nem tartását a megnövekedett elágazó láncú aminosav (BCAA) metabolitok: leucin, izoleucin és valin (AA faktor (3)) jellemezték, amelyek korábban 13 éves korú népességnél magasabb BMI-vel és inzulinrezisztenciával társultak. 23. a fizikai aktivitással, valamint a gyümölcsök és zöldségek fogyasztásával közvetve kapcsolódtak a zsírsavfaktorokhoz, amelyeket jellemzően az inzulinrezisztenciát közvetítő zsírsavak, linolsav, dokozahexaénsav, egyszeresen és többszörösen telítetlen zsírsavak jellemeznek 24. Ezek a megállapítások relevánsak lehetnek Kujala és mtsai 25 azt feltételezték, hogy a BCCA csökkent katabolizmusa és ezáltal a vérben a BCAA megnövekedett szintje mechanikusan részt vehet a zsír oxidációjának szabályozásában, és gyengébb anyagcsere-egészséghez vezethet a rák kialakulásában 26 .

Más kórokozó útvonalakhoz, például az inzulinrezisztenciához és a gyulladáshoz képest kevésbé ismert a lipid anyagcsere és a szintézis fontossága a rák kialakulásában és a rákos sejtbiológia egyéb vonatkozásaiban. Kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a koleszterin és az FA szintézisében szerepet játszó kulcsfontosságú enzimek az angiogenezis és a sejtinvázió révén hozzájárulnak a rákos sejtek migrációjához és a betegség progressziójához. .

A lipid biomarkerek és a rák kockázatának epidemiológiai bizonyítékai ellentmondásosak. A diszlipidémia és a vastagbélrák kockázatának metaanalízise azt sugallta, hogy a magas TG és az összkoleszterin kockázati tényezők lehetnek, míg az alacsony HDL csökkentheti a vastagbélrák kockázatát 30. A szérum lipidek és az emlőrák kockázatának metaanalízise csak összefüggést talált a magas TG és a megnövekedett emlőrák kockázat között, és a relatív kockázat (0, 93) szerény volt 31. A nők egészségével foglalkozó tanulmány nemrégiben megjelent publikációja arra a következtetésre jutott, hogy az apo B-t csökkentő vagy a HDL-t növelő szívbetegségek beavatkozásai csökkenthetik a rák kockázatát32.

Fontos kivétel az általában egészségesebb anyagcsere-profilok azonosításában az emberek körében, akik megfelelnek a rákmegelőzési ajánlásoknak, az alkoholfogyasztás. Az AA és LP faktorok és az alkoholfogyasztás közötti összefüggések ellentétes irányúak voltak, mint a testtömeg és a fizikai aktivitás esetében. Ez tükrözheti a vizsgált populációt; Azok a résztvevők, akik több alkoholfogyasztásról számoltak be, általában karcsúbbak voltak, és kevesen (9%) számoltak be arról, hogy ennél az irányelvnél többet fogyasztanak. Ez azt is tükrözheti, hogy a mérsékelt alkoholfogyasztás (azaz a rákmegelőzési ajánlásokon túlmenően) összefügg a rák kockázatával33, de más krónikus betegségekre, mint például a szívkoszorúér-betegség 34, a 35-es stroke és a cukorbetegség 36, védő hatással bírhat, amely egészségesebb anyagcsere-profil. Ennek az elképzelésnek az alátámasztására egy korábbi tanulmány, amely közel tízezer finnországi fiatal felnőtt profilos alkoholfogyasztását mutatta be 16, összetett összefüggéseket talált a metabolitok, köztük számos alkoholfogyasztó lipid metabolit között, amelyek fordítottan az alacsonyabb fogyasztás következményei voltak, későbbi domború vagy ereszkedő lejtőkkel. A rákkontroll-vizsgálat megfelelőbb lehet a metabolitok alkoholfogyasztással való összefüggéseinek megértéséhez a rák összefüggésében.

Összefoglalva, tanulmányunk azt mutatja, hogy a rákos megbetegedések megelőző viselkedése összetett metabolikus aláírásokkal jár. Az eredmények megerősítik a korábbi eredményeket, és új betekintést nyújtanak az adipozitással, a fizikai aktivitással, az alkohol, valamint a gyümölcs- és zöldségfogyasztással összefüggő különböző molekuláris folyamatokba is. A rákos megbetegedések megelőző viselkedésének biomarkerei mechanikus kötésekként szolgálhatnak, és segíthetnek a megelőző magatartás és a rák kialakulása közötti összetett összefüggések további megértésében. Nagyobb vizsgálatokra van szükség a megállapítások érvényesítéséhez, genetikai adatokra van szükség a metabolit-életmód kapcsolat ok-okozati összefüggésének és a rák kockázatának felméréséhez. A rákkontroll-kutatások szintén szükségesek a metabolitok és a rák közötti közvetlen kapcsolat megteremtéséhez.

mód

Népesség

A BC Generations Project (BCGP), a brit Columbia (BC) legnagyobb rákmegelőzési tanulmánya és a National Canada Partnership for Tomorrow 41 projekt része, egy prospektív, hosszú távú kohorszvizsgálat. 2009 és 2014 között kb. 30 000, 35-69 éves résztvevőt vettek be a Kr.e. egész területéről a vizsgálatba, akik akár 50 évig is követik őket. A résztvevők egy szokásos életmód- és egészségügyi kérdőívet töltöttek ki, vérmintákat szolgáltattak, és körülbelül 90% -ukat fizikailag vagy önértékeléssel értékelték. Ez a kísérleti vizsgálat azonosította az összes olyan résztvevőt, aki teljesítette a következő kritériumokat: a dohányzást vagy a rákot a kezelés kezdetén nem figyelték meg korábban, nem voltak terhesek, és a kérdőív kitöltését és a fizikai kiértékelést követő 90 napon belül vérmintákat vettek a fizikai mérésekhez., és volt vére. feldolgozási idő (tárolás céljából történő gyűjtés) kevesebb, mint 24 óra. Ebből a populációból 60 férfi és 60 nő véletlenszerű mintáját választották ki. A 120. minta nagysága tükrözi kutatási célunk feltáró jellegét.

Életmód változó

A tipikus napon elfogyasztott gyümölcsöket és zöldségeket a friss, fagyasztott, konzerv vagy főtt gyümölcs és zöldség adagok számaként jelentették. Külön megadtuk a heti átlagos alkoholos italok számát, mennyiségét és típusát. Az ital meghatározása 12 uncia sör, 5 uncia bor vagy 1,5 uncia likőr/szesz volt. A képzett személyzet értékelte az adipozitási intézkedéseket. A magasságot stadionmérővel mértük. A testsúlyt és a testzsír százalékot bioelektromos impedanciával mértük (Tanita BC-418, Tanita Corporation of America Inc.). Az öv kerületét hüvelyk pontossággal mértük a csípőgerinc tetejéhez igazított mérőszalaggal. Az előző héten fizikailag aktív és ülő helyzetben töltött időt a Nemzetközi Fizikai Tevékenység (IPAQ-SF) rövid kérdőívével értékeltük. Az IPAQ-SF egy validált kérdőív, amely a fizikai aktivitás különböző területeit (munkahelyi, otthoni, aktív közlekedési és szabadidős tevékenységek) foglalja magában, ideértve az üléssel töltött időt és a fizikai tevékenység (könnyű, enyhe és energikus) fizikai megterhelését 42. Öt résztvevőnek hiányzott a fizikai aktivitásról szóló információ, az összes többi mutató teljes volt 120 résztvevő esetében.

Részvétel a rák megelőzésében

A WCRF/AICR rákmegelőzési irányelveket 4 alkalmazták a rák megelőzésében való részvétel meghatározására. A rák megelőzésének négy fő irányára összpontosítottunk; (1) elérje és fenntartsa az egészséges súlyt az egész életen át, (2) fizikailag aktív legyen, (3) egészséges étrendet fogyasszon, különös tekintettel a növényi ételekre, és (4) korlátozza az alkoholfogyasztást. A megelőző magatartás elkötelezettségét igen/nemként határozta meg. A derék kerületét és a testzsírt tovább vizsgáltuk az egészséges testtömeg mércéjeként, mivel ezek pontosabb mutatói a túlzott zsírosságnak, mint a BMI 37. A 43 derékpánt és a 44 testzsír kerületén lévő vágási pontokat a normál súly és a túlsúly/elhízás korábbi definíciói közül választottuk ki. A BCGP populációra vonatkozó elővigyázatossági irányelvek fordítását a 3. táblázat tartalmazza.

Asztal teljes méretben

Vérvétel

Az éhomi vért a közösségi kereskedelmi orvosi laboratóriumban gyűjtötték be a szokásos vérgyűjtési technikák szerint. A böjt minimális hatással van a legtöbb metabolitra 38. A vételt követően a vért ideiglenesen 4 ° C-on tárolták az orvosi laboratórium helyén, majd másnap jégen küldték a feldolgozó laboratóriumba érkezésük céljából. A vért a szokásos BCGP 46 operációs eljárás szerint dolgozták fel. Röviden, az EDTA vákuumozó csövekben összegyűjtött vért 10 percig fékezéssel 1300 g (4 ° C) hőmérsékleten centrifugáltuk a plazma frakció szétválasztására. A plazmát kriovialokba helyeztük és -80 ° C-on tároltuk a vérvétel után 24 órán keresztül. A mintákat vizuálisan megfigyeltük hemolízis és lipidémia nélkül.

Metabolit profilozás

A plazma metabolit profilozását a Nightingale Health Ltd. végezte. (Vantaa, Finnország). A platformot számos 12., 21., 47. epidemiológiai tanulmányban alkalmazták, és 48 előtt részletes protokollt tettek közzé. A nagy áteresztőképességű, teljesen automatizált NMR platform lehetővé tette a lipoprotein lipidek és alosztályok, zsírsavak (FA) és FA összetételek, keton testek, aminosavak, glikolízis és glükoneogenezissel kapcsolatos metabolitok mennyiségi meghatározását. A metabolit mérések teljes listáját a 2. kiegészítő táblázat tartalmazza. A platform együtt 225 metabolit mérést készített. E két metabolit közül; a glükóz- és laktátszinteket összesen 223 metabolit esetében kizárták, mivel a glükózszintekről nagyon alacsony volt a jelentés, míg a laktátszintek szignifikánsan magasabbak voltak, mint általában megfigyeltek, ami glikolízisre utal. Egyébként a laboratóriumi jelentés a minta magas minőségét mutatta: a metabolitok megoszlása ​​megfelelt a többi nagy kohortos vizsgálatban megfigyelt értékeknek, valamennyi mintán minőségellenőrzési intézkedéseket hajtottak végre, amelyek ellenőrzik a minta szabálytalanságait és a lebomlás jeleit. A biomarkerek számszerűsítésének átlagos sikeraránya 98,7% volt.

Statisztikai analízis

Többváltozós lineáris regressziót alkalmaztunk az egyéni megelőző magatartás és a metabolit tartalmú tényezők közötti összefüggés értékelésére. A rákos megbetegedések megelőző viselkedését 0-nak értékelték a megfelelésért vagy 1-et a kudarcért. A modelleket kor, nem és iskolai végzettség szerint alakítottuk ki. A többtesztes elszámoláshoz a hamis detektálási arányokat a q érték módszerrel számolták minden egyes expozícióhoz külön 49. A statisztikai szignifikanciát p 50, 51, 52, 53-ban állítottuk be a statisztikai szignifikancia kiválasztásához, amelyet egy kis kísérleti vizsgálatban javasolunk. Bár a tanulmány célja és így az elemzések az anyagcsere-asszociációkra összpontosítottak a rákmegelőzési életmód-ajánlásokban való részvétel tekintetében, összefüggéseket hoztak létre az egyes metabolitok és a BMI, a fizikai aktivitás, az alkoholfogyasztás, valamint a gyümölcs- és zöldségfogyasztás folyamatos mérése között. 6) a korábbi és a jövőbeni vizsgálatokkal való összehasonlítás megkönnyítése érdekében. Az életkor, a nem és az iskolai végzettség alapján kiigazított lineáris regressziót alkalmazták az életmódbeli viselkedés változásának becslésére a log-transzformált metabolit 1-standard szórásnövekedésére.

A statisztikai elemzéseket az R 3.3.1 változat (R Foundation for Statistics Computing, Bécs, Ausztria) és a Stata 14.0 (Stata Inc., TX, USA) felhasználásával végeztük. A vizsgálati protokollt a British Columbia Egyetem és a British Columbia Cancer Agency kutatási etikai vegyes tanácsa hagyta jóvá (jóváhagyási szám: H17-00004). Minden kutatást az irányelveknek és az előírásoknak megfelelően végeztünk. A vizsgálatban résztvevők írásbeli beleegyezésüket adták.

Az adatok elérhetősége

A jelenlegi vizsgálat során generált és/vagy elemzett adatfájlok a megfelelő szerzőtől ésszerű kérésre és a Generation BC projekt beleegyezésével állnak rendelkezésre.

köszönöm

Ezt a munkát a Canadian Cancer Society támogatta (támogatás: 704735).

Elektronikus kiegészítő anyag

Kiegészítő anyag

Hozzászólások

Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja Általános Szerződési Feltételeinket és közösségi irányelveinket. Ha ezt sértő cselekedetnek találja, amely nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.